促進(jìn)透皮吸收的中藥

1、促進(jìn)透皮吸收的中藥潘青葉張仲源現(xiàn)在世界上透皮藥物的銷售額正以每年15%勺速度增長(zhǎng)。一些非透皮藥物，如肝素、胰島素、肽類、蛋白質(zhì)等大分子化合物等，在促透技術(shù)的協(xié)助下，也大大提高了滲透質(zhì)量。透皮制劑中的促滲輔料，有時(shí)比藥物成分更重要。為此，搜索、研究新的促透劑已在藥學(xué)界成為熱點(diǎn)，國(guó)外不少藥物研究機(jī)構(gòu)，受中藥促透藥物大多是含揮發(fā)油、芳香成分的啟發(fā)，欲從含這類成分的植物中制取促透劑，這確實(shí)比從億萬萬個(gè)化學(xué)合成式中逐個(gè)篩選實(shí)驗(yàn)，濃縮了空間，且直接收益。而且中藥促透劑還有促透、治療、芳香、防腐等多重作用的特點(diǎn)。如薄荷類有清涼、止痛、防腐的作用；肉桂有溫中散寒、止痛作用；川苜擴(kuò)張血管；醋能與中藥中的生物堿轉(zhuǎn)

2、變成鹽類，更易水溶滲透?，F(xiàn)就已開發(fā)、應(yīng)用中的中藥促滲劑，做以下綜述：乙醇在我國(guó)漢字中醫(yī)字的一半是酒字的一半，古時(shí)治病離不開酒。酒精為極性溶劑，實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，乙醇能提高一些藥物經(jīng)皮滲透率。主要是膨脹和軟化角質(zhì)層，可使汗腺、毛囊的開口變大從而有利于藥物離子通過皮膚附屬器的轉(zhuǎn)運(yùn)。乙醇又可與其它促滲劑相伍配成復(fù)合促滲劑。另外我國(guó)生產(chǎn)的白酒、米酒、黃酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，對(duì)皮膚起軟化、柔和的作用，也協(xié)助滲透。醋現(xiàn)代科學(xué)研究證實(shí)醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，對(duì)皮膚有柔和的刺激作用，使小血管擴(kuò)張，增加皮膚的血液循環(huán)。酸性環(huán)境有助于藥物穿透皮膚可能與人體皮膚的生理特性有關(guān)，有實(shí)驗(yàn)

3、結(jié)果顯示，酸性條件有助于大黃中有效成分（有機(jī)酸及其背）的透皮吸收。醋對(duì)主藥成分還起化學(xué)修飾作用，能改變藥物理化性質(zhì)，與植物中的生物堿類形成鹽類，水溶性增大，從而改變藥物分子的皮膚分配行為。如有實(shí)驗(yàn)報(bào)道酸性條件下有利于JI烏中有效成分生物堿透皮吸收就是如此。薄荷類薄荷類包括薄荷腦、薄荷醇、薄荷油等，是從中藥薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醛等溶劑中。眾多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，薄荷類對(duì)許多種類的藥物都有促滲作用?，F(xiàn)報(bào)道的有雙氯滅痛、氯霉素、口引味美辛、氟月尿喀咤、曲安西龍、達(dá)克羅寧等。張德平等實(shí)驗(yàn)證明，薄荷腦具有顯著促進(jìn)撲熱息痛透皮吸收作用，并在掃描鏡下觀察到，用薄荷腦實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺

4、褶增多，多質(zhì)層局部斷裂脫屑，翻卷呈破棉絮狀，表皮細(xì)胞間隙加寬，毛囊口擴(kuò)展，毛干的毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。這也可能是薄荷類促進(jìn)藥物透皮的機(jī)理。薄荷類藥物與其它促滲劑共同肉桂有人從肉桂中提取一種物質(zhì),中藥促滲劑。用撲熱息痛做透皮試驗(yàn)，用后3小時(shí)即有明顯差別，氮草酮?jiǎng)t有甘草從甘草中分離出的甘草皂甘、使用配成復(fù)合型促滲劑，其作用明顯加速加強(qiáng)。加入另一種芳香提取物按2:1比例混合制成C2的證實(shí)C2-有良好的促滲作用，其起效時(shí)間比氮草酮快，10小時(shí)滯后期。甘草甜素、甘草次酸鈉、甘草次酸二鉀和琥珀酸甘草次酸二鈉，均有促進(jìn)藥物粘膜吸收的作用，其中以皂昔為最強(qiáng)

