尖端扭轉型室速病因與發(fā)病機制

1、尖端扭轉型室速病因與發(fā)病機制尖端扭轉型室速（Torsade de Pointes ，TDP）是一類特殊類型的快速室性心律失常，通常在原發(fā)或繼發(fā)性 QT 間期延長（LQTS）的基礎上發(fā)生， 臨床上常常表現(xiàn)為暈厥和心源性猝死。 1966 年 Dessertenne 首先系統(tǒng)地描述了這種發(fā)作時 QRS波形態(tài)多變，主波方向沿等電位線向上或向下波動而近似扭轉的獨特心電圖表現(xiàn)，并命名為尖端扭轉型室速。近來由于對TDP在分子水平上發(fā)病機制的進一步說明，使其在臨床上倍受人們關注。一、 TDP相關性電生理學概念在常規(guī)心電圖上，TDP以 QT間期的延長為特征。就心電生理學而言，凡是能夠引起心肌細胞跨膜凈內向電流增

2、加和（或）外向電流減少的因素均可以造成細胞膜復極不完全、動作電位時間和QT間期的延長，目前許多已知的原發(fā)性和繼發(fā)性 TDP的病因都是從不同途徑通過增加心肌細胞跨膜凈內向電流和（或）減少外向電流而發(fā)揮作用。目前已知的與心肌細胞動作電位有關的主要離子流參見下表。<DIValign=center></DIV>INaca ：生電 Na-Ca 交換離子流； If ：內向起搏電流。二、尖端扭轉型室速的定義及其分類1988 年， Jackman 根據(jù) TDP的心電生理及臨床特點將其分為如下三個類型：型（藥物性或間歇性依賴性LQTS）：發(fā)生在藥物、低鉀、低鎂或明顯心動過緩的基礎上，QT

3、間期明顯延長，并與明顯的長R-R 間期有關。其發(fā)病機理與心室復極障礙、觸發(fā)活動、多發(fā)性折返或早期后除極有關。型（先天性 LQTS或腎上腺素能依賴性 LQTS）：可自嬰兒時期甚或到成年才發(fā)病， QT間期明顯延長，有巨大 T 波（ TU融合波），有遺傳傾向。本型發(fā)病機理與心室交感神經(jīng)張力不平衡或與延遲后除極的觸發(fā)活動有關。型（短聯(lián)律間期室早所致 TDP或 QT間期不延長的多型性室速） ：該型室早的聯(lián)律間期通常為 280320ms 之間，發(fā)病機理與觸發(fā)活動（早期后除極）有關。但在臨床上，一般認為 TDP是指一種 QRS波群振幅圍繞等電位線上下扭轉波動，頻率在 200250 次 / 分的室性心動過速，

4、以伴有 Q-T 間期超過500ms的心室復極延長為特征， u 波也可以變得明顯。如若形態(tài)上和 TDP相似但不伴 Q-T 延長的室性心動過速，不論是自發(fā)或電刺激誘發(fā)，往往將其歸類為多形性室性心動過速。三、發(fā)病機制迄今為止， TDP與 QT間期延長之間的關系尚未完全明了。目前一般認為TDP與折返和觸發(fā)活動有關。1折返 QT 間期的不均一延長可伴隨復極離散度的增加，即心肌組織復極不均一，復極快的心肌允許沖動緩慢下傳，而復極慢的一部分心肌處在不應期，出現(xiàn)單向傳導阻滯。當沖動傳導到原來處于不應期呈現(xiàn)單向阻滯現(xiàn)已恢復興奮的部位，則沖動便沿著此徑路逆?zhèn)骰氐經(jīng)_動原先經(jīng)過的途徑，如此循環(huán)往復，形成折返。晚近，采

5、用單向動作電位標測技術，對型和型TDP研究發(fā)現(xiàn)，這類患者竇性心律時復極離散度和心律失常時左右心室局部激動時間的不均一性明顯增加。這與正常人身上發(fā)現(xiàn)的動作電位時限的不均一性形成了明顯的對照。有研究者應用數(shù)字模擬技術也研究并再現(xiàn)了折返在TDP中的作用。應用人工刺激引起局部心肌不應期延長，這一不應期的空間差異能夠形成折返環(huán)路，最終導致TDP及其室顫（ VF）的發(fā)生，且與空間差異的程度成正比。說明折返在TDP中的作用不容忽視。2觸發(fā)活動觸發(fā)活動是指正常的細胞膜復極過程中在較低膜電位出現(xiàn)單個或重復的細胞膜去極化或震蕩。這些后除極延遲了復極的過程，因此可致QT間期的明顯延長。為折返的產(chǎn)生提供了條件。按照在

6、動作電位中出現(xiàn)的早晚，分為早期后除極（EAD）和晚期后除極（DAD）。（ 1）EAD：并不是所有類型的心肌細胞均能產(chǎn)生EAD，研究數(shù)據(jù)表明它比較容易發(fā)生于蒲肯野細胞及M細胞。主要由鈣離子內流增多所引起，當后除極達到閾電位時，可以產(chǎn)生一次動作電位，反復發(fā)生可以導致快速性心律失常。有人認為EAD 可能誘發(fā) TDP，但 TDP的維持可能與折返有關。目前有許多間接證據(jù)說明EAD是 TDP形成的原因。在能產(chǎn)生EAD的條件下可以促使TDP的發(fā)生，尤其在心律較慢時更容易發(fā)生，抑制 EAD則可以預防TDP的發(fā)生。（2）DAD：常發(fā)生于復極完成后或接近完成時，是細胞內鈣離子過多而引起鈉離子的短暫內流所引起，可以

