歐盟GMP附錄1無菌藥品

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上布魯塞爾，2008年2月14日歐 盟 藥 事 法 規(guī)第4卷歐盟人用與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南附錄1無菌藥品生產(chǎn)文件歷史日期前一版本從2003年5月30日開始實(shí)施2003年9 月修訂調(diào)整潔凈室分類表，包括模擬介質(zhì)指南，生物負(fù)荷檢測以及凍干瓶的軋蓋2005年11月至2007年12月開始實(shí)施以及終止日期2009年3月1日111 說明：凍干瓶的壓蓋將于2010年3月1日開始實(shí)施。附錄1無菌藥品的生產(chǎn)原則無菌藥品生產(chǎn)以特殊要求為條件，以使得微生物,微粒和熱源污染的風(fēng)險(xiǎn)最小。其很大程度上要取決于所涉及到人員技術(shù)水平，培訓(xùn)與態(tài)度。質(zhì)量保證特別重要,這個(gè)類型的生產(chǎn)，必須嚴(yán)格遵守小

2、心建立的并經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)方法和工作程序。不能單獨(dú)依靠無菌與其它質(zhì)量方面測試來取代最終過程或成品測試。注:本指南沒有規(guī)定測定空氣，表面等微生物與微粒潔凈度的詳細(xì)方法。請(qǐng)參閱例如EN/ISO標(biāo)準(zhǔn)的其它文件。總則1. 無菌產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，進(jìn)入這些區(qū)域內(nèi)的人員，和/或，設(shè)備與物料，應(yīng)當(dāng)通過氣閘室。潔凈區(qū)必須保持一定的潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)，空氣必須通過適當(dāng)效率過濾器供給。2. 各種部件準(zhǔn)備，產(chǎn)品準(zhǔn)備與灌裝，應(yīng)當(dāng)隔離的潔凈區(qū)進(jìn)行。生產(chǎn)操作分為兩類，第一類是產(chǎn)品最終滅菌型，第二類是部分過程或全過程的無菌操作型。3. 無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)，按照所需要的環(huán)境特性進(jìn)行分級(jí)。每一步生產(chǎn)操作，在操作狀態(tài)，對(duì)環(huán)境有

3、相應(yīng)的潔凈級(jí)別的要求，以使對(duì)所處理的物料或產(chǎn)品造成粉塵或微生物的污染最小。為達(dá)到"動(dòng)態(tài)"的條件，這些區(qū)域在設(shè)計(jì)上要達(dá)到"靜態(tài)"安裝狀態(tài)的空氣潔凈度。"靜態(tài)"設(shè)備已經(jīng)安裝并運(yùn)行中，生產(chǎn)設(shè)備就位但是沒有操作人員在場。"動(dòng)態(tài)"是指在設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下和有規(guī)定的工作人員在場的情況下。應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)清潔室或每套清潔室都分別確立"靜態(tài)"和"動(dòng)態(tài)"。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)有4個(gè)環(huán)境級(jí)別:A級(jí): 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如，灌裝區(qū)，加蓋區(qū)，安瓿與瓶開口區(qū),進(jìn)行無菌連接。通常這種條件用層流空氣工作點(diǎn)來提供。在開放的潔

4、凈室的工作點(diǎn)上，層流氣六系統(tǒng)應(yīng)該能提供風(fēng)速為0.36-0.54m/s (指導(dǎo)值) 的均勻氣流。應(yīng)當(dāng)證實(shí)并驗(yàn)證保持的層流。密封隔離器以及手套箱內(nèi)可采用單向低速氣流。B級(jí): 對(duì)于無菌準(zhǔn)備和灌裝，B級(jí)區(qū)域是A級(jí)區(qū)域的背景環(huán)境。C級(jí)和D級(jí): 無菌產(chǎn)品非關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的潔凈區(qū)。潔凈間和潔凈通風(fēng)設(shè)備的級(jí)別4. 潔凈室和潔凈空氣設(shè)備應(yīng)按EN/ISO14644-1 劃分級(jí)別。應(yīng)從日常工藝環(huán)境監(jiān)測的要求明確劃分級(jí)別。下表規(guī)定了每一級(jí)別允許的最多空氣微粒數(shù)。等于或大于表中尺寸塵粒最大允許數(shù)/m3靜態(tài)動(dòng)態(tài)級(jí)別0.5m5.0m0.5m5.0mA3,520203,52020B3,52029352,0002,900C352

5、,0002,9003,520,00029,000D3,520,00029,000不作規(guī)定不作規(guī)定5. 為了達(dá)到A級(jí)區(qū)域劃分的要求, 應(yīng)當(dāng)對(duì)于每一個(gè)取樣位置至少取1m3樣品。對(duì)于A級(jí)的區(qū)域的氣載顆粒為ISO-4.8規(guī)定的5.0m的限度。對(duì)于B級(jí)(靜態(tài)),空氣符合顆粒分類為ISO-5, 同時(shí)考慮顆粒大小。對(duì)于C級(jí)(靜態(tài)與動(dòng)態(tài)), 氣載顆粒分類分別為ISO-7與ISO-8。對(duì)于D級(jí)(靜態(tài)), 氣載顆粒分類為ISO-8。EN/ISO14644-1在方法上, 根據(jù)級(jí)別中需考慮的最大微粒數(shù)的限度與收集數(shù)據(jù)方法評(píng)估, 須同時(shí)確定最少取樣位置以及取樣的量。6. 應(yīng)當(dāng)在分級(jí)區(qū)使用取樣管較短的手提式粒子計(jì)數(shù)儀，因

