還原技術本章教學設計工作任務通過本章的學習及本課程的實

1、第七章復原技術本章教學設計工作任務通過本章的學習及本課程的實訓，完成以下三個方面的工作任務：1. 正確選擇適宜的催化加氫催化劑；2. 采用加氫技術生產(chǎn)醫(yī)藥及中間體，在高壓操作過程中，會平安防范;3. 會利用典型復原試劑制備醫(yī)藥及中間體。學習目標：1. 熟悉均相催化氫、轉(zhuǎn)移催化氫化的概念、特點、應用。2. 掌握多相催化氫化復原官能團的方法，熟悉多相催化氫化復原法的特點，熟悉常用催 化劑的應用范圍、制備方法及使用條件。3. 掌握常用化學復原劑的種類、適用范圍及操作特點。4. 掌握金屬復氫化物、金屬等常用化學復原劑在藥物合成中的應用5. 熟悉硫化物復原劑的復原反響特點及適用范圍6. 掌握異丙醇鋁復原

2、劑在藥物合成中的應用7. 理解氫解反響的應用學時安排課堂教學 8學時現(xiàn)場教學 4學時實訓工程工程一：扌卜熱息痛的制備第1步對硝基苯胺的制備工程二：鹽酸普魯卡因的制備第2步對氨基苯甲酸二乙氨基乙酯的制備工程三：高壓釜的使用及加氫實訓工作任務：在醫(yī)藥生產(chǎn)中選擇適宜的催化加氫的催化劑。學習目標：熟悉復原反響的概念、分類及特點。掌握多相催化氫化復原官能團的方法，熟悉多相催化氫化復原法的特點，熟悉常用催化劑的應用范圍、制備方法及使用條件。了解均相催化氫、轉(zhuǎn)移催化氫化第七章復原技術第一節(jié)概述一復原反響的概念：廣義地講，在復原劑的作用下， 某原子得到電子或電子云密度增加的反響稱為復原反 應。狹義地講，能使有

3、機分子中增加氫或減少氧或二者兼而有之的反響均稱為復原反響。二復原方法的分類根據(jù)反響所采用的復原劑及操作方法不同，復原方法可進行以下分類(1) 催化氫化反響(2) 化學復原反響(3) 生物復原反響(4) 電解復原反響三、復原技術的應用-廣泛1. 可以得到亞胺、胺類化合物;2. 可以得到醇或烴類化合物;3. 可以脫去官能團。四、應用:1.局麻藥苯佐卡因(Benzocaine 1)的制備COOHCOOC2H5COOC2H5C，h5oh/h +腫、Fe粉 ,NH4Cl.-(1)YY1NO21NH2NO 22. 局麻藥鹽酸普魯卡因( Procaine Hydrochloride , 2)的制備O2N_

4、COOCH2CH2N(C2H5)21)Fe,H2O,HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl2)HCI,pH5.5第二節(jié)催化加氫法在催化劑存在下，反響底物與分子氫進行的復原反響稱為催化氫化反響。 催化氫化可分為：催化加氫催化氫解、催化加氫類型及特點多相催化氫化廠非均相催化氫化催化氫化法轉(zhuǎn)移催化氫化I均相催化氫化 1 多相催化氫化-應用最多(1 )多相催化氫化的 概念：指在有不溶于反響介質(zhì)的固體催化劑作用下，以氣態(tài)氫為氫 源，復原液相中作用物的反響。(2 )多相催化氫化的特點： 范圍廣，活性高，速度快 選擇性好 反響條件溫和，操作方便 經(jīng)濟適用，適合于大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)，易于自動控制。