5、，用量1%A下。用甘草次酸二鈉配制的胰島素制劑，小鼠鼻腔粘膜給藥，15分鐘后血中胰島素免疫活性就可達(dá)最大水平，血糖水平降到1.4mol/L。且甘草類促滲劑的溶血性，均比癸酸鈉月桂酸鈉小，并且不刺激鼻粘膜，不使藥物降解。也有報(bào)道用其配制的眼制劑，也有好的促滲作用。冰片冰片又稱龍腦，為中醫(yī)內(nèi)、外科常用的藥物，有關(guān)志愿者前臂內(nèi)側(cè)皮膚蒼白試驗(yàn)表明，冰片能增加曲安奈德的藥物利用度。對(duì)甲硝哇、氟月尿喀咤藥物用離體蛇蛻皮做的吸收試驗(yàn)，證明能增加二藥的透皮吸收量。用全兔做透皮試驗(yàn)，經(jīng)心內(nèi)取血測(cè)定，冰片能明顯增加水楊酸的經(jīng)皮吸收。冰片除有透皮作用外，經(jīng)人體試驗(yàn)，證實(shí)口服后冰片能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，并能使一些藥

6、物進(jìn)入腦脊液的量增加。丁香國(guó)外有報(bào)道丁香油酚具有透皮促進(jìn)作用，并做為透皮促進(jìn)劑使用。國(guó)內(nèi)有人對(duì)提取的丁香油、丁香油酚、丁香醇提取物與氮酮對(duì)5一氟月尿喀咤做了穩(wěn)態(tài)滲透速率、加促滲劑后藥物滲透系數(shù)、增滲倍數(shù)的實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)是不含促進(jìn)劑的110倍，丁香油酚是107倍，氮酮為97倍，丁香醇提取物是18倍，前二者分別高于氮酮。此外丁香尚含一些止痛、溫里、散寒的成分，發(fā)揮著促滲、治療雙重功能，有望成為一類很有前途的中藥促滲劑。小豆蔻提取物國(guó)外有人取小豆蔻提取物，用小鼠腹部皮膚做試驗(yàn)，以日本藥局方中的親肌軟膏做基底液，做脫氫皮醇的透皮影響試驗(yàn)。結(jié)果表明小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氫皮醇

7、的吸收，其中活性成分是松油醇。川苜提取物國(guó)外有人在研究中發(fā)現(xiàn)川苜醍提取物中的藁本內(nèi)酯、蛇床內(nèi)酯、丁烯基味內(nèi)酯等均有滲透皮膚的作用，川苜醍提取物、川苜揮發(fā)油、川苜的甲醇提取物苦內(nèi)酯均能促進(jìn)安息香酸的透皮作用，并呈溫療藥效關(guān)系，40c時(shí)效果最佳。但川苜的水提物對(duì)安息香酸沒有促滲作用，提示川苜中促滲成分主要為揮發(fā)油。這也說明中醫(yī)常用川苜細(xì)末敷患處治療骨刺、關(guān)節(jié)疼痛等是有道理的。膽及分離物動(dòng)物的膽容物是一種生物類天然活性劑，可有效地增加分子量在七千至三十萬之間的疫苗、胰島素、生物激素等藥物的鼻腔吸收、眼粘膜吸收及陰道粘膜吸收。常用膽汁及其分離物去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉及?；悄懰徕c等。據(jù)報(bào)道

8、在苯巴比妥栓、干攏素栓中加入膽的分離物均可促進(jìn)藥物的吸收。在胰島素經(jīng)眼粘膜吸收的研究中甘氨膽酸鈉的促進(jìn)吸收作用大于十煌季胺和聚山梨醇酯20倍。樟腦人體皮膚、粘膜、肌肉皆易吸收。曲安西龍加入樟腦后，在健康志愿者皮膚試驗(yàn)中證明能增大藥物的透皮利用率，可明顯增加水楊酸和氟月尿喀咤等皮膚外用藥的透皮百分率，對(duì)煙酰胺和雙氯芬酸鈉均有促透作用。枝葉油也稱核油，有人用大鼠皮膚進(jìn)行滲透試驗(yàn)，證明枝葉油能有效地促進(jìn)馬來酸暖嗎洛爾的滲透。有人用枝葉油對(duì)尼群地平做大鼠透皮試驗(yàn)證實(shí)：加枝葉油是未加的34倍，并證明枝葉油的促滲作用主要在角質(zhì)層。當(dāng)歸根部含揮發(fā)油約0.3%,是當(dāng)歸的重要成分之一，油中主含藁本內(nèi)酯、當(dāng)歸酮等