6、為遠(yuǎn)程控制系統(tǒng)的管路比較長， 5.0m微粒沉降率相對(duì)高。在單向流系統(tǒng)中, 應(yīng)使用等動(dòng)力學(xué)的取樣探頭。7. 在正常操作，模擬操作或在作為最壞條件模擬要求的培養(yǎng)基灌裝可以證明"動(dòng)態(tài)"分類。EN/ISO14644-2 提供了證明連續(xù)符合設(shè)定潔凈級(jí)別所需測試方法的信息。潔凈間和潔凈空氣設(shè)備監(jiān)測8. 應(yīng)當(dāng)對(duì)潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的運(yùn)行實(shí)施監(jiān)測，并根據(jù)正式的風(fēng)險(xiǎn)分析研究以及在潔凈室,和/或, 清潔空氣設(shè)施分類中得到結(jié)果來進(jìn)選點(diǎn)。9. 對(duì)于A級(jí)區(qū)域，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵過程的全過程, 包括設(shè)備安裝的顆粒采取監(jiān)測措施, 除了已經(jīng)證實(shí)的在過程中污染物, 這些污染物可能損壞顆粒計(jì)數(shù)器或呈現(xiàn)危害, 如活微生

7、物與放射性危害。 在日常監(jiān)測設(shè)備設(shè)置操作在此的情況下應(yīng)事先暴露到風(fēng)險(xiǎn)。在模擬操作過程中也應(yīng)實(shí)施監(jiān)測。在A級(jí)區(qū), 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測如所有捕獲的干擾,瞬間現(xiàn)象以及任何系統(tǒng)惡化, 以及如果超出警戒限度觸發(fā)報(bào)警。在灌裝點(diǎn)在灌裝過程可能不能證明低水平的5.0m顆粒, 由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生顆?；蛐〉问强梢越邮艿?。10. 建議B區(qū)也采用類似的系統(tǒng)，盡管取樣頻率可適當(dāng)降低。應(yīng)當(dāng)通過相臨的A級(jí)與B級(jí)區(qū)域之間隔離的有效性來決定顆粒監(jiān)測系統(tǒng)的重要性。應(yīng)當(dāng)對(duì)B級(jí)區(qū)域頻率與適當(dāng)?shù)娜恿窟M(jìn)行監(jiān)測，其能捕獲污染物水平變更以及系統(tǒng)惡化并且如果超出警戒限度觸發(fā)報(bào)警。11. 氣載微粒監(jiān)測系統(tǒng)可能包括獨(dú)立微粒計(jì)數(shù)器，一個(gè)順序存儲(chǔ)取樣點(diǎn)通過多頭

8、管連接單一計(jì)數(shù)器的網(wǎng)絡(luò)，或二者的結(jié)合。所選擇的系統(tǒng)必須與所考慮的顆粒大小相適應(yīng)。如使用遙控采樣系統(tǒng)，必須考慮管的長度和轉(zhuǎn)彎半徑對(duì)微粒在管中的損失。所選擇的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)該考慮到在生產(chǎn)操作中所使用的物料呈現(xiàn)出的風(fēng)險(xiǎn),如所涉及到的活生物或放射性藥物。12. 當(dāng)采用自動(dòng)系統(tǒng)時(shí),監(jiān)測取樣量通常是所用系統(tǒng)取樣速率的函數(shù)。監(jiān)測時(shí)的取樣體積沒有必要與正式潔凈室與潔凈空氣設(shè)備的取樣體積相同。13. 在A 與B 級(jí)區(qū)域,對(duì)5.0m 微粒濃度的監(jiān)測特別重要，因?yàn)樗鞘『凸收显缙谠\斷的手段。有時(shí)，由于電子噪音,光散射或二者并存的偶發(fā)事件等，5.0m微粒和計(jì)數(shù)可能是儀器偶然的誤報(bào)。然而,連續(xù)或周期性出現(xiàn)計(jì)數(shù)超標(biāo)，可能是

9、污染的先兆,應(yīng)予調(diào)查。它可預(yù)示HVAC,灌裝設(shè)備存在故障，也可以是設(shè)備調(diào)試不當(dāng)或運(yùn)行異常的標(biāo)志。14. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束無人狀態(tài)，在15-20 分鐘(指導(dǎo)值)短時(shí)間"自凈"后，應(yīng)當(dāng)達(dá)到在表中給出的"靜態(tài)"顆粒限度。15. 應(yīng)當(dāng)對(duì)C級(jí)與D級(jí)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原理進(jìn)行動(dòng)態(tài)下監(jiān)測。其要求與報(bào)警/行動(dòng)限度應(yīng)基于操作性質(zhì)，但應(yīng)達(dá)到建議的"自凈期"。16. 其它特性，諸如，溫度與相對(duì)濕度,取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)。這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)造成影響。17. 在不同級(jí)別所進(jìn)行操作例子在下列表中給出(參見25至38段)。級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品的操作舉例