5、 后處理方便，干凈無污染。2. 轉(zhuǎn)移催化氫化(1 )均相催化氫化的 概念：在催化劑的作用下，以有機化合物為供氫體代替多相催化氫 化中的氣態(tài)氫而進行的催化氫化反響。常用供氫體有：環(huán)己烯、環(huán)己二烯、四氫化萘、a 蒎烯、環(huán)己醇等(2 )均相催化氫化的 特點? 反響條件比擬溫和? 操作簡便? 氫化深度易控制? 選擇性高? 收率好舉例：CH 二 CHCOOHPd/C,Xyl3. 均相催化氫化:(1 )均相催化氫化的 概念：指在有溶于反響介質(zhì)的催化劑的作用下，以氣態(tài)氫為氫源, 復原作用物的反響。(2)常用催化劑：具有空d軌道的第就族過渡元素 Rh、Ru、Ir、Co及Pt等的配合物,如(Ph3P)3RhCI

6、 簡稱 TTC(3 )均相催化氫化的 優(yōu)點： 選擇性高； 對毒劑不敏感，催化劑不易中毒；H2/(Ph3P)3RhCI/c6h舉例:CH = CH _ NO 2 在多數(shù)情況下不伴隨發(fā)生異構(gòu)化、氫解等副反響。H2/(Ph3P)3RhCI/cgh6CH2CH2COOCH2PhCH -CH COOCH 2Ph二、常用催化劑：最常用者為鎳、鈀、鉑。1、鎳催化劑：主要有Raney Ni、載體鎳、復原鎳和硼化鎳。Raney Ni又稱活性鎳，為 最常用的氫化催化劑使用條件：中性和弱堿性適用范圍：炔鍵、烯鍵、硝基、氰基、羰基制備方法：將鋁鎳合金粉末參加一定濃度的氫氧化鈉溶液中，使合金中的鋁形成鋁酸鈉而除去，而得

7、到比外表很大的多孔狀骨架鎳。Ni-AI+6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2l2、鈀催化劑使用條件：酸性、中性或堿性適用范圍：炔、烯、肟、硝基及芳環(huán)側(cè)鏈上的不飽和鍵類型：氧化鈀、鈀黑和載體鈀(1) 氧化鈀催化劑：將氯化鈀與硝酸鈉混合均勻，熔融分解，制得氧化鈀催化劑(2) 鈀黑：鈀的水溶性鹽類經(jīng)復原而成的極細金屬粉末，呈黑色，故稱鈀黑，常用的還 原劑有：氫氣、甲醛、甲酸、硼氫化鉀、肼等。PdC2 + H2 PdT + 2HCI(3) 載體鈀：用鈀鹽水溶液浸漬或吸附于載體上，再經(jīng)復原劑(H2、HCHO KBH4等)處 理，使其復原成金屬微粒， 經(jīng)洗滌、枯燥，可得到載體鈀催化劑。 使用時，不需活

8、化處理。3、鉑催化劑：活性最強使用條件：中性或酸性適用范圍：烯鍵、羰基、亞胺、肟、芳香硝基及芳環(huán)的氫化或氫解 類型：氧化鉑、鉑黑和載體鉑。(1) 氧化鉑 將氯鉑酸銨與硝酸鈉混合均勻后灼熱熔融，氧化過程中有大量二氧化氮放 岀，經(jīng)洗滌等處理后即得氧化鉑催化劑。使用時，應先通入氫氣使其復原為鉑黑，然后再投入底物反響。(NH4)2PtC6 + 4NaNQ 500 1000C PtO2 + 4NaCI +2NH4CI + 4NQf +2鉑黑制備方法：在水或醋酸溶液中，常溫常壓下以氫氣復原鉑酸鈉或氯鉑酸，即得鉑黑。用甲 醛或硼氫化鈉作復原劑，也能將氯鉑酸復原成鉑黑。H2PtC6 + 2H2 »

9、Pty + 2HCIH2PQ6 + 2NaQH NPtCbNa2PtC6 + 2HCHQ + 6NaQH ?Pty +2HCQQNa+ 6NaCI+ 4H2Q3載體鉑將鉑黑吸附在載體上即制成載體鉑。常用的載體鉑有 鉑-碳、鉑-石棉等。工作任務：最終通過實例的剖析、講解， 學生可完成從實驗室到生產(chǎn)，從理論到實踐的意識轉(zhuǎn)變; 使學生具備從事氫化崗位技術操作的知識與技能。學習目標：掌握多相催化氫化的各種影響因素理解多相催化氫化在藥物合成中的應用三、多相催化加氫影響因素1作用物的結(jié)構(gòu)： 是影響氫化反響的最重要因素作用物分子結(jié)構(gòu)，基團所在環(huán)境電子效應和空間效應，選用催化劑的類型和反響條件不同2作用物的純

