惡性腫瘤分子靶向治療

1、惡性腫瘤分子靶向治療 腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步 抗腫瘤藥物及支持治療藥物的發(fā)展 腫瘤內(nèi)科治療理念的進(jìn)步 GCP原則的應(yīng)用及循證醫(yī)學(xué) 多學(xué)科綜合治療的廣泛應(yīng)用 專科化及規(guī)范化治療的廣泛實施 分子指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及個體化治療 抗癌藥物發(fā)展歷史概括 20世紀(jì)下半葉 以細(xì)胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現(xiàn) 20世紀(jì)末21世紀(jì) 細(xì)胞毒藥物的繼續(xù)發(fā)展 分子靶向藥物的發(fā)展 免疫相關(guān)治療及基因治療：宮頸癌疫苗、抗PD-1單抗、抗PD-L1單抗 從根本上改變腫瘤治療的模式靶向性治療 腫瘤靶向治療的基本概念 依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的

2、分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。 理想的腫瘤靶點具有以下特點： 是一種對惡性表型非常重要的大分子在重要的器官和組織中無明顯表達(dá)具有生物相關(guān)性能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性 分子靶向藥物的共同特點 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別直接針對引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效 分子靶向藥物的范疇 信號轉(zhuǎn)

3、導(dǎo)抑制劑腫瘤血管生成抑制劑單克隆抗體基因治療抗腫瘤疫苗 Cancer & Stem Cell Signaling 主要分子靶向藥物的分類 小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。 抗血管內(nèi)皮生

4、長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab) IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib） 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 FDA批準(zhǔn)的小分子靶向抗腫瘤藥物  FDA批準(zhǔn)

5、的單抗藥物（1） 表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。 2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。 該藥全球已超過10萬例報告，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者： 1.與化療合用

6、不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療 2. 對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好 3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動力學(xué)影響。 4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達(dá)患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。 5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。 埃羅替尼 1. 是第一個被證實能夠延長腫瘤患者生存的表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳。 2. 與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效

7、，受食物動力學(xué)影響。 3. 2004年11月18日，美國FDA正式批準(zhǔn)埃羅替尼上市用于治療至少接受過一種化療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 國際多中心期臨床試驗PA.3顯示, Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表達(dá)狀態(tài)對治療結(jié)果無影響， GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 甲磺酸伊馬替尼 是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇

8、性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），單藥有效率98%。 2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。 GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記 尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） Bcr-Abl激酶功能區(qū)域突變導(dǎo)致ABL化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，使Imatinib與其無法緊密結(jié)合。為此，Novartis對Imatinib進(jìn)

9、行了化學(xué)修飾后合成了Nilotinib ，使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合，對酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib強(qiáng)30倍。 Nilotinib可抑制對Imatinib耐藥的Bcr-Abl突變型的激酶活性，還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。 Nilotinib用于對Imatinib耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤（GIST）以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）。

10、 抗EGFR的單克隆抗體 表皮生長因子信號傳導(dǎo)模式圖 西妥昔單抗（Cetuximab IMC-C225) 是一種表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 臨床適應(yīng)癥:2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)C2

11、25與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ，或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案 2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。 臨床療效: 對EGFR陽性、CPT-11耐藥的晚期CRC， C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。 C225H聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC的有效率20%，高與FOLFOX或FOLFIRI二線治療的療效

12、。 C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當(dāng)。 Cetuximab還能明顯抑制高表達(dá)EGFR的頭頸部鱗癌，無論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效。 抗Her-2的單克隆抗體 曲妥珠單抗（Trastuzumab） Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體。 作用機(jī)制是干擾 Her

13、-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。 Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌的有效率15%24%，與化療合用有效率41%56%，與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體在整個腫瘤生命周期中，VEGF均有表達(dá) 腫瘤持續(xù)需要VEGF以形成新的脈管系統(tǒng) 即使當(dāng)繼發(fā)通路出現(xiàn)

14、時，VEGF在整個腫瘤進(jìn)展的過程中持續(xù)表達(dá) 貝伐單抗（Bevacizumab）是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。 貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-A Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價病例中1

15、2例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個月，而單用PTX，PFS 6.1個月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。 2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27% vs 10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P<0.0001)。 證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究

16、，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。 2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。 2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。 2005年，美國ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年的十一個重要成果之二。 2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。 內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16）2005年獲中國新藥證書，用于治療NSCL

17、C。 NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個月和3.6個月。（P<0.001） 抗CD20的單克隆抗體 利妥昔單抗（Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche） 1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而

18、抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。 初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長DFS。 利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD

19、20陽性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。 泛素-蛋白酶體抑制劑 硼替佐米（Bortezomib，PS 341）泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。 治療復(fù)發(fā)性多發(fā)

20、性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。 多靶點抑制劑 舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受

21、體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。 2006年1月，美國FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進(jìn)展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會上，一項期臨床試驗報道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。 索拉非尼（Soraf

22、inib，Bay 43-9006）2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物。 是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長; 2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafini

23、b較安慰劑明顯延長PFS（167天 vs 84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。 2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。 拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。 Lapatinib治療乳腺癌的臨床療效 在EGF100151試驗中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進(jìn)展時間（TTP）和無疾病進(jìn)展生存時間（PFS）。 Lapatinib對Her-

24、2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。 Lapatinib治療腎癌的臨床療效 在EGF20001試驗中，對一線治療失敗的EGFR過度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。 范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其他

25、酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月， FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。 與TXT合用二線治療b和期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶。 Aflibercept(Ziv-aflibercept,Zaltrap，阿柏西普

26、) 是一種以VEGF為靶點的分子，可有效延緩腫瘤生長。與貝伐單抗相比，可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結(jié)合，具有更加強(qiáng)有力的VEGF的抑制作用。 Aflihercept被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合FOLFIRI二線治療晚期腸癌。 瑞戈非尼（Regorafanib） 瑞戈非尼的作用機(jī)制 (BAY 73-4506)： 抑制多重細(xì)胞信號傳導(dǎo)激酶 2012年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)regorafenib用于之前已接受5-FU、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗VEGF和抗EGFR治療失敗的晚期腸癌患者。 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療 分子靶向治療的優(yōu)缺點 Advantages: more specific, easy administration in most situations, good tolerability in most cases Disadvantages: expensive, some side effects, not curable method