淺析無(wú)菌藥品的參數(shù)放行

1、淺析無(wú)菌藥品的參數(shù)放行作者：胡謙謙梁 毅 黃湘萌摘要： 對(duì)無(wú)菌藥品參數(shù)放行的質(zhì)量控制方法進(jìn)行分析。方法： 對(duì)比傳統(tǒng)的質(zhì)量控制方法，結(jié)合GMP勺要求，對(duì)無(wú)菌藥品參數(shù)放行優(yōu)越性進(jìn)行闡述， 并提出具體的實(shí)施方法。結(jié)果與結(jié)論：在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量控制中，參數(shù)放行是比傳統(tǒng)的控制手段更有效的方法。關(guān)鍵詞：無(wú)菌、GMP參數(shù)放行無(wú)菌藥品通常用于人體后直接進(jìn)入血液循環(huán)，因此無(wú)菌藥品的產(chǎn)品質(zhì)量與患者的身體健康密切相關(guān)。我國(guó)目前對(duì)無(wú)菌藥品的質(zhì)量控制主要通過(guò)最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)來(lái)完成，而發(fā)達(dá)國(guó)家早已經(jīng)采用了“參數(shù)放行”來(lái)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量管理與控制。1 參數(shù)放行的淵源所謂參數(shù)放行（parametricrelease ）,實(shí)際上是

2、根據(jù)美國(guó)21CFR211.167中的定 義， 即為一種基于對(duì)業(yè)已通過(guò)驗(yàn)證的滅菌程序的有效的質(zhì)量控制、監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)文件管理的，替代依賴(lài)于最終產(chǎn)品檢驗(yàn)的無(wú)菌放行程序。歐洲質(zhì)量組織（ EOQ規(guī) 定參數(shù)放行的概念為：基于藥品生產(chǎn)過(guò)程中采集的數(shù)據(jù)信息以及與 GM砰參數(shù)放 行的相關(guān)規(guī)定的符合程度，能夠提供保證一批藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行系統(tǒng)。 我國(guó)參考美國(guó)、歐盟等發(fā)達(dá)國(guó)家和組織的參數(shù)放行的原則要求，對(duì)參數(shù)放行的定義是：根據(jù)有效的控制、監(jiān)測(cè)以及滅菌工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)資料，對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌保證進(jìn)行評(píng)價(jià)，以替代根據(jù)成品無(wú)菌檢查結(jié)果的放行系統(tǒng)1。美國(guó)百特公司（Baxter ）于 1980 年起開(kāi)始研究“大輸液參數(shù)放行”，

3、以替代成品無(wú)菌檢驗(yàn)的放行系統(tǒng)。1985年1月，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)百特公司對(duì)其輸液生產(chǎn)實(shí)行 參數(shù)放行，1987年，美國(guó)FDA1E式頒布了參數(shù)放彳T法規(guī)指南，即 7132a.13,參 數(shù)放行由此正式進(jìn)入藥品生產(chǎn)企業(yè)的 GMPt理2。自上個(gè)世紀(jì)80 年代起， 經(jīng)過(guò) 20 多年的不斷完善，目前發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品監(jiān)管部門(mén)已普遍接受了參數(shù)放行理念并付諸實(shí)踐。美國(guó)、 加拿大、 澳大利亞等國(guó)家以及歐盟對(duì)參數(shù)放行的批準(zhǔn)及日常監(jiān)管內(nèi)容和形式基本一致，都是在現(xiàn)行GMPT理的基礎(chǔ)上頒布參數(shù)放行指南和申報(bào)辦法，由企業(yè)根據(jù)藥品品種自愿提出申請(qǐng)。藥品監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行嚴(yán)格的資料審核和現(xiàn)場(chǎng)檢查后，決定是否批準(zhǔn)企業(yè)的申請(qǐng)。已獲批準(zhǔn)的藥品如果