7、被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)。最近有人報告DAD可能為型TDP的發(fā)病機制。四、 TDP的病因由上可知， TDP的發(fā)病機制與心肌細胞的復極異常有關。因此，凡是能引起或增加心室復極延遲及不均一的原因均可能引起這類心律失常。自 1995 年首次證實型 TDP與遺傳變異有關以來， 目前已知至少有 5 個編碼心肌細胞鈉和鉀通道的基因突變可以引起 TDP，較為明確的有：分別位于 3、7、 11 號染色體上的 SCAN5A、HERG、KVLQT1基因。其中， HERG編碼 Ikr 通道蛋白的 亞基， KVLQT1編碼 Iks 的 亞基， SCAN5A編碼鈉通道蛋白。它們的有關突變能夠增加鈉離子的內流，減慢鉀離

8、子的外流，增加動作電位的時程和QT間期。繼發(fā)性 TDP的病因很多，主要是通過各種外部因素直接或間接作用于鈉、鉀離子通道所致。1藥物： 隨著分子生物學和電生理學的發(fā)展，近年來對引起心律失常的藥物及其機制有了更深入的認識，發(fā)現(xiàn)不僅某些抗心律失常藥有致心律失常的作用，而且一些抗生素、抗組胺藥、鎮(zhèn)定安靜藥等也有這種作用。（ 1）抗心律失常藥： Ia 類藥能夠中等度阻斷 K+通道，類藥能夠明顯阻斷 K+通道，可以延遲復極化，導致 TDP的發(fā)生。a 類藥所致者常發(fā)生于常規(guī)劑量或小劑量時，類藥僅發(fā)生于大劑量時，而胺碘酮很少引起 TDP，這可能與它能夠同時阻斷鈣、 鈉通道，均勻地延長 QT間期有關。 另外，心

9、率過慢可以增強a和類藥物對鉀通道的阻斷作用 , 這一現(xiàn)象又稱為反向應用依賴性，而a 類藥物對鈉通道的阻斷作用是應用依賴性的，心率越快，藥物對鈉通道的阻斷作用越強，因此在心率慢時易發(fā)生TDP。（ 2）抗精神病藥： TDP是應用抗精神病藥治療過程中出現(xiàn)的最常見的室性心律失常。主要見于酚噻嗪類和三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥物。各種藥物的作用機制并不相同。如安定類藥物haloperidol和sertindole能夠強有力地阻斷心肌細胞上HECG編碼的 K+通道，而Pimozide 主要阻斷鈣離子通道，chlorpromazine主要作用于鈉通道?？挂钟羲巃mitriptyline阻斷 HERG編碼的人心臟

10、K+通道，并且為劑量依賴性，而且電壓越高，阻斷功能越強，因此認為amitriphyline的阻斷是電壓依賴性的。（ 3）抗生素：關于紅霉素引起 TDP的報道較多。 在大多數(shù)患者中應用數(shù)次后出現(xiàn)心肌細胞復極的延長。且與年齡、性別、充血性心力衰竭、冠心病、電解質濃度及紅霉素的累積無關。國外學者曾報道一例藥物性 LQTS伴 TDP患者對奎尼丁和紅霉素有交叉反應， 同時提供了紅霉素使犬蒲肯野纖維動作電位時限延長和最大除極速率降低的證據(jù)，推斷此類藥物與類抗心律失常藥物相似。Pentamidine 和 Sparfloxacin也有誘發(fā) TDP的報道。此外，近來抗真菌藥氟康唑和D0870 也有類似的報道。（

11、4）抗組胺藥：有人發(fā)現(xiàn)抗組胺藥terfenadine能夠阻斷多個鉀通道，包括Ito 、Isus 、 IK1 和 IKr或 HERG。聯(lián)合應用terfenadine和 astemizole，尤其在有其他危險因素的情況下，更易誘發(fā)TDP。（5）其他藥物：西沙必利上市后，臨床觀察發(fā)現(xiàn)與QT間期延長的TDP有關。2心動過緩：心動過緩本身可以引起心肌復極延遲和不均一，例如高度或完全房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜和征，特別伴有緩慢心室自主心律時，復極異常明顯。3低血鉀：低血鉀可以抑制Ik 和 IkI和產(chǎn)電性Na 泵的活性，減低凈外向電流；低血鉀還增加L 型Ica ，增加內向電流，因此TDP常在低血鉀狀態(tài)下發(fā)生。4缺血和缺氧：目前尚無直接證據(jù)，理論上講缺血和缺氧使TDP易于發(fā)生。善良是女人最好的修養(yǎng)，做一個善良的女人，在別人遇到困難時伸出援助之手，遭遇挫折時給予微笑和鼓勵，懂得為他人著想，懂得謙讓感恩。善良的女人最美麗，似早春飛上枝頭的一抹嫣紅惹人憐愛，似