基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的周乃玉教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律

1、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的周乃玉教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律 【摘 要】目的：對國家級名老中醫(yī)周乃玉教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的處方用藥進(jìn)行分析，總結(jié)出高頻用藥及配伍組合。方法：收集周乃玉教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的處方，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，采用該軟件集成規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析周乃玉教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果：對篩選出的280首處方進(jìn)行分析，確定處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘出高頻藥物，常用藥物組合，16個(gè)核心組合和8首新處方。結(jié)論：周乃玉教授認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的內(nèi)因是脾腎陽虛、氣血不足，外因中寒濕之邪為主要的致病因素，同時(shí)十分重視痰濁瘀血、肝氣郁

2、結(jié)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用。治療上強(qiáng)調(diào)扶正固本，以調(diào)補(bǔ)氣血為先、重視溫補(bǔ)脾腎，同時(shí)將化痰逐瘀貫穿始終，輔以疏肝理氣。中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)對于分析名老中醫(yī)處方用藥規(guī)律具有重要的實(shí)用價(jià)值。 【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；周乃玉；用藥規(guī)律；關(guān)聯(lián)規(guī)則；復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類；中醫(yī)傳承輔助平臺 Professor ZHOU Naiyu's Medication Rules in Treating Rheumatoid Arthritis based on Association Rules and Complex System Entropy Clustering SHAO Pei-pei，YANG W

3、ei-bin，XIE You-hong，WANG Bei 【ABSTRACT】Objective：To analyze the prescribed drugs for rheumatoid arthritis（RA）by Professor ZHOU Nai-yu，a national famous physician of traditional Chinese medicine（TCM），and to summarize the compatibility of high-frequency drugs.Methods：Professor ZHOU Nai-yu's prescr

4、iptions for rheumatoid arthritis were collected and input into the auxiliary inheritance platform of TCM.Data mining methods such as integration rules analysis，improved mutual information method are used to analyze his experience in the treatment of rheumatoid arthritis.Results：After the two hundred

5、 and eighty selected prescriptions were analyzed，there were sixteen core combinations and eight new prescriptions excavated.Conclusion：Professor ZHOU Nai-yu believes that the internal causes of rheumatoid arthritis are yang deficiency of spleen and kidney and deficiency of qi and blood，and the patho

6、genic factors are cold and dampness，and meanwhile the roles of phlegm and stagnation of blood and stagnation of liver qi should be focused in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.In the treatment，we should emphasize strengthening the whole body and regard regulating qi and blood as the priority，

7、paying attention to warming and tonifying the spleen and kidney.At the same time，removing phlegm and stasis should be done in the whole process of treatment，as well as relieving qi stagnancy in liver.TCM inheritance platform system has important practical value for analyzing the prescriptions of fam

8、ous TCM physicians. 【Keywords】 arthritis，rheumatoid； ZHOU Nai-yu；medication rules；association rules；complex system entropy clustering；TCM inheritance platform ?風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。本病目前尚無根治的方法，西醫(yī)治療的主要目的是改善癥狀，防止和減少關(guān)節(jié)骨的破壞，盡量保持關(guān)節(jié)功能1。治療上主要應(yīng)用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥及生物制

9、劑，但其價(jià)格昂貴，長期服用有肝腎功能異常、胃腸道潰瘍或出血、骨質(zhì)疏松等嚴(yán)重不良反應(yīng)。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，焦樹德等2確立了“?侗浴鋇牟?。中醫(yī)學(xué)對痹病的治療積累了豐富的診療經(jīng)驗(yàn)，其應(yīng)用個(gè)體化的辨證論治，多靶點(diǎn)、多層次地作用于機(jī)體，在緩解癥狀、防止復(fù)發(fā)及安全性等方面具有一定的優(yōu)勢。 周乃玉教授是國家級名老中醫(yī)，全國第三、四、五批中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承帶教指導(dǎo)老師。她曾先后跟隨王大經(jīng)、王為蘭等多位著名中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)專家學(xué)習(xí)，從事中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病工作50余載，對RA等疾病積累了豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)，見解獨(dú)到。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)軟件對周乃玉教授治療RA的病案進(jìn)行研究，挖掘其治療RA常用的藥

10、物頻次、核心藥對，總結(jié)隱含在處方中的用藥規(guī)律并發(fā)現(xiàn)新處方，從而歸納周乃玉教授治療RA的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)藥治療RA的辨證論治思路提供參考和借鑒。 1 資料與方法 1.1 處方來源 收集周乃玉教授于2015年1月至2016年10月門診治療RA患者的病案280例，中藥處方280首。 1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)3。 1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照北京地區(qū)中醫(yī)常見病證診療常規(guī)中RA中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)4。 1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18歲；臨床資料完整，包括一般情況、辨證分型、治