10、度：進行催化氫化的作用物要有一定的純度，以防止催化劑中毒。1催化劑中毒：在催化劑的制備或氫化反響過程中，由于少量物質(zhì)吸附在催化劑外表上，對活性中心產(chǎn)生遮蔽或破壞作用，使催化劑的活性大大降低， 甚至完全喪失，這種現(xiàn)象稱為 催化劑中毒。2毒劑 某些金屬及其鹽類，如汞等； 一些含有未共用電子對非金屬；能與催化劑外表形成共價鍵的分子等。(3) 抑制劑：使催化劑某方面活性降低，使反響速度變慢，不利于氫化反響。但有時可提高反響的選擇性。3催化劑的種類和用量：催化劑的種類不同， 其活性和選擇性亦不同。 更換催化劑，改變反 應條件，可以改變基團的活性順序。(1)更換催化劑時對反響的影響舉例：(2 )向反響中參

11、加抑制劑時對反響的影響ch3oCH3OCOCICH3O 一H2 / Pd BaSO4 / Tol/ 喹啉 硫 84%*CH3OCH3O -CHOCH3ORaney Ni 10 20% PtO2 1 2% 含 5 10%鈀-炭或(3) 催化劑的用量通常催化劑對作用物的重量百分數(shù)為: 鉑-炭110% 鈀黑或鉑黑 0.51.0%。4. 溶劑和介質(zhì)的酸堿度(1) 溶劑的選擇 溶劑的沸點高于反響溫度 溶劑對產(chǎn)物有較大的溶解度 溶劑必須有較高的純度(2) 介質(zhì)的酸堿度對反響的影響例如：HH可以看出：在上述反響中，酸度不同，產(chǎn)物的順式和反式異構(gòu)體比例不同5. 溫度:在反響速度到達根本要求的前提下，選用盡可能

12、低的反響溫度RaneyNi25°c120oCH2 ,9.8MPa260oCC6H5CH =CH CH= CHCOCH3OC6H5(CH2)4C- CH3OHC6H5(CH2)4 -CH -CH3OH(CH2)4- CH- CH36. 壓力:壓力增大，氫的濃度增大，可加速反響壓力過高，會出現(xiàn)不應有的副反響，并會引起平安隱患結(jié)論：盡可能采用常壓或低壓氫化7. 接觸時間：通過實驗來確定反響所需要的時間接觸時間短，反響不充分；接觸時間過長，會造成過度氫化或引起其它副反響，對氫化反響不利8. 攪拌(1) 攪拌的作用：一、使密度較大的金屬催化劑均勻地分散在反響體系中二、增強傳質(zhì)傳熱效果，防止局部

13、過熱(2) 應用微量反響液：通氫鼓泡使反響液攪拌充分；工業(yè)生產(chǎn)中：由于大量作用物進行氫化，必須采用適宜的攪拌。四、多相催化加氫在藥物合成中的應用1 復原烯、炔烴(1)烯烴的氫化催化劑：鈀、鉑或鎳操作方法：烯烴為氣體時可以先與氫氣混合，再通過催化劑；烯烴為液體或固體時，可以溶解在惰性溶劑中，加催化劑后通入氫氣, 應用：催化氫化法復原烯鍵的應用非常廣泛如雄激素美雄酮中間體(3)的制備AcOCOCH31) H2 , Raney Ni , EtOH34 36c , 3.5hf2) 50%K2CO3 , MeOH ,回流 1.5hAcO(78%)coch3如解痙藥新握克丁中間體(4)、冠狀動脈擴張藥維拉

