胰島素醫(yī)治與糖尿病心血管并發(fā)癥的相關(guān)性

1、胰島素醫(yī)治與糖尿病心血管并發(fā)癥的相關(guān)性【關(guān)鍵詞】胰島素醫(yī)治；胰島素抗擊；高胰島素血癥；心血管并發(fā)癥胰島素具有抗炎、舒張血管等重要的心血管作用。外源性胰島素醫(yī)治在臨床中能有效操縱血糖，而且可能具有改善內(nèi)皮損傷等抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但亦可能人為造成高胰島素血癥對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良阻礙。1生理?xiàng)l件下胰島素的心血管作用胰島素是人體唯一的降糖激素，調(diào)劑糖、蛋白質(zhì)和脂肪三大物質(zhì)代謝，并對(duì)心血管系統(tǒng)有重要作用。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑要緊有：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑；Ras絲裂原活化蛋白激酶（MAPK途徑。生理?xiàng)l件下，PI3K途徑要緊調(diào)劑胰島素在肌肉、肝臟和脂肪組織的代謝作用，和舒張血管、抗炎、抗血小板聚

2、集等抗動(dòng)脈粥樣硬化作用1。上世紀(jì)90年代發(fā)覺，胰島素通過NO導(dǎo)血管舒張，爾后提出了該效應(yīng)與PI3K途徑相關(guān)，胰島素通過IRS（胰島素受體底物）磷酸化，激活PI3K,一方面激活靶細(xì)胞形成一氧化氮合酶（eNOS）,增進(jìn)NOfe成，另一方面通過FOX0休口GSK調(diào)劑糖彳t謝。MAP健徑那么通度日化RAS磷酸化MAPK激活各類生長(zhǎng)因子，增進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和分化，調(diào)劑內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET_1,VCAMq1ICAM_1等細(xì)胞黏附分子，其中ET_1是血管收縮因子，可與NO®拮抗，一起調(diào)劑血管收縮舒張的平穩(wěn)。另外MAP健徑還參與凝血酶、血管緊張素II、PDGF勺調(diào)劑。目前以為，胰島素對(duì)心血管系統(tǒng)的阻礙要

3、緊涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管滑膩肌細(xì)胞（VSMC）血小板、單核/巨噬細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞通過PI3K途徑調(diào)劑NC生成并彳用于VSMC升高cGMpa度，降低胞內(nèi)鈣離子濃度，舒張血管。類似的，血小板也可通過PI3K途徑調(diào)劑NQ抑制P2Y信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減弱血小板對(duì)興奮劑如腎上腺素、膠原、高剪切力的反映，抑制血小板聚集。在血管中胰島素還有抗炎的重要作用，例如其PI3K途徑可能調(diào)控單核/巨噬細(xì)胞膜上oxLDL的受體CD36表達(dá)，并可增加Bcl_X表達(dá)而減少巨噬細(xì)胞凋亡，阻止血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步進(jìn)展2。另外，胰島素也通過交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)阻礙心血管功能。初期有研究發(fā)覺，短暫的高胰島素血癥可使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，增加

4、血漿兒茶酚胺濃度而收縮血管3。可是，目前也有研究發(fā)覺，NCM要緊調(diào)劑中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的因子之一，提高胰島素濃度也可通過eNC破交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)提高心率，增加動(dòng)脈的血流，降低血壓4。因此，在交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)下，不同部位的血管可能對(duì)胰島素反映不同。22型糖尿病時(shí)胰島素抗擊對(duì)心血管系統(tǒng)的阻礙胰島素抗擊常見于2型糖尿病、肥胖等代謝異樣者，在這些人群中肌肉活檢研究發(fā)覺PI3K途徑減弱，而MAPK徑那么未受明顯阻礙5，故PI3K途徑抗擊可能為胰島素抗擊的要緊機(jī)制之一。PI3K與MAPK號(hào)途徑維持的平穩(wěn)破壞，PI3K途徑作用減弱使其對(duì)心血管愛惜性降低，另一方面，由于胰島素抗擊而顯現(xiàn)代償性高胰島素血癥，可能增