10、(見第28至30段)A產(chǎn)品灌裝,通常風(fēng)險(xiǎn)顯著。C溶液置備, 通常風(fēng)險(xiǎn)顯著。產(chǎn)品灌裝D準(zhǔn)備用于后續(xù)灌裝的溶液與部件級(jí)別無菌準(zhǔn)備型操作舉例 (見第31至35段)A無菌準(zhǔn)備與灌裝C準(zhǔn)備即將過濾的溶液D在清洗后處理部件18. 對(duì)無菌操作進(jìn)行監(jiān)測時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)常使用沉降皿，空氣定量法和表面取樣(棉簽或接觸皿)等方法。在操作中的所用的取樣方法應(yīng)當(dāng)不影響區(qū)域的保護(hù)。當(dāng)審核用于最終產(chǎn)品放行的批記錄時(shí)，也要考慮環(huán)境監(jiān)控的結(jié)果。在關(guān)鍵操作后,要對(duì)人員和設(shè)施的表面進(jìn)行監(jiān)控。在非生產(chǎn)操作狀態(tài)下,包括在系統(tǒng)的驗(yàn)證，清潔或消毒后,要進(jìn)行微生物的監(jiān)控。19. 在操作中的清潔區(qū)域微生物監(jiān)測限度推薦如下:建議的微生物污染限度(a)

11、級(jí)別空氣取樣cfu/m3沉降皿 (直徑90 mm)cfu/4 小時(shí)(b)接觸皿 (直徑55mm)cfu/皿手套5個(gè)手指cfu/手套A<1<1<1<1B10555C1005025-D20010050-注:(a) 此為平均值(b) 單個(gè)沉降皿放置的時(shí)間可以少于4小時(shí)20. 對(duì)塵埃粒子和微生物的監(jiān)控結(jié)果,要設(shè)置適當(dāng)?shù)木湎薅群痛胧┫薅?。?dāng)超出這些限度時(shí),操作規(guī)程應(yīng)說明需要采取的措施。隔離技術(shù)21. 在加工區(qū)域采用隔離技術(shù)設(shè)施使人的干擾最小化，會(huì)顯著降低周圍環(huán)境微生物污染無菌生產(chǎn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。有很多隔離器和傳遞設(shè)施的設(shè)計(jì)。隔離器與背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成保證各區(qū)域相應(yīng)的空氣質(zhì)量要求。隔

12、離器建造材料，多少有些易于穿孔和泄漏。傳遞設(shè)施可以是單門或雙門設(shè)計(jì)，來結(jié)合無菌機(jī)制的全封閉系統(tǒng)。22. 物料進(jìn)出的傳送單元是最大的潛在污染源之一。通常隔離區(qū)內(nèi)是高風(fēng)險(xiǎn)操作的局部區(qū)域，盡管已經(jīng)認(rèn)識(shí)到層流氣流不可能存在于所有隔離設(shè)施的工作區(qū)內(nèi)。23. 背景環(huán)境所需要的空氣別取決于隔離器的設(shè)計(jì)與應(yīng)用。要控制無菌生產(chǎn)的背景環(huán)境,并且最低為D級(jí)。24. 只有在經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證之后,隔離器才能使用。驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮所有隔離技術(shù)的關(guān)鍵因素，如，隔離室的內(nèi)部與外部(背景)空氣質(zhì)量，隔離室的消毒，傳遞過程和隔離器的完整性。25. 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測,并且應(yīng)當(dāng)包括對(duì)隔離器與手套/袖系統(tǒng)經(jīng)常性泄露測試。吹/灌/封技術(shù)26.

13、 吹/灌/封單元都安裝在一臺(tái)專用的設(shè)備上，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)完成從熱塑材料吹成容器，然后灌裝，密封一次自動(dòng)完成。吹/灌/封設(shè)備用于配備了有效的A級(jí)空氣流的無菌生產(chǎn)時(shí)，假如使用A/B級(jí)的工作服，設(shè)備可以安裝在最低C級(jí)的環(huán)境里。靜態(tài)時(shí)環(huán)境必須符合可行限度和非可行限度，動(dòng)態(tài)時(shí)只要求符合可行限度。用于生產(chǎn)終端滅菌產(chǎn)品時(shí)，吹/灌/封設(shè)備必須安置在最低D級(jí)環(huán)境中。27. 因?yàn)檫@是特殊技術(shù)，應(yīng)當(dāng)至少特別注意如下幾點(diǎn): 設(shè)備設(shè)計(jì)與確認(rèn) 在線清潔和在線消毒的驗(yàn)證與可重現(xiàn)性 設(shè)備處于的清潔室背景環(huán)境 人員的培訓(xùn)與著裝 設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域干擾,包括灌裝前任何無菌安裝。最終滅菌產(chǎn)品28. 為了降低微生物和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn),準(zhǔn)備部件與大

14、多數(shù)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在最少D級(jí)進(jìn)行，適用于過濾和滅菌。如果產(chǎn)品的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)很高或不尋常 (如產(chǎn)品易生菌,或滅菌前要長時(shí)間存放,不能主要地在密閉容器中加工)，那么準(zhǔn)備應(yīng)在C級(jí)環(huán)境進(jìn)行。29. 最終滅菌產(chǎn)品的灌裝至少要在C級(jí)環(huán)境進(jìn)行。30. 如果產(chǎn)品處于環(huán)境污染不尋常的風(fēng)險(xiǎn)，例如：灌裝速度慢,使用大口容器，或密封前要暴露多于幾秒鐘，灌裝要在C級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)域進(jìn)行。在滅菌前，軟膏，霜?jiǎng)?，混懸劑，栓劑的?zhǔn)備和灌裝應(yīng)在C級(jí)環(huán)境進(jìn)行。無菌準(zhǔn)備31. 清洗后的部件要在最低D級(jí)環(huán)境下處理。處理無菌起始物料與部件，除非將在后面的過程中進(jìn)行滅菌或采用微生物滯留過濾器過濾除菌，應(yīng)當(dāng)在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)處理。32.