14、帕米中間體(5)等的合成。h2 , pt- C(CH3)2CHCH2CH FHCOCH3 i.5MPa, 50OC (CH3)2CH(CH2)3COCH3( 89%)1(4)OCH3 CNH2 , PP CC- C(CH3)2» H3CH3COCH3 cn_ C- CH(CH3)22炔烴的氫化催化劑：鈀、鉑、Raney Ni等，在常溫常壓下能迅速反響考前須知：選用適宜的催化劑， 控制反響溫度、壓力和通氫量等，可以使反響停留在烯烴階段舉例：如維生素B6中間體6和維生素A中間體7的合成。CH2OHRaney Ni,也阻CH CH2OHIICH -CH2OH(80%)ch2oh7的制備利尿

15、藥螺內(nèi)酯中間體(80%)5(8)2 復原含氮化合物用于制備胺類產(chǎn)品1 復原硝基化合物：可用于實驗室制備，又適合于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn) 常用催化劑：活性鎳、鈀、二氧化鉑、鈀-碳等均是優(yōu)點：價廉，后處理簡便且無“三廢污染舉例：如，抗菌藥奧沙拉秦中間體 9等的合成OSO2CH3COOCH3 H2，：% Pd；r.t.O2NOSO2CH3h2n(9)COOCH3(79%)2復原腈腈的復原主要使用 催化氫化和金屬氫化物 復原法。由于腈易水解為羧酸， 故而不宜采用活潑 金屬與酸的水溶液作為復原體系如：催化氫化復原方法一：常溫常壓下用鈀或鉑為催化劑在酸性溶劑中復原，使產(chǎn)物伯胺成為銨鹽從而阻止加成副反響的進行方法

16、二：加壓下用活性鎳作催化劑在溶劑中參加過量的氨，使脫氨一步不易進行從而減少副反響產(chǎn)物如維生素B6中間體10的制備CH2OCH3O2N NCNH3CNClH2 / 5%Pd-C /H 2O-HCI1.47*105Pa , 25-3C0C "CH2OCH3H2NCH2NH2H3C N Cl(10)(70%)3 復原醛、酮工業(yè)上由葡萄糖氫化得山梨醇及腎上腺素的制備ch2ohHOHOOHHOH2/Ra ney Ni /也0A(1.57-3.14)MPa60-120°ch2ohHOHOOHHO(95%)CHOCH2OHOIICCH2NHCH3Pd/C,H20.4MPa,r.t.OHH

17、O: CCH2NHCH3H0 (腎上腺素)工業(yè)應用舉例：山梨醇的制備一制備過程1. 氫氣制備氫氣制取采用甲醇裂解重整一變壓吸附法，主要有甲醇裂解造氣和變壓吸附提純兩個步驟。甲醇裂解造氣甲醇和去離子水按一定比例經(jīng)加壓、汽化過熱后，其混合蒸汽在催化劑作用下發(fā)生催化裂化和轉(zhuǎn)化反響，反響為吸熱反響，熱源由高溫導熱油系統(tǒng)供應。CH3OH + H2O = CO2 + 3H2-49,5 KJ/inol變壓吸附提純2. 氫化過程 反響原理III伽+ 叫 CHRHIHO-CHIHOCHIHCOHIHO-CHCH-OHIHOCHI HOCHIHCOHI HOCH甲醇二 工藝流程框圖1.氫氣制備3.粗醇精制粗山梨醇

18、五、高壓釜的結(jié)構(gòu)及常用類型一高壓釜的結(jié)構(gòu)高壓釜由反響容器、攪拌器及傳動體統(tǒng)、冷卻裝置、平安裝置、加熱爐等組成。1. 釜體由不銹鋼加工制成，通過螺絲與法蘭連接；釜蓋為整體平板蓋，兩者通過螺栓螺母緊密連結(jié)。2. 高壓釜的主密封口采用雙線密封，其余密封點依靠接觸面的高精度和光潔度到達良好的 密封效果。3. 釜體外裝有桶形碳化硅爐芯，中有電爐絲穿出，通過接線螺柱、電纜線與控制器相連。4. 釜蓋上有壓力表、爆破膜平安裝置、氣液相閥、霍爾傳感器。5. 連軸器有一對具有很強磁力的內(nèi)、外磁環(huán)組成，中間有承壓隔套。攪拌器有直流電機通 過連軸器驅(qū)動。6隔套上有霍爾傳感器，可產(chǎn)生脈沖信號，送至轉(zhuǎn)速數(shù)顯表上顯示攪拌轉(zhuǎn)