11、法和處方用藥；服用中藥湯劑治療。 1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他結(jié)締組織病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重度骨關(guān)節(jié)炎的患者； 合并肝、腎、心腦血管和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并其他惡性腫瘤或精神系統(tǒng)疾病者。 1.5 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供5。該軟件針對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，采用集成規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，可實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)管理、查詢及分析，分析結(jié)果輸出及網(wǎng)絡(luò)可視化展示的功能6。 1.6 處方的錄入與核對 將上述篩選后的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）中的“臨床采集系統(tǒng)”，并在錄入完成后由雙人進(jìn)行數(shù)

12、據(jù)審查，以保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。 1.7 數(shù)據(jù)分析 1.7.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 在“組方分析”欄中點(diǎn)擊“頻次統(tǒng)計(jì)”按鈕，進(jìn)行藥物使用頻次的統(tǒng)計(jì)。 1.7.2 組方規(guī)律分析 支持度個(gè)數(shù)（藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次）設(shè)置為130，置信度（當(dāng)A藥物出現(xiàn)時(shí)，B藥物出現(xiàn)的概率）設(shè)置為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”分析所得組合的規(guī)則。 1.7.3 新方分析 首先進(jìn)行聚類分析（核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類），在聚類分析前，先設(shè)定相關(guān)度為8，懲罰度為2，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方（核心算法是無監(jiān)督的熵層次聚類）。 2 結(jié) 果 2.1 用藥頻次分析

13、本研究收集周乃玉教授治療RA處方共涉及中藥176味，其中使用頻次50的 藥物共22味，將這些藥物的使用頻次從高到低進(jìn)行排序，見表1。 2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析“組方規(guī)律”。設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為130（支持度約為46%），置信度為0.9，按照藥物組合出現(xiàn)的頻次從多到少的順序進(jìn)行排序，見表2。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。 2.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析 進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”-“新方分析”-“提取組合”，通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，有16個(gè)核心組合，見表4。 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到8個(gè)專家認(rèn)可的新處方，見表

14、5。 3 討 論 本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜熵聚類方法等分析了周乃玉教授治療RA的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過藥物頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次較高的藥物有甘草、黃芪、白芍、桂枝、白芥子、穿山甲、片姜黃、防風(fēng)、熟地黃、防己、全蝎、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、丹參、白術(shù)、骨碎補(bǔ)、柴胡、白鮮皮、威靈仙、附子。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析出處方中經(jīng)常配伍使用的藥物組合有黃芪、甘草；甘草、白芍；黃芪、白芍；甘草、白芥子；黃芪、甘草、白芍；甘草、桂枝；穿山甲、白芥子；黃芪、桂枝；穿山甲、甘草；黃芪、白芥子。基于無監(jiān)督的熵層次聚類方法共分析出的新處方有：續(xù)斷、狗脊、杜仲、伸筋草；香櫞、烏梢蛇、天仙藤、澤蘭、豬苓；連翹、生地黃、

15、刺蒺藜、五味子、太子參、枸杞子；附子、丹參、當(dāng)歸、白術(shù)、北沙參；黨參、黃芩、黃芪、半夏、牡蠣、柴胡、龍骨；黃柏、蒼術(shù)、羌活、片姜黃、獨(dú)活、桂枝；白芥子、白術(shù)、茯苓、北沙參、丹參、威靈仙；知母、姜黃、石膏、干姜、木蝴蝶。 周乃玉教授認(rèn)為，RA的病因病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，正虛邪實(shí)。本虛主要在于肝脾腎功能失調(diào)及氣血虧損，標(biāo)實(shí)有寒濕、濕熱、濕毒、痰濁、血瘀等。周乃玉教授認(rèn)為，RA發(fā)病最為重要的內(nèi)因?yàn)槠⒛I兩虛和氣血不足。脾為后天之本，氣血生化之源；腎為先天之本，人身陽氣之根。脾腎虧虛，則氣血失去先后天滋養(yǎng)，生化無源，不榮則痛；脾腎陽虛，關(guān)節(jié)筋脈失于溫煦，寒濕內(nèi)生，痹阻關(guān)?。故周乃玉教授治療RA時(shí)重視溫補(bǔ)脾腎