9、成分，具有特殊香氣。上海中醫(yī)藥大學(xué)采用離體裸鼠皮膚以阿魏酸為指標(biāo)成分，并與2琳片對(duì)照，做透皮吸收試驗(yàn)，證實(shí)當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)其水溶性成分阿魏酸具有顯著的促透作用，且強(qiáng)于同濃度的冰片。中藥透皮吸收促進(jìn)劑的研究與發(fā)展字體：小中大|打印發(fā)布：2006-11-0907:26作者：農(nóng)民來源：查看:211次中藥透皮吸收促進(jìn)劑的研究與發(fā)展摘要；中藥以其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)倍受藥學(xué)界的關(guān)注，中藥透皮吸收促進(jìn)劑已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點(diǎn)之一。研究較多的中藥透皮吸收促進(jìn)劑有薄荷醇、冰片、精油類等多種中藥提取物，應(yīng)用中可單獨(dú)作用，也可與化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián)合使用。對(duì)中藥促透機(jī)制的研究也是當(dāng)前藥學(xué)界的熱點(diǎn)之一。在概述這些研究成果的

10、基礎(chǔ)上，就中藥透皮吸收促進(jìn)劑的開發(fā)提出一些思路。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldeliverysystems,TDS是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TDS是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是，由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度。透皮吸收促進(jìn)劑（penetrationenhancers,PE）的應(yīng)用，為TDS的研究與應(yīng)用帶來了契機(jī)。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。近年來，化學(xué)PE的應(yīng)用和透皮機(jī)制研究已經(jīng)比較成熟，中藥

11、PE的研究也在研究者的努力下，以其具有時(shí)滯短、效果好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，顯示出廣闊的發(fā)展前景。中藥PE的應(yīng)用近況中藥PE的研究起步較早，1989年Williams等發(fā)現(xiàn)植物油具有透皮吸收促進(jìn)作用。其后,使用植物揮發(fā)油（包括菇類及芳香族化合物等）作為PE的研究日益引起人們的重視。在中藥促進(jìn)劑研究領(lǐng)域，化學(xué)成分相對(duì)復(fù)雜的中藥揮發(fā)油和提取物一直是研究的重點(diǎn)之一。這類研究多以化學(xué)PE氮酮為對(duì)照，比較促滲效果。從20世紀(jì)90年代初開始，相關(guān)報(bào)道很多，主要為薄荷醇、冰片和精油類等。薄荷醇：在中藥促進(jìn)劑中，薄荷醇是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇為中藥薄荷蒸儲(chǔ)提取的單菇類物質(zhì)?？蓪?duì)水楊酸、抗生素、5-氟尿喀咤、

12、曲安縮松、雙氯滅痛等10多種藥物有良好的促滲作用。Kunta等研究了不同濃度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d-檸檬烯對(duì)心得安的促滲作用，隨濃度的升高，四者都不同程度縮短了滯后時(shí)間，其中薄荷醇對(duì)心得安的促滲效果最好。王暉等用體外透皮實(shí)驗(yàn)比較了薄荷醇和氮酮單獨(dú)使用以及合用時(shí)對(duì)水楊酸的透皮影響。結(jié)果提示，單用時(shí)薄荷醇對(duì)水楊酸的促透作用比氮酮強(qiáng)，二者合用時(shí)促運(yùn)作用并不比單獨(dú)使用強(qiáng)，甚至可降低促透效果。王暉等還用相似的方法研究了薄荷醇和冰片對(duì)雙氧滅痛的經(jīng)皮透過作用，并將二者與氮酮的保透作用進(jìn)行比較。結(jié)果表明：薄荷酸、冰片對(duì)雙氯滅痛的透過量有顯著的促滲作用，但與氮酮相比促滲作用較弱，而時(shí)滯較短。因此，薄荷醇和