19、速數(shù)值。7. 磁連軸器與釜蓋間裝有冷卻水套。8. 軸承采用陶瓷軸套，耐磨損，維修周期長二常用類型1.10L臥式高壓反響釜2. 10L帶液位計鋯材反響釜3. 1000L咼壓反響釜4. 130L高壓反響釜5. 50L全不銹鋼高壓反響釜6. 100L襯鎳材高壓反響釜7. 20L無攪拌咼溫咼壓反響釜工作任務:利用復氫化合物和金屬為復原試劑制備復原產(chǎn)品。學習目標：掌握常用化學復原劑的種類、適用范圍及操作特點。掌握常用化學復原劑在藥物合成中的應用第三節(jié)化學復原法一、復氫化合物復原劑1. 金屬復氫化合物 最常用：氫化鋁鋰LiAIH4、硼氫化鉀鈉K Na BH41反響條件與操作方法 氫化鋁鋰LiAIH 4反響

20、條件：無水不能使用含有羥基或巰基的化合物作溶劑。溶劑：無水乙醚或無水四氫呋喃反響結(jié)束后處理：可參加乙醇、含水乙醚或 10%氯化銨水溶液以分解未反響的氫化鋁鋰和還 原物。 硼氫化鉀鈉反響條件：可參加少量的堿，有促進反響的作用。溶劑：醇。當反響溫度較高時，可選用異丙醇、二甲氧基乙醚等作溶劑。反響結(jié)束后處理：加稀酸分解復原物并使剩余的硼氫化鉀生成硼酸，便于別離。2應用：復原醛、酮硼氫化物由于其選擇性好，操作簡便、平安，已成為本類復原的首選試劑。如：避孕藥炔諾酮中間體10的生產(chǎn)抗真菌藥芬替康唑中間體11的制備NaBH4CH3CO(CH2)3NO2CH3CH (CH2)2NO2 (87%)EtOH,H2

21、O2OH幾CHCH2BrCTOh(71%)ONaBH4 / CH3OH/cccCl?CCH2c|壯，2h * C| 弋-CH(OH)CH2CI (90%)ClClNaBH4»EtOH,r.t.復原羧酸及其衍生物氫化鋁鋰 為常用復原試劑，其反響特點：選擇性較差且反響條件要求較高。該試劑一般不與孤立的烯鍵、炔鍵發(fā)生復原反響。舉例：維生素A中間體的制備COOEtCH2OH2、硼烷常用試劑：甲硼烷(BH3、乙硼烷(B2H6) 應用：復原烴類，乙硼烷易與烯烴、炔烴復原 硼烷對碳-碳雙鍵的加成速度，受反響物與硼烷取代基立體位阻的影響，隨著烷烴取代基數(shù)目增加而降低。下式中復原活性不同，(a)>

22、; (b) > (c)。n-BuCH -CH2n-BuCH2CH2BH2(b)n-BuCH =CH2(n-BuCH2CH2 )2BHn-BuCH =CH (n-BUCH2CH2 )3B(c)其一，利用硼烷與不飽和鍵的加成反響生成烷基取代硼烷后，不經(jīng)別離，直接進行氧化，即可得到相應的醇，進而可氧化為醛或酮。3n-QHi7CH=CH22BH3/O(CH2CH2OCH3)225oC(n-C8Hi7CH2CH2)3BH2O2/NaOH/H2O/O(CfCH2OCH3)2 3n_CH £H CH OH(95%)122其二，利用硼烷與不飽和鍵的加成反響生成烷基取代硼烷后，可在甲醇鈉的甲醇溶