16、，使陽氣得健，陰霾寒凝得以消除；又使氣血化生有源，關(guān)節(jié)筋脈得以濡潤，四肢肌肉有所稟受也。此外，周乃玉教授還特別強(qiáng)調(diào)肝氣郁結(jié)在RA發(fā)病中的作用。她強(qiáng)調(diào)RA以關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)，經(jīng)久不愈，晚期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，常使許多患者情緒悲觀抑郁，情志不暢，以致肝失疏泄，氣不行血，氣血失調(diào)，機(jī)體抵抗能力降低，邪氣乘虛而入，阻滯關(guān)節(jié)，久而成痹；木郁還可克脾土，脾虛失運(yùn)，以致水濕、痰濁內(nèi)生，痹阻關(guān)節(jié)筋脈；肝郁日久亦可化火，煉液為痰，痰熱互結(jié)，阻于關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)。故周乃玉教授治療RA，尤其是女性RA患者時(shí)，特別注重調(diào)理氣機(jī)，強(qiáng)調(diào)從肝論治，調(diào)理氣血。關(guān)于RA發(fā)病的外因，周乃玉教授特別強(qiáng)調(diào)寒濕之邪是主要的外在致病因素。人體臟腑

17、功能受損，氣血虧虛，易感受寒濕之邪；或素體陽氣虧虛，寒濕內(nèi)生，寒濕之邪凝滯，痹阻關(guān)節(jié)筋脈；寒濕日久，可蘊(yùn)而化熱；或素體陽氣偏盛，寒從熱化，以致濕熱壅塞，經(jīng)絡(luò)痹阻；濕熱不化還可蘊(yùn)而生毒，濕毒交阻，發(fā)為痹病。 周乃玉教授治療RA的處方中，使用頻次較高的藥物按功效進(jìn)行分類，主要集中在四大類。第一類是補(bǔ)虛藥。周乃玉教授治療RA強(qiáng)調(diào)“治病求本”“扶正祛邪”，故補(bǔ)虛藥使用最多。補(bǔ)虛藥中使用頻率最高的為補(bǔ)氣藥，以甘草、黃芪為代表，其次為補(bǔ)血藥和補(bǔ)陽藥，以白芍、熟地黃、當(dāng)歸、白術(shù)、附子為代表。甘草在周乃玉教授治療RA的常用藥物中位居榜首，主要取其具有調(diào)和藥性、解藥毒性的作用。甘草可“解百藥毒”（名醫(yī)別錄），周

18、乃玉教授臨床治療RA善用附子、全蝎等有毒類中藥，此時(shí)方中必加用生甘草以解藥物毒性。此外，現(xiàn)代藥理研究顯示，甘草的主要成分是甘草黃酮、甘草酸、甘草多糖、甘草次酸等，具有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用7。黃芪是周乃玉教授治療RA最常用的補(bǔ)氣藥，她認(rèn)為黃芪不僅能健脾補(bǔ)中益氣，生黃芪還能溫陽、通陽，可通經(jīng)蠲痹，祛“諸經(jīng)之痛”，為治療陽氣閉郁之寒痹要藥。若表寒甚者，周乃玉教授常用黃芪配伍桂枝、白芍，即黃芪桂枝五物湯以補(bǔ)氣行血、溫陽行痹、調(diào)和營衛(wèi)；若里寒甚者，周乃玉教授常用黃芪與附子（肉桂）、川烏或干姜配伍，以益氣溫陽、散寒通滯。現(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪含有苷類、氨基酸、多糖及微量元素等，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

19、、抗衰老、保肝、降壓、利尿等作用。白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血和營、緩急止痛、斂陰平肝的作用。周乃玉教授運(yùn)用白芍治療RA，主要強(qiáng)調(diào)以下兩點(diǎn)： 白芍可養(yǎng)肝陰、調(diào)肝氣、平肝陽。周乃玉教授治療RA強(qiáng)調(diào)疏肝理氣，常用白芍配伍柴胡、當(dāng)歸以疏肝養(yǎng)血，取逍遙散之意。白芍可止痛，配伍甘草治療拘攣性風(fēng)濕痹痛，配伍川烏或附子治療寒性風(fēng)濕痹痛，配伍桂枝、小柴胡湯治療RA早期營衛(wèi)氣血失調(diào)之痹痛。白芍止痛力量較強(qiáng)，其干燥根中提取的有效成分白芍總苷，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多種藥理作用8，臨床上用于RA的治療，療效確切且安全、不良反應(yīng)少。 本研究中活血化瘀類中藥在周乃玉教授治療RA的常用藥物中位列第二