15、準(zhǔn)備在工藝中用過濾滅菌的溶液,應(yīng)當(dāng)在C級(jí)環(huán)境下進(jìn)行；如果不過濾，要在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)處理。33. 通過無菌方法制備產(chǎn)品,要在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)處理和灌裝。34. 在完成加蓋前，半密封容器的傳遞,如在凍干中使用的，要么在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)進(jìn)行，要么在B級(jí)環(huán)境中的密封的轉(zhuǎn)移托盤中進(jìn)行。35. 如產(chǎn)品有暴露和不再進(jìn)行滅菌，無菌的軟膏，霜?jiǎng)?，混懸劑，栓劑和乳劑的?zhǔn)備和灌裝，要在B級(jí)環(huán)境下的A級(jí)區(qū)處理。人員36. 只有工作需要的最低人數(shù)可以進(jìn)入潔凈區(qū)，這對(duì)無菌過程特別重要。檢查和控制都要盡可能在潔凈區(qū)外面進(jìn)行。37. 所有在這些區(qū)域工作的人員(包括與清潔和維護(hù)相關(guān)的人員)都應(yīng)當(dāng)定期接受與正確的無菌藥品

16、生產(chǎn)有關(guān)的紀(jì)律培訓(xùn)。這些培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物學(xué)的基本知識(shí)。當(dāng)外來的沒有接受培訓(xùn)的人員(如,建造或維修承包商)需要進(jìn)入時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意給予指導(dǎo)和監(jiān)督。38. 從事動(dòng)物組織加工處理或微生物培養(yǎng)的人員，不包括生產(chǎn)在用的物料人員，除非遵照嚴(yán)格明確的進(jìn)入程序，不可進(jìn)入無菌產(chǎn)品區(qū)域。39. 高標(biāo)準(zhǔn)的人員衛(wèi)生和清潔度是基本要求。要指導(dǎo)無菌生產(chǎn)所涉及人員及時(shí)報(bào)告可能產(chǎn)生任何異常脫落或異常類型污染情況；期望對(duì)此狀況定期進(jìn)行健康檢查。對(duì)可能帶來微生物污染的人的處理措施，要由指定的合格的人員作出決定。40. 在潔凈區(qū)內(nèi)不準(zhǔn)戴手表,首飾和化妝。41. 應(yīng)當(dāng)按照書面程序更衣和洗滌，來使?jié)崈魠^(qū)工作服污染或?qū)⑽廴疚飵нM(jìn)

17、潔凈區(qū)最小化。42. 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)適應(yīng)工藝與工作區(qū)域潔凈級(jí)別。要正確穿戴，防止對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染。43. 每一個(gè)級(jí)別所要求的服裝描述在下面給出: D級(jí):頭發(fā)及，如果相關(guān)，胡須要覆蓋。應(yīng)當(dāng)穿戴一般工作服和合適的工作鞋或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免污染物從外界進(jìn)入潔凈區(qū)。 C級(jí)：頭發(fā)及，如果相關(guān)，胡須要覆蓋。應(yīng)當(dāng)穿戴一件或兩件套褲式，袖口收攏，高領(lǐng)的工作服，穿合適的工作鞋或鞋套。這些工作服都不應(yīng)當(dāng)脫落纖維或顆粒。 A/B級(jí)：頭套要完全覆蓋頭發(fā)及，如果相關(guān)，胡須；并應(yīng)當(dāng)收緊在工作服領(lǐng)子內(nèi)；應(yīng)當(dāng)帶面來防止液體噴射。應(yīng)當(dāng)戴恰當(dāng)消毒后的，不脫落粉塵的橡膠或塑料手套，滅菌或消毒的鞋子。褲腿要塞進(jìn)鞋子里，衣服

18、袖口要塞進(jìn)手套內(nèi)。保護(hù)工作服要不脫落任何纖維或顆粒，并阻隔身體產(chǎn)生的顆粒。44. 戶外的衣服不應(yīng)帶進(jìn)通向B級(jí)和C級(jí)的更衣室。在A/B級(jí)區(qū)域工作的各個(gè)崗位工作的人員，應(yīng)當(dāng)穿戴清潔無菌保護(hù)服(經(jīng)過滅菌或充分消毒)。在操作中應(yīng)當(dāng)對(duì)手套定期消毒。每班都要更換口罩和手套。45. 潔凈區(qū)工作服的清潔和處理的方法，應(yīng)當(dāng)聚集隨后又會(huì)脫落的污染物。這些操作要按照書面規(guī)程。要求這些工作服最好在各自的洗滌設(shè)施進(jìn)行處理。對(duì)工作服不適當(dāng)?shù)奶幚矸椒〞?huì)損害纖維,增加顆粒脫落的風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)施46. 在潔凈區(qū),所有暴露的表面都應(yīng)當(dāng)光滑，不透水，不破裂，以使脫落以及粉塵和微生物的累積最小，并能經(jīng)得起反復(fù)使用清潔劑和消毒劑。47. 為