4、發(fā)生重要因素的變更，如更換生產(chǎn)地址還須重新申請(qǐng)。批準(zhǔn)后的日常監(jiān)管除要求相關(guān)藥品符合 GMPt理以外，還必須符合專(zhuān)門(mén)的參數(shù)放行指南。我國(guó)參考美國(guó)、歐盟等發(fā)達(dá)國(guó)家和組織的參數(shù)放行指南，考察了參數(shù)放行的具體實(shí)踐后，于2005 年 3 月 1 日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了關(guān)于開(kāi)展藥品參數(shù)放行試點(diǎn)工作的通知， 明確了我國(guó)藥品生產(chǎn)過(guò)程中參數(shù)放行的地位和標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)無(wú)錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行為期兩年的參數(shù)放行試點(diǎn)，涉及的產(chǎn)品主要是采用濕熱滅菌法滅菌的大容量注射劑。這標(biāo)志著，在隨驗(yàn)證之后，參數(shù)放行正式進(jìn)入我國(guó)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的GMPt理2 參數(shù)放行的優(yōu)勢(shì)分析2.1 充分克服

5、了無(wú)菌檢驗(yàn)的局限性 歐洲GMP旨南附錄17 （2001年）“參數(shù)放行”中指出，由于無(wú)菌檢驗(yàn)方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)限制，最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)只能提供一個(gè)發(fā)現(xiàn)無(wú)菌保證系統(tǒng)錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)。無(wú)菌藥品的無(wú)菌特性并非依賴(lài)于最終的成品檢驗(yàn)，而是取決于藥品生產(chǎn)全過(guò)程中的嚴(yán)格的質(zhì)量管理。無(wú)菌檢查只能反映被檢樣品在實(shí)驗(yàn)條件下的“無(wú)菌”質(zhì)量狀況。 無(wú)菌檢驗(yàn)由于是一種破壞性試驗(yàn)，因此采用抽樣檢驗(yàn)的方法。假設(shè)一個(gè)滅菌批號(hào)的污染率為5%，從這個(gè)批中抽取20 個(gè)樣品作無(wú)菌檢查，按照二項(xiàng)分布定律 3 ， 取不到污染樣品的概率為P=0.9520， 即此種無(wú)菌檢查的誤判率高達(dá)36%。批產(chǎn)品的污染率越低，根據(jù)無(wú)菌檢查結(jié)果來(lái)判定該批藥品是否無(wú)菌的風(fēng)

6、險(xiǎn)就越大。即使假設(shè)在檢驗(yàn)過(guò)程中，抽到了污染品，仍不能排除由于污染菌水平低、試驗(yàn)方法不當(dāng)，比如沒(méi)有選用最佳培養(yǎng)條件等因素，導(dǎo)致無(wú)菌檢查出現(xiàn)假陰性結(jié)果。此外， 也不能排除另一種可能，就是有將已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果當(dāng)作“假陽(yáng)性”進(jìn)行復(fù)檢從而錯(cuò)失檢出污染品的機(jī)會(huì)。憑無(wú)菌檢查法結(jié)果來(lái)判別批產(chǎn)品是否無(wú)菌，已經(jīng)受到了越來(lái)越多的質(zhì)疑。再者，美國(guó)于1975 年在制藥工業(yè)中率先引入了“相對(duì)無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)”的概念：對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品，污染品存在概率不得超過(guò)1/百萬(wàn)， 即無(wú)菌保證值不低于6（對(duì)于無(wú)菌灌裝藥品，無(wú)菌保證值不低于3），該標(biāo)準(zhǔn)于1980年被美國(guó)藥典收載 4，上個(gè)世紀(jì)80 年代后，也被歐洲藥典（ 第二版 ） 所收載。顯而

7、易見(jiàn)，這個(gè)無(wú)菌保證值也是無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)的無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)得到的。參數(shù)放行充分克服了單純以抽樣檢驗(yàn)為手段的質(zhì)量控制體系的缺陷，現(xiàn)代制藥技術(shù)和質(zhì)量控制方法的不斷發(fā)展，尤其是微生物殺滅理論研究和技術(shù)手段的日臻成熟， 如果在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中，全過(guò)程質(zhì)量控制得當(dāng)，可以保證無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量而不需再進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)。這就為參數(shù)放行理論與實(shí)踐提供了廣闊的伸展空間。2.2 充分體現(xiàn)了 GMPt理的精髓質(zhì)量管理理論的發(fā)展使人們?cè)絹?lái)越深切地認(rèn)識(shí)到，僅僅憑質(zhì)量檢驗(yàn)難以保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是那些質(zhì)量一旦產(chǎn)生問(wèn)題就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果的產(chǎn)品，如藥品。全面質(zhì)量管理理論認(rèn)為，產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗(yàn)方法，更依靠設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)控制及物流管理等