20、，以穿山甲、片姜黃、丹參、骨碎補(bǔ)為代表，可見其十分重視瘀血在RA發(fā)病中的作用。她指出外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食勞逸失常均可致邪氣痹阻經(jīng)脈，痹病日久，正氣愈虧，邪氣深伏，入于經(jīng)絡(luò)，伏踞筋骨，血脈凝滯而成血瘀之證。瘀血既是痹病的病理產(chǎn)物，同時(shí)又可作為病因引起進(jìn)一步病理改變，是RA病情纏綿難愈和關(guān)節(jié)變形的重要致病因素。葉天士臨證指南醫(yī)案曰：“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血。”9故治療時(shí)注意將補(bǔ)氣活血、逐瘀通絡(luò)貫穿始終。周乃玉教授強(qiáng)調(diào)，臨床上血瘀證可單獨(dú)存在，也可與它證并存，且因病程長短不一、感邪輕重不同，形成的血瘀證亦有輕重差異。RA血瘀證早期瘀血較輕者，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛或刺痛，部位相對固定，夜間

21、痛甚，或局部皮膚發(fā)暗，周乃玉教授常用當(dāng)歸、丹參、雞血藤、片姜黃、延胡索、骨碎補(bǔ)等活血止痛。病程日久，多頑固難已，可見關(guān)節(jié)變形，久痛入絡(luò)，此時(shí)非草木之品可以宣達(dá)，必借蟲類藥物活血搜剔通絡(luò)，使瘀去凝開，經(jīng)絡(luò)氣血通暢，常用穿山甲、水蛭、蜂房、?蟲等活血化瘀通絡(luò)，或全蝎、地龍等祛風(fēng)剔邪通絡(luò)之品。 本研究還顯示，解表藥在周乃玉教授治療RA的處方中應(yīng)用比例較高，位列第三位，其中周乃玉教授常用的是發(fā)散風(fēng)寒藥，以桂枝、防風(fēng)、麻黃為代表；發(fā)散風(fēng)熱藥中使用較多的是柴胡。桂枝、柴胡、麻黃在中藥學(xué)教材中雖歸為“解表藥”，均具有發(fā)汗解表（?。┑淖饔?，可用于外感風(fēng)濕、邪郁肌表、流注關(guān)節(jié)之痹病，使“濕”從“汗”解。但臨床上

22、周乃玉教授使用桂枝、柴胡更多的是取其可“調(diào)理氣血”之功；運(yùn)用麻黃，還取其可“逐寒”之用。素問?調(diào)經(jīng)論篇中有云：“人之所有者，血與氣耳?！?0氣血調(diào)順，則百病不生，氣血凝滯，則經(jīng)脈不通，痹阻關(guān)節(jié)，發(fā)為痹病。周乃玉教授認(rèn)為，氣血痹阻、不通則痛是RA最主要的病機(jī)之一。在RA不同的病程階段、不同的中醫(yī)證候，周乃玉教授往往從調(diào)補(bǔ)氣血入手，她認(rèn)為“調(diào)補(bǔ)氣血”就能消腫止痛，并貫穿治療始終。常用方劑以桂枝湯作為調(diào)營血基本方，以小柴胡湯作為調(diào)氣基本方，臨床隨證加減，靈活應(yīng)用。 排在藥物功效分類第四位的是祛風(fēng)濕藥，其中祛風(fēng)濕清熱藥和祛風(fēng)濕散寒藥運(yùn)用比例均較高，代表藥為防己、穿山龍、威靈仙，臨床使用需辨證施治。防己味辛能散，苦寒瀉降，清熱消腫止痛力量強(qiáng)。穿山龍味苦性微寒，周乃玉教授臨床常用之與白鮮皮相須為伍，增強(qiáng)清熱祛濕、通絡(luò)止痛之力，對于RA急性期關(guān)節(jié)紅腫熱痛，尤以下肢膝、踝關(guān)節(jié)腫痛或關(guān)節(jié)腫痛伴有皮疹者效佳。 此外，化痰藥中以白芥子使用最多，周乃玉教授用白芥子，取其辛溫氣銳，性善走竄，又能通行透達(dá)經(jīng)絡(luò)，能化寒濕凝聚之老痰，有豁痰利氣、搜筋間骨骱注痰之功。常與穿山甲配伍，利氣豁痰、活血消腫止痛，兩者對于RA痰瘀互阻者療效極佳。此外，周乃玉教授亦用白芥子與麻黃配伍，兩者