19、減少粉塵累積并且易于清潔，不能有清潔不到的凹處，并且突出物，支架，廚柜和設(shè)備最小。門的設(shè)計(jì)要避免難清潔凹處。由于這個(gè)原因，不宜用拉門。48. 吊頂應(yīng)當(dāng)密封，防止來自上面空間的污染。49. 管道與其它設(shè)施安裝不應(yīng)當(dāng)?shù)卯a(chǎn)生凹角，未密閉的開放以及不易清潔表面。50. 用于無菌生產(chǎn)的A/B區(qū)，不得設(shè)水池和地漏。其它區(qū)域的設(shè)備與水槽與排水系統(tǒng)間應(yīng)安裝空氣斷開。低潔凈級(jí)別室的地漏要有水彎或水封防止倒流。51. 更衣室應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成氣閘室并使用，提供不同階段更衣的物理隔離，以便減少對(duì)保護(hù)服裝微生物和塵埃粒子污染。更衣室應(yīng)當(dāng)用經(jīng)過過濾的空氣有效沖洗。更衣室最后階段應(yīng)當(dāng)與所進(jìn)入的區(qū)域的潔凈級(jí)別(靜態(tài))相一致。最好在

20、進(jìn)入潔凈區(qū)和離開潔凈區(qū)時(shí)使用不同的更衣室。一般洗手設(shè)施應(yīng)當(dāng)在更衣的第一階段。52. 氣閘室的兩個(gè)門應(yīng)不能同時(shí)打開。應(yīng)當(dāng)有聯(lián)鎖裝置，或視覺或聽覺的報(bào)警裝置，防止超過一個(gè)的門同時(shí)打開。53. 過濾空氣要對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域保持相對(duì)的正氣壓和氣流，并有效地沖洗整個(gè)區(qū)域。相鄰的不同級(jí)別的房間要保持10到15帕斯卡壓差(指導(dǎo)值)。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，即產(chǎn)品和與產(chǎn)品直接接觸的潔凈部件的暴露環(huán)境，要特別注意保護(hù)。對(duì)供氣和壓差方面的各種建議，在含有病原體，高毒性，放射性和有活病毒或活菌的原材料或產(chǎn)品的地方，可能需要修改。在一些操作中，對(duì)設(shè)備污染的清除和潔凈區(qū)排風(fēng)的處理是必要的。54. 應(yīng)當(dāng)證明氣流動(dòng)的方式不會(huì)帶來污染的

21、風(fēng)險(xiǎn)，例如：要注意保證氣流不會(huì)將一個(gè)人員，操作或機(jī)器產(chǎn)生的塵埃擴(kuò)散到高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品區(qū)。55. 要安裝供氣失效的警報(bào)系統(tǒng)，在壓差重要的區(qū)域之間，要安裝壓差計(jì)。這些壓差要定期進(jìn)行記錄或用文件記錄。設(shè)備56. 傳送帶應(yīng)當(dāng)不可以穿過A/B級(jí)區(qū)和其它低潔凈度加工區(qū)域的間隔，除非傳送帶經(jīng)過連續(xù)滅菌(如在滅菌隧道中)。57. 設(shè)備，配件和設(shè)施應(yīng)設(shè)計(jì)并安裝在潔凈區(qū)外面進(jìn)行操作,維護(hù)和修理的方式。安裝后，如果需要消毒，如果可能,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。58. 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維護(hù)時(shí)，如果維修工作不能保持要求的清潔和無菌標(biāo)準(zhǔn)，如果可能，在重新開始加工前應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域適當(dāng)?shù)牡胤竭M(jìn)行清潔，消毒或滅菌。59. 水處理廠與分配系統(tǒng)的設(shè)

22、計(jì)，建造與維護(hù)應(yīng)當(dāng)確?？煽抗?yīng)恰當(dāng)質(zhì)量的水。系統(tǒng)的運(yùn)行不可以超過設(shè)計(jì)的能力。注射用水的生產(chǎn)，儲(chǔ)存和輸送，應(yīng)當(dāng)以防止微生物的生長的方式進(jìn)行，例如在70°C以上持續(xù)循環(huán)。60. 所有設(shè)備如滅菌器,空氣處理和過濾系統(tǒng)，排風(fēng)和氣體過濾，水處理，準(zhǔn)備，儲(chǔ)存和輸送系統(tǒng)都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證和有計(jì)劃地維護(hù)；其重新使用應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)。衛(wèi)生61. 潔凈區(qū)的衛(wèi)生特別重要。要按照書面程序進(jìn)行徹底清潔。如果需要消毒，應(yīng)當(dāng)用一種以上的消毒劑。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行監(jiān)測,以檢查耐藥菌的生長。62. 應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔劑和消毒劑進(jìn)行微生物污染監(jiān)測；稀釋溶液應(yīng)當(dāng)保存在預(yù)先清潔過的容器內(nèi)，除非進(jìn)行滅菌，只能保存規(guī)定的期限。A/B區(qū)使用的清潔劑和