8、產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)。也就是說(shuō)，質(zhì)量來(lái)自于過(guò)程5。藥品生產(chǎn)的每一個(gè)過(guò)程和環(huán)節(jié)必然都會(huì)對(duì)藥品的質(zhì)量造成影響，而要保證和提高藥品質(zhì)量就必然需要從藥品生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)和過(guò)程去考慮。GMP勺精神實(shí)質(zhì)就是在全面質(zhì)量管理基礎(chǔ)上的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的規(guī)范控制，強(qiáng)調(diào)藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的而不是檢驗(yàn)出來(lái)的，要求對(duì)藥品生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)和方面進(jìn)行全方位管理。參數(shù)放行體現(xiàn)了藥品質(zhì)量控制以生產(chǎn)過(guò)程控制為重心的基本思想，將對(duì)無(wú)菌藥品的質(zhì)量控制從以前的“事后控制”轉(zhuǎn)為“事前控制”和“事中控制”。 實(shí)施參數(shù)放行不進(jìn)行無(wú)菌檢查并不是簡(jiǎn)單地取消無(wú)菌檢查，而是強(qiáng)化生產(chǎn)過(guò)程的微生物控制， 并利用對(duì)生產(chǎn)過(guò)程涉及到的其他因素如設(shè)施、設(shè)備、 儀器運(yùn)

9、轉(zhuǎn)等所形成的關(guān)鍵參數(shù)控制來(lái)確保產(chǎn)品無(wú)菌。這個(gè)基于GMPt理理念的控制，比產(chǎn)品的最終檢驗(yàn) 更為科學(xué)、安全、可靠。國(guó)際上發(fā)達(dá)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)在 GMP勺實(shí)施中，已經(jīng)認(rèn) 識(shí)到參數(shù)放行在質(zhì)量管理中的優(yōu)越性，普遍對(duì)參數(shù)放行給予認(rèn)可和重視，形成這樣的共識(shí)，參數(shù)放行過(guò)程控制既優(yōu)于產(chǎn)品檢驗(yàn)，更體現(xiàn)了GMPP勺精髓。2.3 深化了驗(yàn)證理論的研究與實(shí)踐參數(shù)放行依賴(lài)于嚴(yán)密的工藝驗(yàn)證，包括嚴(yán)密的廠房設(shè)施和儀器設(shè)備驗(yàn)證，產(chǎn)品工藝過(guò)程監(jiān)測(cè)所獲得數(shù)據(jù)的回顧性驗(yàn)證，以及能夠提供預(yù)期的質(zhì)量保證的過(guò)程參數(shù)。 參數(shù)放行實(shí)施過(guò)程中，關(guān)于滅菌過(guò)程的質(zhì)量保證問(wèn)題，常用的一個(gè)技術(shù)手段是“生物指示劑監(jiān)控法”， 就是將合適的一定量生物指示劑、

10、培養(yǎng)基制成“監(jiān)控用生物指示劑”樣品， 置于滅菌器腔室的冷點(diǎn)處隨藥品一起滅菌，同時(shí)嚴(yán)格對(duì)滅菌過(guò)程的各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，滅菌后將指示劑樣品置于合適條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)后若無(wú)微生物生長(zhǎng)，且所監(jiān)控各項(xiàng)參數(shù)符合要求，則表示產(chǎn)品滅菌完全。 “生物指示劑監(jiān)控法”既取代產(chǎn)品的無(wú)菌檢查， 消除實(shí)驗(yàn)操作及環(huán)境不當(dāng)所造成的“假陽(yáng)性”污染因素，更為重要的是，這種技術(shù)手段充分體現(xiàn)了驗(yàn)證“證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、 物料、 活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”的理念。由于驗(yàn)證活動(dòng)的復(fù)雜性和多樣性，極限實(shí)驗(yàn)比如挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（ ChallengeTest ）在驗(yàn)證活動(dòng)的實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用和發(fā)展，也就是指在正常設(shè)定