23、液中與碘、溴素反響，硼原子被鹵素取代，得到相應的碘代烷或溴代烷。BH3THF：0C3CH3(CH5CH=CH2CH3(CH2)6CH2 3bBr2 ,CH3ONa , CH3OH , 0 C3CH3(CH2)6CH2Br(3) 復原羧酸及其衍生物O2NO2NCOOHCONMeO2NCNB2H6, THFo2nch2nh2、活潑金屬復原劑1堿金屬復原劑1 Birch 反響B(tài)irch反響的概念：在液氨-醇中金屬鈉將芳香族化合物復原成非共軛二烯的反響稱Birch反響。假設取代基為供電子基化合物，生成1-取代-1，4-環(huán)己二烯;假設為吸電子基，那么生成1-取代-2，5-環(huán)己二烯。Li / NH3 /

24、EtOHCH3 3Na / NH3 / EtOHCH3(88%)COOH(95%) Birch反響常用的堿金屬：鈉、鋰、鉀其復原活性為鋰鈉鉀。 Birch反響在藥品生產(chǎn)過程中的應用：的制備如：長效避孕藥18-甲基炔諾酮12工業(yè)生產(chǎn)實例D-2-氨基-2- 1, 4-環(huán)己二烯基乙酸的工業(yè)生產(chǎn)：該產(chǎn)品為生產(chǎn)抗菌藥依匹西林和頭孢類 定的中間體。一反響原理COOHNH2NH3,Li二流程方框圖三操作過程在1000L的低溫反響釜中參加 7.5kgD-笨甘氨酸和新蒸餾的并用30g金屬鋰處理過的氨610L，攪拌溶解，并慢慢參加250L無水叔丁醇攪拌稀釋。攪拌1h后分批少量參加1125g金屬鋰，直至反響液呈持久

25、的藍色。再參加26kg三乙胺鹽酸鹽，攪拌 30min，升溫至室溫，蒸發(fā)氨并回收，然后減壓蒸餾回收其他溶劑。所得殘留物白色加少量1： 1 甲醇水溶液，攪拌溶解后放入沉淀釜。在4000L沉淀釜放入上述溶液，攪拌下參加2700L1: 1氯仿-丙酮溶液，慢速攪拌以析出沉淀，再攪拌1h后壓濾、真空枯燥，得粗品白色。粗品經(jīng)粉碎，返回到沉淀釜，加甲醇水溶液攪拌溶解后，再參加1:1氯仿-丙酮溶液以析出沉淀，接著過濾、洗滌、真空枯燥，得約8.0kg產(chǎn)品，用HPLC測定含量大于98.5%，熔點297oC 分解。四考前須知1. 本反響是在 低溫無水條件 下進行，D-笨甘氨酸含量應小于 0.1%，液氨必須先用金屬鋰處

26、 理，蒸餾后，方可使用。2本工藝收率接近理論量。2、鋅及鋅汞齊復原劑1 Clemmensen復原反響概念：在酸性條件下，用鋅汞齊或鋅粉復原醛基、酮基為甲基或亞甲基的反響稱Clemme nsen 反響。反響條件：將鋅汞齊與羰基化合物在約5%鹽酸中回流，醛基復原成甲基，酮基那么復原成亞甲基。應用： 常用于芳香脂肪酮的復原OH OC (CH2)5 - CH3CH2 (CH2)5 CH3(86%) a -酮酸及其酯類只能將酮基復原成羥基， B -或丫 -酮酸及其酯類那么可將酮基復原為亞甲基：考前須知：該反響一般不能適用于對酸和熱敏感的羥基化合物的復原。方法改良：在無水有機溶劑醚、四氫呋喃、乙酐、苯中。

27、用枯燥氯化氫與鋅，于 0oC左右反響，就可復原羰基化合物，擴大了本反響的應用范圍。如，抗凝血藥吲哚布芬Oil" "nA_chcoohCHCOOHCH2CH3(84%)Zn ,AcOHOOO反響的溫度可較低反響的溫度較高4HO4HO(20)4HOOC4HOOC(21)2 影響因素硝基化合物的結(jié)構(gòu) 3、電解質(zhì)溶液中的鐵復原劑舉例：撲熱息痛中間體對氨基苯酚的制備芳環(huán)上有吸電子基存在，復原反響容易進行芳環(huán)上有給電子基存在，復原反響較難進行氨基苯甲酸的制備，在溫和的條件下即可反響。1 特點：價格低廉、工藝簡單、適用范圍廣、副反響少、對反響設備要求低，常用于生 產(chǎn)含水溶性基團的芳胺NH