23、消毒劑在使用前應(yīng)該是無菌的。63. 對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)難以進(jìn)入的地方進(jìn)行熏蒸是減少微生物污染的有用的方法。加工64. 在所有加工階段，包括滅菌前各階段，應(yīng)當(dāng)注意采取措施預(yù)防使污染最小。65. 微生物制品不應(yīng)當(dāng)在其它藥品加工使用的區(qū)域進(jìn)行制作或灌裝；但是死的微生物或細(xì)菌提取物的疫苗在滅活后可以在其它無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的設(shè)施中進(jìn)行灌裝。66. 無菌過程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括利用營養(yǎng)培養(yǎng)基進(jìn)行的一個(gè)過程模擬試驗(yàn)(培養(yǎng)基灌裝)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型與培養(yǎng)基的選擇性，澄明度，濃度和滅菌的適應(yīng)性來選擇使用培養(yǎng)基。67. 過程模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能地接近日常的無菌生產(chǎn)工藝，包括關(guān)鍵的后續(xù)生產(chǎn)步驟。同時(shí)要考慮在正常生產(chǎn)過程中的各種干擾,

24、就如同最壞狀況。68. 過程模擬試驗(yàn)作為最初的驗(yàn)證來進(jìn)行,要每個(gè)班次連續(xù)做三次滿意的模擬試驗(yàn)，并在規(guī)定的時(shí)間間隔或空氣處理系統(tǒng)，設(shè)備，生產(chǎn)方法和班次的任何重要改變后，重復(fù)進(jìn)行。通常每班和每個(gè)工藝每年應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行兩次過程模擬試驗(yàn)。69. 試驗(yàn)中用于培養(yǎng)基灌裝的容器的數(shù)量要足夠進(jìn)行有效的評(píng)估。對(duì)一個(gè)小批量，用于培養(yǎng)基灌裝的容器數(shù)量至少等于產(chǎn)品的批量。目標(biāo)是零生長，以及隨后應(yīng)用: 灌封數(shù)低于5000 時(shí),不得檢出污染。 灌封數(shù)在5000 至10000 時(shí):a) 當(dāng)有1單位被污染時(shí)，需進(jìn)行調(diào)查，并應(yīng)考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌封試驗(yàn);b) 當(dāng)有2單位被污染時(shí)，需進(jìn)行調(diào)查，并在調(diào)查后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 灌封數(shù)超過100

25、00時(shí):a) 當(dāng)有1單位被污染時(shí),需進(jìn)行調(diào)查;b) 當(dāng)有2單位被污染時(shí),需進(jìn)行調(diào)查,并應(yīng)在調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證。70. 對(duì)于任何大小的運(yùn)行,斷斷續(xù)續(xù)的微生物污染事件可能指示著低水平的污染,應(yīng)當(dāng)對(duì)這些污染進(jìn)行調(diào)查。對(duì)失敗進(jìn)行全面調(diào)查的內(nèi)容,應(yīng)包括從上一次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)合格后所生產(chǎn)產(chǎn)品對(duì)無菌保證潛在影響。71. 應(yīng)當(dāng)小心，任何驗(yàn)證都不能影響工藝。72. 水源，水處理設(shè)備與處理過的水，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測化學(xué)和微生物污染，在可能的情況下，包括內(nèi)毒素。對(duì)監(jiān)測結(jié)果和采取的任何措施都應(yīng)當(dāng)保存記錄。73. 在潔凈區(qū)內(nèi)，特別是當(dāng)無菌操作進(jìn)行中，活動(dòng)應(yīng)當(dāng)最少，并且人員的活動(dòng)要受到控制并按照方法，避免由于過多活動(dòng)使塵埃顆粒脫

26、落與微生物過度生長。因?yàn)榇┲ぷ鞣男再|(zhì)，周圍環(huán)境的溫度和濕度不應(yīng)當(dāng)高到不舒服。74. 起始物料的微生物污染應(yīng)當(dāng)最小。當(dāng)表明該項(xiàng)目需要監(jiān)控時(shí),規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括微生物方面的質(zhì)量要求。75. 容易產(chǎn)生纖維的容器與物料應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)最少。76. 如果可能，應(yīng)采取措施，使對(duì)終產(chǎn)品的塵埃粒子的污染最小。77. 部件，容器與設(shè)備進(jìn)行清潔應(yīng)當(dāng)處理過程中要避免再次污染。78. 部件，容器與設(shè)備清洗和干燥以及滅菌之間的間隔時(shí)間，滅菌和使用之間的間隔時(shí)間,應(yīng)當(dāng)最短并取決于恰當(dāng)儲(chǔ)存條件下時(shí)間限度。79. 溶液開始準(zhǔn)備到滅菌或微孔過濾處理的時(shí)間間隔應(yīng)當(dāng)盡可能短。應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品的組分和規(guī)定的儲(chǔ)存方法,設(shè)定最長允許時(shí)間。80

27、. 應(yīng)監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品的微生物污染水平并確立控制標(biāo)準(zhǔn),此標(biāo)準(zhǔn)與所采用滅菌方法的功效相關(guān)。無論是無菌灌裝產(chǎn)品還是最終滅菌產(chǎn)品,均應(yīng)進(jìn)行滅菌前微生物污染水平的檢查。采用過度殺滅程序的最終滅菌產(chǎn)品，滅菌前微生物污染水平的檢查也許可定期進(jìn)行。對(duì)實(shí)施參數(shù)放行的產(chǎn)品而言，應(yīng)將此試驗(yàn)視作中間控制并須每批檢查。必要時(shí)，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩奈廴舅??？赡芮闆r下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置,用除菌過濾器將所有藥液，尤其是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾。81. 部件，容器與設(shè)備以及其它無菌操作的潔凈區(qū)內(nèi)需要的物品，應(yīng)該滅菌并且通過穿墻安裝的兩端開門的滅菌柜，或通過能夠達(dá)到同樣目的，不帶進(jìn)污染的程序。非易燃?xì)怏w要通過微生物過濾器。82.

