霍奇金淋巴瘤治療思考與最新進(jìn)展

1、未來(lái)？未來(lái)？降低毒性降低毒性維持有效維持有效.從傳統(tǒng)治療到靶向治療從傳統(tǒng)治療到靶向治療 CD30于即被于即被1985年發(fā)現(xiàn)存年發(fā)現(xiàn)存在于在于霍奇金淋巴瘤和間變性霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤大細(xì)胞淋巴瘤表面，然而針表面，然而針對(duì)對(duì)CD30的非偶聯(lián)抗體的非偶聯(lián)抗體 cAC10 其臨床活性甚微其臨床活性甚微 而細(xì)胞毒藥物因?yàn)槠涠拘赃^(guò)而細(xì)胞毒藥物因?yàn)槠涠拘赃^(guò)強(qiáng)亦不可以單獨(dú)應(yīng)用，強(qiáng)亦不可以單獨(dú)應(yīng)用，Brentuximab vedotin通過(guò)通過(guò)偶聯(lián)細(xì)胞毒制劑增加了臨床偶聯(lián)細(xì)胞毒制劑增加了臨床活性，同時(shí)避免了過(guò)高的毒活性，同時(shí)避免了過(guò)高的毒性反應(yīng)性反應(yīng)Expert Rev. Hematol. 6(4)

2、, 361373 (2013)J. Clin. Oncol. 25(19), 27642769 (2007).Br. J. Haematol. 146(2), 171179 2009).Brentuximab vedotin的加入能在保證療效的加入能在保證療效的同時(shí)降低死亡率？的同時(shí)降低死亡率？%(95% CI)IRF(N=102)ORR75(65,83)CR34(25,44)PRSDPD無(wú)法評(píng)估402231外周感覺(jué)神經(jīng)病變8%Younes A.et al J Clin Oncol 2012.AETHERA：brentuximab vedotin 對(duì)比安對(duì)比安慰劑治療移植后高危慰劑治療移植后高

3、危復(fù)發(fā)難治復(fù)發(fā)難治HL的的III期研究期研究NCT01100502 C 隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照多中心研究18高危難治HL移植后30-45天ECOG 0或1臟器功能正常RBrentuximab vedotin1.8mg/kg q3wk+BSC安慰劑BSC主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，安全性最多16個(gè)周期11.BEACOPP強(qiáng)化方案的毒性譜強(qiáng)化方案的毒性譜治療時(shí)5年10年20年生活質(zhì)量評(píng)估，疲乏生活質(zhì)量評(píng)估，疲乏，認(rèn)知缺陷，認(rèn)知缺陷.治療相關(guān)死亡治療相關(guān)死亡HRQL器官毒性（如心臟）繼發(fā)腫瘤PNPsAML/MDS不育，性功能減退TRM.未來(lái)治療方案的演變？未來(lái)治

4、療方案的演變？.含含Brentuximab vedotin的改良的改良BEACOPPesc方案方案 藥物藥物給藥時(shí)間給藥時(shí)間6xBEACOPP6XBrECADD博來(lái)霉素d810依托泊苷d1-3200150阿霉素d13540環(huán)磷酰胺d212501250長(zhǎng)春新堿d81.4Brentuximab vedotind11.8甲基芐肼d1-7100潑尼松d1-1440達(dá)卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440CCO Formulary - March 2013.6XBRECADD方案急性毒性反應(yīng)方案急性毒性反應(yīng)（n38例）例）不良反應(yīng)不良反應(yīng)NCIC-CTC分級(jí)分級(jí)HD18*III/IVN=447無(wú)123

5、43/4血液學(xué)毒性1(3%)1(3%)4(11%)32(84%)36(95%)404(90.4%)器官毒性16(42%)14(37%)7(18%)1(3%)1(3%)64(14.3%)Peter Borchmannet.al EHA 2014,#S1292.利妥昔單利妥昔單抗在抗在HL中的應(yīng)用依據(jù)中的應(yīng)用依據(jù)Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390CD20的表達(dá)（IHC） 98 2030 目前多認(rèn)為，目前多認(rèn)為，HL中的中的RS細(xì)胞來(lái)源于細(xì)胞來(lái)源于B細(xì)胞細(xì)胞.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（GHS

6、G）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.375mg/m2，1周1次，共4次隨訪評(píng)估 至少1次標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的CD20+HL5家中心14例患者多中心期研究19992002年1. CD20陽(yáng)性定義為30的腫瘤細(xì)胞CD20抗原表達(dá)2. 基線，治療后1周，3個(gè)月，6個(gè)月及1年應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血CD20陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)至少完成至少完成2次次R治療患者的治療患者的有效性和安全性有效性和安全性.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blo