13、冰片可望作為PE在某些藥物的TDS中應(yīng)用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對(duì)甲硝吵進(jìn)行透皮作用比較，發(fā)現(xiàn)含2%薄荷醇和2%氮酮均能促進(jìn)甲硝吵透過皮膚（P<0.01）,兩者的透過率無顯著差異（P>0.05）,但薄荷醇價(jià)格比氮酮低廉，且薄荷醇為純中藥提取物，安全性大，外用時(shí)還有涼快感，因此用它作為外用制劑的助滲劑是很有價(jià)值的。王暉等以雙氯芬酸鈉和口引味美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對(duì)親水性和親脂性化合物透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì)親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著的促進(jìn)作用，對(duì)后者的作用更強(qiáng)；兩者均可使貯庫效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長(zhǎng)。此外，還有報(bào)道薄荷油對(duì)達(dá)克羅寧有透皮吸收作用；薄荷腦對(duì)撲熱息痛、甲

14、硝吵有明顯促透作用。由此可見，薄荷醇有望作為PE被廣泛應(yīng)用。冰片：冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇。具有芳香開竅，止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達(dá)湊理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很好的PE周成萍等研究了氮酮和冰片對(duì)雷公藤涂膜劑中有效成分雷公藤甲素透皮吸收的促進(jìn)作用，結(jié)果表明兩者均能促進(jìn)雷公藤甲素的透皮吸收，且兩者合用能產(chǎn)生協(xié)同作用，促透效果最好。朱健平等通過改良的Franz雙室滲透裝置以家兔在體試驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮試驗(yàn)證明，在整體兔試驗(yàn)中，龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗(yàn)中，龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度；在離體蛇蛻皮吸收試驗(yàn)中，

15、龍腦能增加甲硝唾、氟尿喀咤的透皮吸收，并存在劑量效應(yīng)關(guān)系，提出龍腦是一種有效的透皮促進(jìn)劑。孫亦群等在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中，通過透皮吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3%的冰片對(duì)樣品溶液的促滲效果最好，其最佳處方為：20%樣品乙醇溶液+3%冰片+5%甘油，再次證明冰片是有效的透皮促進(jìn)劑。精油類：精油類的中藥促進(jìn)劑種類很多，如杜香菇烯、楓香油、當(dāng)歸揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油、枝葉油等。李鳳龍等從細(xì)葉杜香中提取到一種油狀液體Lepaloine,經(jīng)體外透皮吸收試驗(yàn)，效果與氮酮相似。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它能促進(jìn)安定、丹參酮等藥物的透皮吸收。李蓿等以氮酮為對(duì)照，研究了楓香油對(duì)5種藥物的透皮促滲作用。結(jié)果顯示：楓香油有良好

16、的促滲作用，甚至優(yōu)于氮酮，值得進(jìn)一步深入研究和開發(fā)。蔡貞貞等以阿魏酸為指標(biāo)成分，用體外透皮實(shí)驗(yàn)考察了當(dāng)歸所含揮發(fā)油對(duì)阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明：1%,2%,3%當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2%濃度促透作用較強(qiáng)，并且強(qiáng)于同濃度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮膚為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，并以氮酮作為?duì)照，研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對(duì)5氟月尿喀咤的經(jīng)皮透過作用。結(jié)果顯示：丁香對(duì)5氟月尿喀咤有顯著的促進(jìn)作用，丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)為不含促進(jìn)劑對(duì)照組的110倍，丁香油酚為107倍，丁香提取物為18倍，氮酮為97倍，表明丁香揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強(qiáng)于氮酮。李娟等研究了精油類促進(jìn)劑對(duì)非諾洛芬

17、鈣經(jīng)皮滲透的影響，體外滲透實(shí)驗(yàn)表明；枝葉油薄荷素油枝葉油+丙二醇松節(jié)油月桂氮酮油酸。精油類促進(jìn)劑可明顯增加非諾洛芬鈣的經(jīng)皮吸收，其滲透系數(shù)和增滲倍數(shù)，均比其他促進(jìn)劑大；在上述促進(jìn)劑中丙二醇對(duì)該藥引起的時(shí)滯最大。陳鴻清等在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑（N。的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)不同促滲劑對(duì)NC的促滲效果為：枝葉油松節(jié)油冬青油薄荷素油，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度枝葉油的促滲作用以3%最強(qiáng)，時(shí)滯以5%最短，枝葉油的促滲作用與其濃度不存在依賴關(guān)系，表明3%枝葉油為該貼劑的最佳透皮促滲劑。沈琦等研究了不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油等與乙醇、丙二醇合用對(duì)苯甲酸透皮吸收的影響，結(jié)果表明，肉桂油、丁香油、丁香酚