28、2 + 3FeO4ho需在回流狀態(tài)下進行， 而鹽酸普魯卡因中間體對OAcZn ,AcOHNH2 + 9Fe3°4NO2 十 9Fe+4H2O 少量HC100105 C'Zn, AcOHONO 2 + 9Fe + 4H2O40452鋅-乙酸復原劑 鋅-乙酸體系可以選那么性地將酮羰基鄰位的乙酰氧基、羥基和鹵素進 行復原消除，環(huán)狀酸酐可以被復原成內(nèi)酯。O*O CH2CH3 鐵粉的質(zhì)量。一般采用干凈、質(zhì)軟的灰色鑄鐵粉，鐵粉的粒度以60100目為宜。 鐵粉的用量。理論上1mol硝基化合物需要 2.25mol的鐵粉，實際上用量為 34mol,過 量多少與鐵粉質(zhì)量與粒度大小有關。 電解質(zhì)。

29、通常是先在水中放入適量的鐵粉和稀鹽酸，加熱一定時間進行鐵的預蝕，除 反響器：工業(yè)上常采用襯有耐酸磚的平底鋼槽和鑄鐵制的慢速耙式攪拌器，并用直接水蒸氣加熱。3 應用：應用廣泛如消炎鎮(zhèn)痛藥苯惡洛芬中間體13O2NFe / NH4Cl95CC , 1.5h*CHCNCH3(100%)工業(yè)應用實例一：普魯卡因的生產(chǎn)一反響原理O2N 一 COOCH2CH2N(C2H5)2 +9Fe + 4H2O(二) 流程方框圖COOCH2CH2N(C2H5)2 + 3Fe3O4水滬濾液三操作過程開啟復原釜攪拌和蒸汽加熱系統(tǒng)，在30C下參加水和鐵粉，加畢，在60+-5 C下攪拌反響45min，再降溫至40C反響34h。

30、反響結(jié)束后，將反響混合物經(jīng)板框壓濾機壓濾， 濾餅水洗后，盡可能壓干。四考前須知1. 鐵泥反響完后可回收供應鋼鐵廠，但必須盡可能洗滌干凈，且壓干、曬干成粉狀。2. 除上述鐵粉復原法外，還可采用加氫復原、電化學復原等。 工業(yè)應用實例二：3, 5-二氨基苯甲酸的制備該產(chǎn)品是生產(chǎn)磺胺類抗菌藥黃安柯定的中間體一反響原理O2NCOOHHCl+ 4H2O + 9FeNO2H2N二流程方框圖3, 5二硝基苯甲酸三操作過程枯燥 產(chǎn)品在反響釜內(nèi)依次投入水、工業(yè)鹽酸和鐵屑，開啟攪拌，參加3, 5-二硝基苯甲酸，慢慢升溫至90C。攪拌30min后，繼續(xù)升溫至回流，并回流 23h,接著稍冷卻，分批參加碳酸 鈉至pH9.

31、5左右，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)至酸化釜。然后冷卻至30C，滴加工業(yè)鹽酸，以析出針狀結(jié)晶，直至 pH值接近于1。再離心過濾，冰水洗滌、甩干、真空枯燥，得成品，收率 大于95% 含量大于98%四考前須知1.鐵屑規(guī)格及用量鐵屑用富有碳素的灰色鑄鐵較好，不果鐵屑粒度的選擇應慎重。粒度小，比外表積雖然 較大，有利于加快反響，但鐵粉活化后反響太快會出現(xiàn)沖料現(xiàn)象， 因此往往需分批投料，給 工業(yè)生產(chǎn)操作帶來很大不便。如果 選用機械廠的廢鐵屑，雖粒度較大，不均勻，但可一次性 投料，價格廉價，操作方便。處理方法：廢鐵屑使用前須經(jīng)堿處理去油污，再用稀酸處理。用量：實際應用比理論稍過量。假設用量缺乏，反響不完全，而且生成的