5、強(qiáng)MAPK勺效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明，阻斷PI3K途徑可增強(qiáng)MAP健徑促使ET_1分泌增加收縮血管及VSMCI殖6,參與動(dòng)脈粥樣硬化。另外，在胰島素信號(hào)途徑細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，延長(zhǎng)胰島素的刺激，可使細(xì)胞系的IRS_2降解增加，而IRS的不正常降解可能參與到胰島素抗擊的機(jī)制中7。胰島素抗擊是2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的要緊病理生理改變，而動(dòng)脈粥樣硬化是心血管事件發(fā)生的關(guān)鍵。目前觀點(diǎn)多以為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性狀態(tài)，涉及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的轉(zhuǎn)變、脂毒性、高糖毒性和細(xì)胞黏附因子等多方面因素。其中內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化始動(dòng)環(huán)節(jié)，近來研究提示胰島素抗擊引發(fā)內(nèi)皮功能損害的要緊機(jī)制可能是PI3K途徑減弱，使N5口ET_

6、1的生成比例失衡，調(diào)劑血管收縮舒張的功能受損。另一關(guān)鍵是血小板聚集活性增強(qiáng)。血小板是血栓形成的前提與核心，糖尿病患者的血小板活性明顯增強(qiáng)，其分子機(jī)制可能為胰島素抗擊時(shí)，NO活性弱，血小板的胰島素受體靈敏性減低，對(duì)血小板P2Y途徑抑制減弱，致使血小板聚集的靈敏性提高8。臨床調(diào)查口服雙重抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷）醫(yī)治的冠心病歸并糖尿病患者，具有血小板高反映性（HPR）的患者2年內(nèi)的心血管事件是無HPRt的3倍9,提示HP譚不良心血管事件的強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。3外源性胰島素醫(yī)治2型糖尿病對(duì)心血管系統(tǒng)的利弊高血糖可引發(fā)大血管、微血管及神經(jīng)等多系統(tǒng)并發(fā)癥已達(dá)到共識(shí)。高血糖對(duì)大血管的危害要緊有以

7、下機(jī)制：氧化應(yīng)激，暴露于高血糖濃度的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Akt和eNO衲靈敏性減低，增加了ET、VEGF和TGF_b增強(qiáng)氨基己糖合成途徑，引發(fā)O_GlcNAoS調(diào)齊胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)的改變；形成AGEs可抑制IRS_1/2的酪氨酸磷酸化，增加ROS減弱內(nèi)皮細(xì)胞NC生物效應(yīng)，激活核轉(zhuǎn)錄因子_kB（NF_kB）,ET_1表達(dá)增加。DCCT及UKPD酬究發(fā)覺，強(qiáng)化降糖能夠延緩糖尿病微血管病變的發(fā)生，EDIC研究得出操縱血糖能有效減少1型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化（血管鈣化）的結(jié)論10，對(duì)大血管并發(fā)癥具有重要意義。胰島素醫(yī)治除降低血糖，可能通過其心血管系統(tǒng)作用阻止內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，減低血小板

8、的聚集1114。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)覺，胰島素醫(yī)治糖尿病大鼠可使大動(dòng)脈eNCs的表達(dá)增加，并降低PK由口sGC»度，愛惜血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其可能使糖尿病動(dòng)物冠脈內(nèi)皮受損改善，也有臨床觀看取得相似的結(jié)果，對(duì)冠心病醫(yī)治有較大意義。胰島素醫(yī)治還可能降低血小板聚集，最近的一項(xiàng)臨床研究顯示，在急性冠脈綜合征患者中利用胰島素醫(yī)治，降低血糖濃度，可能改善血小板對(duì)NO的靈敏性。另外，臨床觀看發(fā)覺，肥胖者或血糖操縱欠佳的患者予以胰島素醫(yī)治，能夠在短時(shí)間內(nèi)降低炎癥指標(biāo)如C反映蛋白（CRP）、NF_kB的水平，但還缺乏長(zhǎng)期觀看的結(jié)果。SangeetaR.Kashyap等那么從糖尿病患者精氨酸酶的角度提出，糖尿病患者中

9、精氨酸酶活性因血糖濃度升高而減弱，與NOfe成減少有關(guān)，胰島素醫(yī)治能通過降低血糖，提高精氨酸酶活性而改善NO生成。但是，目前尚無大規(guī)模臨床調(diào)查實(shí)驗(yàn)明確胰島素醫(yī)治是不是能減少2型糖尿病患者心血管事件。DIGAMI_1研究在1990年至1993年隨訪了620名歸并急性心梗的糖尿病患者，結(jié)果顯示，一日四次的胰島素強(qiáng)化降糖可減少一年內(nèi)的死亡率。但DIGAMI_匆同類型,思者隨訪21年的流行病學(xué)分析那么發(fā)覺，在相似的血糖水平上，長(zhǎng)期的胰島素強(qiáng)化醫(yī)治與傳統(tǒng)的一樣醫(yī)治相較，并未明顯改善2型糖尿病患者心梗后的生存率，也未使非致命的再梗塞概率減少，相反，在藥物二甲雙胍組非致命腦卒中、再梗的發(fā)生率降低15。其他臨