18、、高良姜油對(duì)苯甲酸均具有一定的促滲作用，其中1%肉桂油效果為好。揮發(fā)油與乙醇、丙二醇合用，使苯甲酸的累積滲透量增大，但滲透系數(shù)減小，說明乙醇、丙二醇與肉桂油、丁香油合用對(duì)苯甲酸無協(xié)同作用。此外，李中東等研究了核油對(duì)丙酸氯倍他索乳膏（CBT）經(jīng)皮滲透和吸收作用，結(jié)果表明核油可加快CBT經(jīng)皮滲透速度，也能增加皮層中CBT量，但有飽和性。因此建議CBT?L膏以少加（V0.5%）或不加核油為好。并且提出外用激素類乳膏（尤其是那些病人需要大面積、長(zhǎng)期使用的制劑）應(yīng)慎加促透劑。其他：相宏幸等用ddy系雄性小鼠腹部皮膚的Franz擴(kuò)散他，以日本局方中的親水軟膏作為基底液，結(jié)果小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氧皮醇的

19、吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進(jìn)行上述試驗(yàn)，證明松油醇以及乙酸松油醇為活性成分。難波恒雄等在進(jìn)行生藥浴液的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，川苜醒提取物中藁本內(nèi)酯、senkyunolide、蛇床內(nèi)酯、丁烯基味內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯均具有皮膚滲透作用，且川苜醒提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本內(nèi)酯均能明顯促進(jìn)安息酸的透皮吸收，且這種作用與溫度有關(guān)，在40c時(shí)效果最佳，但對(duì)水溶性物質(zhì)甘露醇的促進(jìn)作用卻不明顯。川穹水提取物對(duì)安息酸的透皮吸收幾乎沒有促進(jìn)作用，提示川苜中的促滲成分主要為揮發(fā)油。郝葆花等以肉桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00:1.85比例混合而成C2-中藥促進(jìn)劑，使用時(shí)稀釋為6%濃度，用ICR小鼠腹部

20、皮膚以及簡(jiǎn)易透皮吸收樣品池，分另以3%氮酮和未加促滲劑的撲熱息痛液作對(duì)照，考察C2-中藥促進(jìn)劑對(duì)撲熱息痛透皮吸收的影響。試驗(yàn)證明，C2中藥促進(jìn)劑和氮酮都能明顯地增加撲熱息痛的透皮滲透量，且增滲倍數(shù)無明顯差異。但C2-中藥促進(jìn)劑比氮酮起效快，即時(shí)滯短得多。這些中藥提取物的研究，發(fā)表相對(duì)較早，但后續(xù)研究進(jìn)展不足是其弱點(diǎn)。中藥PE與化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用多種促進(jìn)劑按一定比例合用，多數(shù)可以達(dá)到單一促進(jìn)劑無法達(dá)到的效果，但也有合用后效果較單用差的報(bào)道、目前尚末找到相關(guān)規(guī)律，具體效果要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定。報(bào)道的中藥PE和化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用主要有以下幾種。核油+丙二醇：李娟等研究了揮發(fā)油類促進(jìn)劑對(duì)曝嗎洛爾貼劑的透

21、皮吸收促進(jìn)作用。結(jié)果表明：核油、松節(jié)油、薄荷素油及與丙二醇的復(fù)合物均能有效地促進(jìn)曝嗎洛爾的滲透。并首次發(fā)現(xiàn)2%核油與丙二醇（1:1）混合物為最佳PE,其促滲作用比3%t酮與丙二醇（1:3）混合物要強(qiáng)。薄荷醇+氮酮：崔燎等用體外透皮試驗(yàn)考察了薄荷醇對(duì)氯霉素經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果表明：薄荷醇均能顯著促進(jìn)氯霉素的經(jīng)皮吸收，其作用與氮酮相似，且在給藥36h后，其作用似比氮酮更強(qiáng)；而1%薄荷酸與1%氮酮合用時(shí)，比兩者單獨(dú)應(yīng)用更強(qiáng)，提示兩者合用具有協(xié)同作用。王暉等研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇和氮酮聯(lián)用比單獨(dú)用任一種對(duì)口引味美辛和雙氯芬酸鈉的促透效果更明顯，但時(shí)滯比單獨(dú)用薄荷醇要長(zhǎng)。徐偉等研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇與乙醇含用對(duì)水楊酸