11、的生產(chǎn)環(huán)境下，設(shè)想和設(shè)計(jì)出最壞情況（工序允許條件的下限及上限），確認(rèn)設(shè)備、設(shè)施、活動(dòng)或程序即使在此條件下也能正常發(fā)揮作用，生產(chǎn)出正常產(chǎn)品，以此來(lái)考察設(shè)備、設(shè)施、 活動(dòng)或程序的穩(wěn)定性。參數(shù)放行中的“生物指示劑監(jiān)控法”不但完整體現(xiàn)和印證了驗(yàn)證活動(dòng)中的極限理論， 并且對(duì)驗(yàn)證理論所需要的真實(shí)、同步、可比、可控、定量等因素，也進(jìn)行了引申和擴(kuò)展，對(duì)進(jìn)一步完善驗(yàn)證的理論與實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。3 參數(shù)放行的實(shí)施3.1 無(wú)菌保證系統(tǒng)的構(gòu)成為保證產(chǎn)品無(wú)菌而進(jìn)行的整個(gè)管理和控制系統(tǒng)稱(chēng)為無(wú)菌保證系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)是實(shí)施參數(shù)放行的基礎(chǔ)，對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，一個(gè)典型的無(wú)菌保證系統(tǒng)應(yīng)包括以下組成部分：產(chǎn)品設(shè)計(jì)，包括藥品生產(chǎn)

12、工藝（特別是滅菌程序）設(shè)計(jì)、原輔料以及生產(chǎn)過(guò)程所需設(shè)備與輔助條件設(shè)計(jì)；關(guān)于起始物料和生產(chǎn)過(guò)程輔助條件（例如介質(zhì)氣體和潤(rùn)滑劑等） 的微生物狀況的相關(guān)信息及其控制；生產(chǎn)過(guò)程中的污染控制，用于避免微生物進(jìn)入藥品和在藥品中的繁殖，比如藥品接觸表面的清潔和衛(wèi)生程序，在潔凈室中進(jìn)行操作以避免空氣中的塵埃粒子污染的方法，生產(chǎn)工序時(shí)間限制的規(guī)定等； 避免無(wú)菌產(chǎn)品和非無(wú)菌產(chǎn)品批次之間的混淆措施；保證產(chǎn)品密封完整性的措施；滅菌過(guò)程；放行審核；其他，包括變更控制，培訓(xùn)，書(shū)面規(guī)程，預(yù)先的預(yù)防性維護(hù)，誤差分析，人為錯(cuò)誤避免措施，驗(yàn)證和校驗(yàn)工作等。對(duì)于放行審核，每一批產(chǎn)品放行之前要完成以下工作：所有預(yù)先設(shè)定的關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程

13、中使用的滅菌設(shè)備的維護(hù)措施和常規(guī)控制已經(jīng)完成；所有的維修和糾正措施都經(jīng)過(guò)指定的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員批準(zhǔn)和認(rèn)可；所有的監(jiān)測(cè)儀器經(jīng)過(guò)校驗(yàn)；滅菌設(shè)備經(jīng)過(guò)最近一次的產(chǎn)品負(fù)載情況下的驗(yàn)證。3.2 參數(shù)放行實(shí)施的關(guān)鍵控制3.2.1 提高參與人員素質(zhì)參數(shù)放行的實(shí)施前提是要有完善的無(wú)菌保證系統(tǒng)，而確保無(wú)菌保證系統(tǒng)正常、穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵因素是相關(guān)的操作人員。這些人員應(yīng)該是掌握微生物學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、熟悉滅菌工藝和設(shè)備以及 GMPt理的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員。止匕外，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)自己的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)際，對(duì)他們進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，提高他們現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)和質(zhì)量控制的實(shí)際工作技能和水平。3.2.2 提高生產(chǎn)環(huán)境的動(dòng)態(tài)監(jiān)控實(shí)行無(wú)菌藥品的參數(shù)放