28、 應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證任何一個(gè)新程序的有效性，要根據(jù)運(yùn)行歷史定期地，或當(dāng)生產(chǎn)工藝或設(shè)備有重大改變時(shí)，對(duì)驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行再核實(shí)。滅菌83. 應(yīng)當(dāng)對(duì)所有滅菌過程都進(jìn)行驗(yàn)證。特別要注意現(xiàn)行歐洲藥典沒有收載的滅菌方法，或當(dāng)所滅菌的產(chǎn)品不是簡單的水溶液或油狀溶液時(shí)?？赡艿那闆r下，加熱滅菌是一種可以選擇的方法。任何情況下，滅菌方法必須與上市及生產(chǎn)許可規(guī)定的方法一致。84. 在采用任何一種滅菌方法前，其對(duì)產(chǎn)品的適應(yīng)性，和在滅菌產(chǎn)品的各種裝載情況的每一個(gè)部分達(dá)到期望的滅菌狀態(tài)的有效性，應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)情況下，用實(shí)際的測量或生物指示劑的方法進(jìn)行證明。應(yīng)當(dāng)定期驗(yàn)證過程的有效性，至少每年一次，并且在設(shè)備進(jìn)行重大改變時(shí)要驗(yàn)證確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)

29、驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行記錄。85. 對(duì)于滅菌有效性,所有物料必須按照要求進(jìn)行處理,工藝應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成能保證其能夠?qū)崿F(xiàn)的。86. 應(yīng)當(dāng)為所有滅菌工藝建立經(jīng)過驗(yàn)證的裝載方式。87. 應(yīng)當(dāng)考慮將生物指示劑作為滅菌輔助監(jiān)測手段。生物指示劑應(yīng)當(dāng)按其生產(chǎn)企業(yè)的說明進(jìn)行儲(chǔ)存和使用，并利用陽性控制核實(shí)其質(zhì)量。如果采用了生物指示劑，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的措施，防止由此所帶來的微生物污染。88. 應(yīng)當(dāng)清楚的方法區(qū)分滅菌的和沒有經(jīng)過滅菌的產(chǎn)品。每個(gè)籃子，托盤或其它容器裝的產(chǎn)品或部件應(yīng)當(dāng)清楚標(biāo)識(shí)物料名稱，批號(hào)以及是否滅菌。在適當(dāng)?shù)牡胤?，可能使用滅菌指示劑如高壓滅菌帶，來表明一?或亞批)產(chǎn)品是否經(jīng)過滅菌處理，但是，在實(shí)際上，它們不能可靠的

30、指示該批產(chǎn)品無菌。89. 每一次滅菌都應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄,并作為批產(chǎn)品放行程序的一部分進(jìn)行批準(zhǔn)。加熱滅菌90. 每一個(gè)加熱滅菌循環(huán)都應(yīng)當(dāng)在有足夠大范圍的時(shí)間/溫度表上，或在其它有適當(dāng)精確度的設(shè)備上記錄。用于控制，和/或，記錄的溫度探針的位置應(yīng)當(dāng)在驗(yàn)證時(shí)予以確定，如果可能，要用另一個(gè)溫度探針放在同一個(gè)位置進(jìn)行核對(duì)。91. 化學(xué)或微生物指示劑可以使用,但不能代替物理檢測。92. 在開始測定滅菌時(shí)間前，必須有足夠的時(shí)間讓所有裝載的產(chǎn)品達(dá)到規(guī)定的溫度。對(duì)每種裝載必須確定這個(gè)時(shí)間。93. 在加熱滅菌的高溫階段后,應(yīng)當(dāng)在冷卻階段采取措施防止污染。任何與產(chǎn)品接觸的冷卻劑或氣體都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌,除非證明不使用任何有

31、泄露的容器。濕熱滅菌94. 應(yīng)當(dāng)使用溫度和壓力來監(jiān)測滅菌過程。控制儀器與監(jiān)測儀器和記錄表應(yīng)當(dāng)各自獨(dú)立的。如果采用自動(dòng)化的控制和監(jiān)測系統(tǒng),其應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，保證達(dá)到關(guān)鍵工藝要求。系統(tǒng)的和周期性的故障應(yīng)當(dāng)通過系統(tǒng)進(jìn)行記錄和由操作者進(jìn)行觀察。應(yīng)當(dāng)對(duì)照滅菌過程中的記錄圖紙,對(duì)獨(dú)立的溫度指示器的讀取進(jìn)行定期檢查。在底部有排水裝置的滅菌器，在整個(gè)滅菌過程中也要記錄這個(gè)位置的溫度。如果滅菌循環(huán)中有真空階段,應(yīng)當(dāng)經(jīng)常進(jìn)行泄露檢查。95. 如果滅菌的產(chǎn)品不是在密封的容器里,應(yīng)當(dāng)用能夠排除空氣并讓蒸汽滲入，但能夠防止滅菌后再污染的材料進(jìn)行包裝。所有的裝載的產(chǎn)品,都應(yīng)當(dāng)與滅菌劑在規(guī)定的溫度下接觸達(dá)到規(guī)定的時(shí)間。96.