22、的透皮吸收有促進(jìn)作用，其中0.5%的薄荷醇、70%的乙醇溶液在PH4.5時(shí)，對(duì)水楊酸的促滲效果最好。但是薄荷醇促進(jìn)水楊酸的透皮吸收是作用于角質(zhì)層還是作用于真皮層，還有待進(jìn)一步的研究。薄荷醇+氮酮+丙二醇：王暉等用含薄荷醇的復(fù)合促透劑對(duì)鹽酸氯丙嗪透皮吸收作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇（濃度為75%）組成的復(fù)合促透劑，對(duì)鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。氮酮和丙二醇是經(jīng)常一同使用的促滲劑，少量丙二醇的加入可影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道，從而增加藥物的滲透性。但加入薄荷醇后其促滲機(jī)制如何，尚待進(jìn)一步研究。許衛(wèi)銘等在研究促進(jìn)劑對(duì)雙氯芬酸鈉的促透作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，單

23、獨(dú)使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的促透作用，但顯效較慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇聯(lián)合使用時(shí)，促滲效果更加明顯，顯效速度也明顯加快，2h后就出現(xiàn)顯著差異。提示薄荷醇-氮酮、薄荷醇-丙二醇系統(tǒng)為一種促透作用很強(qiáng)的二組分系統(tǒng)。氮酮+薄荷油+輔助促進(jìn)劑：馬曉微等為探討不同的軟膏基質(zhì)對(duì)阿昔洛韋（ACV透皮性能的影響，設(shè)計(jì)了4種不同基質(zhì)的處方，實(shí)驗(yàn)證明，4種不同基質(zhì)軟膏中ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品ACV軟膏，提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進(jìn)劑組成的基質(zhì)是性能較好的ACV促進(jìn)劑。核樹腦+乙醇：Magnusson等研究了促透劑對(duì)一種三肽促甲狀腺素釋放激素（TRH的透皮吸收的影響。50%乙醇的加入

24、可增加TRH的透皮量，以3%校樹腦、香芹醇或薄荷醇加上47%乙醇都能更快使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)透皮通量，其中核樹腦+乙醇的效果最為顯著。中藥PE促透機(jī)制的研究Megumi等研究認(rèn)為，揮發(fā)油及植物油類等多屬菇（烯）類化合物，作用于皮膚后可不同程度地改變皮膚的理化性質(zhì)及皮膚的正常生理結(jié)構(gòu)，增加其通透性，其毒性弱于人工合成品。此外。關(guān)于中藥PE促透機(jī)制的研究主要有：薄荷腦：張志平等在掃描電鏡下觀察到，用薄荷腦實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺折增多，角質(zhì)層局部斷裂脫屑，翻卷呈破棉絮狀，表皮細(xì)胞間隙加寬，毛囊口擴(kuò)展，毛干的毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。枝葉油：在對(duì)枝葉油中主要成分

25、核油精促透視制的研究中，采用差示掃描熱分析法檢查1,8-核油精處理過的水合肺脹類脂模擬的皮膚角質(zhì)層，發(fā)現(xiàn)類脂熱轉(zhuǎn)變峰前移或消失，表明枝葉油可能對(duì)類脂雙分子層結(jié)構(gòu)有作用，能夠增加脂質(zhì)分子排列的紊亂度和流動(dòng)性。張志燕等模擬皮膚類脂成分制備類脂液晶，采用偏振光顯微鏡、差示掃描熱分析、X-射線衍射及折射率等方法研究枝葉油與類脂液晶之間的相互作用。結(jié)果表明，枝葉油的加入可使液晶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在較高濃度時(shí)，枝葉油滲透進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)中，打亂甚至破壞液晶高度有序排列的結(jié)構(gòu)，但不影響類脂分子本身的結(jié)構(gòu)，這可能是枝葉油促透的原因之一。油酸：Naik等研究了油酸的促透機(jī)制。體外研究表明，油酸的促透機(jī)制主要是脂質(zhì)液化(