14、行必須對(duì)生產(chǎn)的潔凈環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格控制，而我國(guó)實(shí)施的GM刖準(zhǔn)管理對(duì)生產(chǎn)潔凈環(huán)境控制大多采用的是靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，不能完全適應(yīng)參數(shù)放行對(duì)微生物監(jiān)控的要求。實(shí)施參數(shù)放行要求無(wú)菌藥品的稱(chēng)量、配制工序的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)環(huán)境為1 萬(wàn)級(jí)， 灌裝工序的生產(chǎn)環(huán)境為動(dòng)態(tài)1 萬(wàn)級(jí)背景下的100級(jí)層流。藥品生產(chǎn)企業(yè)除了要完善生產(chǎn)環(huán)境的硬件建設(shè)之外，還要按照SOP對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度做好嚴(yán)格的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。3.2.3 加強(qiáng)對(duì)原輔包裝材料供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì) 在實(shí)施參數(shù)放行時(shí)，對(duì)供應(yīng)商提供產(chǎn)品的審計(jì)主要看是否符合以下條件：第一，除了執(zhí)行正常的驗(yàn)收程序外，至少 3 批樣品檢驗(yàn)合格；第二， 當(dāng)內(nèi)包裝材料的理化性質(zhì)可能影響產(chǎn)品的密封完好性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密

15、封完好性試驗(yàn)；第三， 物料其他性質(zhì)可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性時(shí)，應(yīng)對(duì)成品進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)；第四，對(duì)供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量保證體系審計(jì)也要符合要求。3.2.4 提高驗(yàn)證工作的質(zhì)量參數(shù)放行依賴(lài)于科學(xué)完整的驗(yàn)證工作的支持，系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證及有效的工藝過(guò)程監(jiān)控是參數(shù)放行的先決條件，只有工藝過(guò)程始終處于良好的受控狀態(tài)，才能確保產(chǎn)品預(yù)期的無(wú)菌特性。同時(shí)，滅菌參數(shù)的確定及其持續(xù)穩(wěn)定，與原輔材料、環(huán)境潔凈情況、分析方法以及微生物控制等因素密切相關(guān)，與此相關(guān)的系統(tǒng)或方法必須按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。系統(tǒng)、 科學(xué)、 可靠的驗(yàn)證工作能夠得出滅菌工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)，這些參數(shù)既是藥品生產(chǎn)過(guò)程中監(jiān)控的對(duì)象，又是無(wú)菌藥

16、品放行的依據(jù)。3.2.5 加強(qiáng)微生物監(jiān)控由微生物造成的對(duì)無(wú)菌藥品的污染有3 種情況：一是直接污染，二是交叉污染，三是二次或多次污染。因此， 對(duì)于無(wú)菌藥品來(lái)說(shuō)，在其生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物的污染防范是參數(shù)放行問(wèn)題的核心。加強(qiáng)微生物監(jiān)控的重點(diǎn)環(huán)節(jié)是：制定原輔料、包裝材料的微生物標(biāo)準(zhǔn)，建立半成品滅菌前的含菌量標(biāo)準(zhǔn)，并在滅菌前進(jìn)行含菌量檢驗(yàn)； 確保產(chǎn)品滅菌后用于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)無(wú)菌，保證未滅菌產(chǎn)品與已滅菌產(chǎn)品不發(fā)生混淆，以消除二次污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；采取措施保證在滅菌和滅菌后有效期內(nèi)產(chǎn)品的密封完好性，保證有密封缺陷的產(chǎn)品不能出廠。3.3 參數(shù)放行實(shí)施的限制條件 歐洲GMP旨南附錄17規(guī)定，一個(gè)完全的新藥不適用參數(shù)放行，因?yàn)樵谝欢魏侠淼臅r(shí)期內(nèi)，藥品無(wú)菌檢測(cè)數(shù)據(jù)是構(gòu)成可接受標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)部分，而新藥不具備這樣完整、 可靠的數(shù)據(jù)。但在有些情況下，當(dāng)一個(gè)藥品結(jié)構(gòu)等方面只是進(jìn)行了較小的變更的情況下，從無(wú)菌保證的觀點(diǎn)來(lái)看，已經(jīng)存在的從變更前藥品獲得的無(wú)菌檢驗(yàn)數(shù)據(jù)被認(rèn)為是相關(guān)時(shí)，該產(chǎn)品可以適用參數(shù)放行。歐洲藥典中規(guī)定的滅菌方法中的蒸汽滅菌、干熱滅菌和射線滅菌法可用于參數(shù)放行，但無(wú)論哪一種被許可