7、od 2003;101(2):4204.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（德國(guó)霍奇金淋巴瘤組（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.1. 11例患者（79）觀察到輸注不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為 寒顫(10)，發(fā)熱(7)，鼻炎(3)，惡心(3)，皮膚瘙癢(3)，白細(xì)胞減少(2)和頭暈2. 中位有效持續(xù)時(shí)間未達(dá)到（20月）.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究Blood. 2003 Jun 1;101(11):4285-9.3

8、75mg/m2，1周1次，共4次隨訪評(píng)估 CD20+，CD15，CD30的初治或經(jīng)治(n10)的HL22例(ECOG 0-2)來(lái)自斯坦福和華盛頓大學(xué)醫(yī)院19992002年4周期R治療后個(gè)月隨訪1次.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究 中位隨訪中位隨訪13個(gè)月，個(gè)月，ORR率率100 治療開(kāi)始中位隨治療開(kāi)始中位隨訪訪9個(gè)月，個(gè)月，9例患例患者復(fù)發(fā)，其中者復(fù)發(fā)，其中7例例來(lái)自于來(lái)自于PR的患者的患者 復(fù)發(fā)患者多有組復(fù)發(fā)患者多有組織學(xué)轉(zhuǎn)化，只有織學(xué)轉(zhuǎn)化，只有3例為復(fù)發(fā)例為復(fù)發(fā)LPHLBlood. 2003 Jun 1;101(

9、11):4285-9.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.CD20+，CD15，CD30,CD45+的初治或經(jīng)治(n18)的HL39例(ECOG 0-2)R治療(n=23)R+MR(n=16)主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：CR和和ORRA組B組1. R用法：375mg/m2，1周1次，共4次2. R維持用法：375mg/m2，1周1次，4周，6個(gè)月間隔，維持2年來(lái)自斯坦福和華盛頓大學(xué)醫(yī)院19992006年.利妥昔單利妥昔單抗在抗在L

10、PHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8. ORR率率100，26例例(67%)患者患者達(dá)達(dá)CR，13例例(33%)PR 初治和經(jīng)治患者初治和經(jīng)治患者間間ORR相似相似.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究R組中位隨訪組中位隨訪年，年，R+MR組中位隨訪組中位隨訪5年，兩組年，兩組中中位位PFS分別為分別為3年和年和年年兩組兩組OS均未達(dá)到均未達(dá)到兩兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)很少，組治療相關(guān)不良反應(yīng)很少，無(wú)無(wú)34級(jí)

11、不良反應(yīng)級(jí)不良反應(yīng).利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位PFS分別為分別為年年和和年（年（P）初治患者經(jīng)治患者在經(jīng)治患者中，在經(jīng)治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位PFS分別為分別為年年和和年年.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用美國(guó)美國(guó)Stanford研究組開(kāi)展的研究組開(kāi)展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位OS均未達(dá)到均未達(dá)到初治患者經(jīng)治患者在經(jīng)治患者中，在經(jīng)治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位OS均未達(dá)

12、到均未達(dá)到.研究結(jié)論研究結(jié)論利妥昔單抗在初治和經(jīng)治NLPHL中均有活性，與惰性NHL一致，R維持治療似乎可以延長(zhǎng)緩解時(shí)間，但研究樣本量小，結(jié)論尚不確定R單藥并不能治愈NLPHL，主要考慮在復(fù)發(fā)NLPHL中應(yīng)用；考慮到NLPHL發(fā)病率低，相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的開(kāi)展充滿挑戰(zhàn)鑒于R單藥在NLPHL中出色的有效率和安全性，未來(lái)R聯(lián)合化療可能是臨床研究者的合理考慮另外，應(yīng)注意NLPHL轉(zhuǎn)化為侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，所以強(qiáng)調(diào)在長(zhǎng)期隨訪中再次活檢的重要性J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.利妥昔單抗在利妥昔單抗在cHL中的應(yīng)用中的應(yīng)用Cancer Treatment

13、 Reviews 37 (2011) 385390.正在進(jìn)行中正在進(jìn)行中Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390. Phase II R-ABVD Versus ABVD for Advanced Stage Classical Hodgkin Lymphoma(NCT00654732) Rituximab in Primary Lymphocyte Predominant Hodgkin s Disease(RIPL) (NCT00346684) Study of Rituximab and Brentuximab Vedotin for Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (NCT01900496) Rituximab and Combinat