26、lipidfluidization)和脂質(zhì)相分離(lipidphaseseparation)。Naik等采用衰減全反射遠(yuǎn)紅外分光光度計(jì)考察油酸在人體內(nèi)的作用方式，結(jié)果證明了體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)相分離作用可能起著主導(dǎo)作用。杜香菇烯：金紅花等采用傅里葉變換紅外光譜-衰減全反射法測(cè)定皮膚經(jīng)不同濃度的杜香菇烯處理后角質(zhì)層成分的變化，發(fā)現(xiàn)杜香菇烯主要作用于角質(zhì)層的角蛋白，使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促進(jìn)透皮吸收作用。其它：平其能等用傅里葉紅外變換光譜研究了丁子香酚、D-1,8-藉二烯和薄荷酮對(duì)他莫昔芬的促透機(jī)制，還測(cè)定了他莫昔芬在經(jīng)促透劑處理后的角質(zhì)層中的分配系數(shù)。結(jié)果表明,丁子香酚和D-1,8-

27、藉二烯的促透機(jī)制是萃取角質(zhì)層脂質(zhì)和提高藥物在角質(zhì)層中的分配。但是薄荷酮的促透機(jī)制僅是提高對(duì)角質(zhì)層脂質(zhì)的萃取，使其屏障功能被破壞。討論目前，中藥PE的促透作用研究主要集中在中藥對(duì)化學(xué)藥物的促滲作用方面，而有關(guān)中藥之間的相互促滲作用報(bào)道很少。這可能是因?yàn)橹兴帍?fù)方制劑藥味較多、成分復(fù)雜，為藥物在體內(nèi)外的定量研究帶來一定的困難，但同時(shí)也提示我們復(fù)方中藥制劑中藥物之間的促滲研究具有較大潛力。中藥PE的研究應(yīng)進(jìn)一步探討其透皮增效機(jī)制，對(duì)藥物在制劑中的應(yīng)用加強(qiáng)認(rèn)識(shí)和科學(xué)解釋，分析其理化性質(zhì)、皮膚結(jié)構(gòu)與藥物三者之間的關(guān)系，擴(kuò)大在TDS制劑中的利用，提出其作為PE篩選以及合理應(yīng)用的理論與實(shí)踐依據(jù)。同時(shí)，從中藥寶

28、庫中尋找PE若能結(jié)合中醫(yī)藥理論，重視中醫(yī)藥文獻(xiàn)，可能會(huì)給該研究帶來更為廣闊的發(fā)展前景。(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技史與科技考古系方曉陽，葉青)淺談透皮吸收促進(jìn)劑的合理使用來源：尋醫(yī)問藥網(wǎng)尋醫(yī)問藥網(wǎng)12透皮吸收促進(jìn)劑是指能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過角質(zhì)層、擴(kuò)散通過皮膚，由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。主要應(yīng)用于透皮吸收給藥制劑制劑(TDDS),達(dá)到局部用藥全身起效的作用，發(fā)揮全身系統(tǒng)治療作用。主要包括有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、菇烯類等。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)新劑型和新給藥系統(tǒng)的研究越來越深入，透皮給藥制劑因其臨床順應(yīng)性好而受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究較多，透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用也

29、相應(yīng)地越來越受重視。但在近期的技術(shù)審評(píng)中我們?cè)诮鼇戆l(fā)現(xiàn)，透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用似有泛濫之勢(shì)，在部分普通的局部用藥局部起效的皮膚外用制劑的處方設(shè)計(jì)中也屢屢使用了透皮吸收促進(jìn)劑，且沒有通過合理的處方篩選說明其應(yīng)用的必要性以及通過在體或離體試驗(yàn)驗(yàn)證其應(yīng)用的安全性。由于目前對(duì)藥物的透皮吸收仍難以有效防范或控制，因此為了更好地引導(dǎo)研發(fā)，我們?cè)诓殚喌牟糠治墨I(xiàn)的基礎(chǔ)上，從立題依據(jù)安全性和有效性的角度，結(jié)合透皮吸收促進(jìn)劑的使用意義及對(duì)臨床治療學(xué)的貢獻(xiàn)等，對(duì)審評(píng)中常遇到的情況加以探討，從綜合評(píng)價(jià)的角度作以探討和商榷，力求使其得到合理的應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)常用的透皮吸收促進(jìn)劑如下：1 、月桂氮卓酮：是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的透皮