10、床實(shí)驗(yàn)亦發(fā)覺，心梗后的糖尿病或高血糖病人利用胰島素操縱血糖，其死亡率并未低于常規(guī)醫(yī)治的對(duì)照組16。單用胰島素醫(yī)治對(duì)照胰島素聯(lián)用口服藥、兩聯(lián)口服藥醫(yī)治，后二者心腦血管事件發(fā)生率較低，提示部份口服降糖藥物可能有利于心血管病變17，也提示改善胰島素抗擊可能不依托于血糖的水平。最近發(fā)布的Accord研究中強(qiáng)化醫(yī)治組的死亡率比非強(qiáng)化醫(yī)治組增加近20再次提出與胰島素的利用是不是有關(guān)的問題，該研究中強(qiáng)化組利用胰島素的范圍較非強(qiáng)化組更廣(77%vs55%)，時(shí)刻更長(zhǎng)，目前其對(duì)心血管事件的確切關(guān)系尚無具體數(shù)據(jù)分析，但不可否定胰島素因致使低血糖的風(fēng)險(xiǎn)最大,而且引發(fā)體重增加，可能阻礙研究的事件終點(diǎn)結(jié)果。關(guān)于2型糖尿

11、病患者，在胰島素抗擊基礎(chǔ)上外源性的胰島素醫(yī)治并非能完全發(fā)揮其在生理?xiàng)l件下的功能，為達(dá)到操縱血糖，血漿中的胰島素可能高于生理濃度，因此可造成高胰島素血癥而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良阻礙。上世紀(jì)80年代已提出，胰島素醫(yī)治糖尿病使心血管并發(fā)癥的發(fā)生率增高,以為高胰島素血癥是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化致心血管并發(fā)癥的要緊緣故之一，流行病學(xué)調(diào)查亦證明高胰島素血癥為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。進(jìn)一步研究發(fā)覺，高胰島素血病癥態(tài)下，eNOs的激活和NO勺產(chǎn)生減弱；增進(jìn)VSMC勺增殖，減弱抑制PDGF勺作用；持續(xù)激活了ras和rho蛋白的異戊烯化，增強(qiáng)了各類生長(zhǎng)因子的作用，最終加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。臨床觀看還發(fā)覺，外源性胰島

12、素醫(yī)治與高血壓、心力衰竭加重可能具有相關(guān)性1819。首個(gè)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷醫(yī)治2型糖尿病患者血小板功能障礙的大型臨床報(bào)告顯示20,胰島素醫(yī)治組的糖尿病患者血小板對(duì)AD聯(lián)奮劑的靈敏性較非胰島素醫(yī)治組更高，而對(duì)膠原、剪切力等興奮劑的靈敏性兩組那么無明顯不同。但關(guān)于胰島素醫(yī)治的研究中，入選胰島素醫(yī)治組的患者往往病程長(zhǎng)，血糖操縱差都對(duì)研究結(jié)果有重大阻礙，故無法明確外源性胰島素本身是不是參與了心血管系統(tǒng)的病變。正在進(jìn)行中的WESDR究已對(duì)患者隨訪了16年，近期取得的數(shù)據(jù)分析，內(nèi)源性高胰島素血癥與利用外源性胰島素醫(yī)治的個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，并與缺血性心臟病發(fā)病率明顯相關(guān)，但利用外源性胰島素個(gè)體的數(shù)據(jù)

13、在通過校正后并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義21。綜上所述，胰島素在生理?xiàng)l件下具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的心血管系統(tǒng)愛惜作用，但外源性胰島素醫(yī)治對(duì)糖尿病心血管并發(fā)癥的利與弊尚無定論，這與人體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜，及臨床研究中入選患者的選擇、胰島素醫(yī)治的設(shè)計(jì)方案等人為因素阻礙有關(guān)。在2型糖尿病的病理?xiàng)l件下，胰島素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用仍有待進(jìn)一步研究。目前而言，胰島素有效操縱血糖延緩微血管等并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)，相較其不明確的心血管不良阻礙或許對(duì)糖尿病患者更為重要?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 RanganathMuniyappa,MonicaMontagnani,KwangKonKoh,etal.Cardiovascularactionofins

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