32、 應(yīng)當(dāng)注意保證滅菌所用蒸汽恰當(dāng)質(zhì)量,保證其包含物不會(huì)污染產(chǎn)品或設(shè)備。干法滅菌97. 該工藝應(yīng)當(dāng)包括在滅菌柜內(nèi)的空氣循環(huán)和保持正壓以防止未滅菌空氣的進(jìn)入。所有進(jìn)入的空氣應(yīng)當(dāng)通過HEPA過濾器。如果該工藝也用于除去熱源，用內(nèi)毒素進(jìn)行挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)作為驗(yàn)證的一部分。輻照滅菌98. 輻照滅菌主要用于熱敏感的物料或產(chǎn)品的滅菌。很多藥品和包裝材料是放射敏感的，因此只有經(jīng)過試驗(yàn)證明不對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生有害結(jié)果時(shí)，才采用這種方法。紫外輻照方法通常不作為可接受的滅菌方法。99. 在滅菌過程中,放射劑量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行測定。因此，應(yīng)當(dāng)用獨(dú)立于劑量率的放射量測定指示器，對(duì)產(chǎn)品接受的劑量進(jìn)行定量測量。應(yīng)當(dāng)足夠數(shù)量的劑量計(jì)插入產(chǎn)品中并

33、保持足夠近的距離，以保證總有一個(gè)劑量計(jì)在照射器內(nèi)。當(dāng)使用塑料的劑量計(jì)時(shí),應(yīng)當(dāng)確保在它們的校驗(yàn)期內(nèi)。劑量計(jì)的吸光度應(yīng)當(dāng)在其暴露在放射中很短一段時(shí)間后讀取。100. 可以用微生物指示劑作為輔助控制。101. 驗(yàn)證過程應(yīng)當(dāng)保證所考慮到產(chǎn)品包裝的密度不同的影響。102. 物料處理程序應(yīng)當(dāng)防止混淆輻照過與沒有輻照過的物料。在每個(gè)包裝上應(yīng)當(dāng)使用輻照敏感的色片,來區(qū)分已經(jīng)輻照過的和未輻照的物料。103. 應(yīng)當(dāng)在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)完成總的輻照劑量。環(huán)氧乙烷滅菌104. 這種方法應(yīng)當(dāng)只是在沒有其它合適方法的情況下使用。在工藝驗(yàn)證過程中，應(yīng)當(dāng)表明對(duì)產(chǎn)品沒有破壞作用，允許脫氣的條件和時(shí)間能夠?qū)⑷魏螝埩魵怏w和反應(yīng)產(chǎn)

34、物降低到該類產(chǎn)品或材料規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。105. 氣體和微生物細(xì)胞的直接接觸是關(guān)鍵；應(yīng)當(dāng)注意避免包裹在諸如晶體或干的蛋白質(zhì)內(nèi)的生物體。包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量嚴(yán)重影響此工藝的效果。106. 在暴露氣體前，物料應(yīng)當(dāng)要達(dá)到工藝要求的溫度和濕度的平衡。需要的時(shí)間應(yīng)當(dāng)同相反的需要平衡，從而使滅菌前時(shí)間最小。107. 每一次的滅菌循環(huán)都應(yīng)當(dāng)用合適的微生物指示劑進(jìn)行監(jiān)測，將合適數(shù)量的指示劑分布在滅菌裝載中。利用指示劑得到的信息應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄的一部分。108. 每一個(gè)滅菌循環(huán)的記錄應(yīng)當(dāng)包括完成滅菌循環(huán)的時(shí)間，在滅菌過程中滅菌器內(nèi)部的壓力，溫度，濕度，以及氣體的濃度和總的用量。整個(gè)循環(huán)的溫度和壓力應(yīng)當(dāng)記錄

35、在圖紙上。記錄應(yīng)當(dāng)作為批記錄的一部分。109. 滅菌后，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)保存在經(jīng)過驗(yàn)證的控制狀態(tài)下，保持通風(fēng)條件，使殘留氣體和反應(yīng)產(chǎn)物降低到規(guī)定的水平。此過程應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。不能在最終容器內(nèi)進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品的過濾。110. 當(dāng)滅菌能在最終容器內(nèi)進(jìn)行的時(shí)候,只進(jìn)行過濾是不充分的。就目前可用的方法,蒸汽滅菌是較好的。如果產(chǎn)品不能在最終容器中進(jìn)行滅菌，溶液或液體可以用孔徑為0.22微米(或更小)的無菌過濾器，或有相當(dāng)?shù)奈⑸餃裟芰Φ倪^濾器，過濾到預(yù)先滅菌的容器中。這樣的過濾器可以除去大部分的細(xì)菌和霉菌，但對(duì)病毒和支原體不能全部除去。應(yīng)該考慮采取帶有一定程度熱處理的過濾方法。111. 由于過濾方法與其它滅菌方法相比較有潛在的額外風(fēng)險(xiǎn)，