30、吸收促進(jìn)劑之一。它在較低的濃度（1%-3%）下,即能達(dá)到很好的促進(jìn)透皮效果。在國(guó)內(nèi)外的基礎(chǔ)研究也比較多，包括促透機(jī)制、時(shí)滯效應(yīng)、濃度-透過量的關(guān)系、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等，均有大量的文獻(xiàn)報(bào)道?？傮w來說是一種高效、低毒、較為成熟的透皮吸收促進(jìn)劑。月桂氮卓酮的促透作用與使用濃度呈非線性關(guān)系，根據(jù)藥物的不同，用量大于最佳濃度時(shí)，其促透作用反而下降。故在使用時(shí)一定要對(duì)其用量作詳細(xì)的篩選，以最好地發(fā)揮其作用。此外還要關(guān)注輔料對(duì)月桂氮卓酮促透作用的影響。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用，而PEG液體石蠟和凡士林等因與月桂氮卓酮有較強(qiáng)的親和力，會(huì)降低它向角質(zhì)層的分配，從而影響它的促透作用。目前，月桂氮卓酮已經(jīng)連

31、續(xù)收載于中國(guó)藥典2000版和2005版，顯示它已經(jīng)被廣泛接受并認(rèn)可。作為目前唯一的中國(guó)藥典收載的專用的透皮吸收促進(jìn)劑，在國(guó)內(nèi)透皮吸收制劑的研發(fā)中，它往往被作為首選的促透劑。在目前的審評(píng)中，在普通外用制劑處方中使用月桂氮卓酮的情況較為多見。雖然研發(fā)者希望藉此增加對(duì)皮膚的滲透性、增強(qiáng)療效的設(shè)計(jì)初衷可以理解，但作為局部用藥局部起效藥物，其主藥成分透皮吸收進(jìn)入大循環(huán)后可能會(huì)引起安全性方面的擔(dān)憂；而目前大部分申報(bào)資料也基本未提供相應(yīng)的資料說明在處方中使用氮酮的必要性和安全性。因此，我們一般要求對(duì)處方中使用透皮吸收促進(jìn)劑的必要性進(jìn)行慎重考慮，如無充分的必要?jiǎng)t建議去除該輔料；如認(rèn)為處方中確需加入，則建議提供

32、該輔料的選擇依據(jù)并通過處方篩選等對(duì)用量進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的長(zhǎng)毒試驗(yàn)、透皮吸收的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)比較研究等，以驗(yàn)證所研發(fā)產(chǎn)品具有良好的安全性。2 、二甲亞碉：國(guó)外曾于上世紀(jì)六十年代廣泛應(yīng)用，在近期的審評(píng)中也常遇到。它屬于強(qiáng)非質(zhì)子極性化合物，可與水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醍等任意混溶，俗稱“萬能溶媒”。它可以取代角質(zhì)層中水分，同時(shí)伴有脂質(zhì)的提取和改變蛋白質(zhì)構(gòu)型作用，故可提高藥物在局部的透過性。二甲亞碉需要高濃度才能產(chǎn)生顯著的促透作用，一些文獻(xiàn)記載濃度高達(dá)60%并且二甲亞碉可被皮膚吸收，對(duì)皮膚有較嚴(yán)重的刺激性，引起皮膚紅斑和水腫。美國(guó)FDA出于安全性問題的考慮，于1965年-1980年對(duì)二甲亞

33、碉的使用范圍加以限制。在目前的資料中，使用高濃度的二甲亞碉作為透皮吸收促進(jìn)劑的情形并不多見。但有的申請(qǐng)人在處方中使用二甲亞碉作為難溶性主藥的溶劑，有時(shí)超過了公認(rèn)的無效濃度5%在這種情況下，建議對(duì)二甲亞碉可能存在的促透作用進(jìn)行研究，以全面評(píng)價(jià)處方的局部刺激安全性和主藥進(jìn)入體內(nèi)引起的安全性擔(dān)憂。3 、有機(jī)醇類、醋酸乙酯：低級(jí)醇類在外用制劑中作溶劑，可以增加藥物的溶解度，又常能促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。常用的有乙醇、丙二醇等，且其促透作用隨碳鏈增長(zhǎng)而增大。醋酸乙酯對(duì)某些藥物的促透作用大于乙醇。醋酸乙酯和乙醇混合使用時(shí)，也可達(dá)到較強(qiáng)的促透效果。如研究顯示氫化可的松在乙醇、醋酸乙酯/乙醇(25:75)、醋酸乙酯中的透皮速率分別是水中的20倍、3