32、鐵泥難過濾；假設 用量過多，一方面增加了鐵泥量，另一方面，鐵泥的吸附作用會影響產(chǎn)率。2.酸及其用量常用的酸為工業(yè)鹽酸和乙酸，由于氯離子對設備有腐蝕性，建議用乙酸，用量為理論量的12%,這是由于鐵屑經(jīng)酸腐蝕后生成的鐵鹽具有催化作用，且本身為電解質(zhì)，增加了溶 液導電性，加快了氧化反響的發(fā)生。3. 該反響為放熱反響，反響初期，需加熱活化，帶加熱溫度接近90C，暫停加熱，防止沖料，一個半小時后，反響變慢，后期仍需加熱。工作任務:利用硫化物復原劑完成復原過程，制備醫(yī)藥及中間體;利用氫解反響除去雜原子；學習目標：熟悉硫化物復原劑的復原反響特點及適用范圍掌握異丙醇鋁復原劑在藥物合成中的應用理解氫解反響的應用

33、、硫化物復原劑1. 常用的硫化物復原劑硫化物為復原劑：硫化鈉、硫氫化物和多硫化物反響在水或醇介質(zhì)中進行含氧硫化物為復原劑：連二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉Na2S2O4 / H2O3033° C , 1hOhA/NH2N COOHH(86%)(24)特點：條件比擬溫和，產(chǎn)物別離比擬方便，但收率較低，廢水處理比擬麻煩。2. 生產(chǎn)中的考前須知： 被復原物的選擇：芳環(huán)上含有吸電子基團，有利于復原反響；芳環(huán)上含有給電子基團，將阻礙復原反響的進行。 反響介質(zhì)的堿性硫化鈉作復原劑時，由于不斷有氫氧化鈉生成，可在體系中參加氯化銨、硫酸鎂、氯化鎂等物質(zhì)降低反響體系的堿性。二硫化鈉或多硫化鈉作復原劑

34、時，反響過程無氫氧化鈉生成3. 應用1 多硝基化合物局部復原采用硫化物進行局部復原的條件比擬溫和，硫氫化鈉或二硫化鈉過量5%- 10%反響溫度控制在 4085C, 般不超過100C,以防止發(fā)生硝基的完全 復原，有時需要參加無機鹽或酸如硫酸鎂、鹽酸等以降低介質(zhì)的堿性。女口o2nHOno2Na2S /HCl8085 oC(61%)多硝基化合物局部復原時，處于OH或一OR等基團鄰位的硝基可被選擇性的復原OCH3NH2no2OHO2NNO2NH2NH2XSNO22多硝基化合物的完全復原 一般采用硫化鈉或二硫化鈉為復原劑，過量10%20% ,反響溫度控制在 60100 C。有時為了復原完全， 縮短反響時

35、間，可控制在125160C，在 高壓釜中進行。工業(yè)應用實例為生產(chǎn)對乙酰胺基苯甲醛的其中一步反響一反響原理CHONO2二流程方框圖對硝基苯甲醛水 碳酸鈣熱水亞硫酸氫鈉七水硫酸亞鐵過濾濃縮洗滌亠廢渣-對氨基苯甲醛粗品三操作過程2h。在復原釜內(nèi)參加對硝基苯甲醛、亞硫酸氫鈉、七水硫酸亞鐵、水和碳酸鈣，開啟攪拌 和蒸汽加熱系統(tǒng)，慢慢升溫使反響物全部溶解，再繼續(xù)升溫至回流，并保持平穩(wěn)回流 然后熱過濾，用 80 C熱水淋洗濾餅、甩干，且合并濾液和洗液，真空濃縮至干，即得產(chǎn)品 粗品。注：此化合物還可采用硫化鈉/硫粉作為復原劑進行復原CH3NO2Na2S/SCHOITnh2四、其他復原劑1水合肼復原劑Wolff

36、-黃鳴龍反響1概念：醛、酮在強堿性條件下，與水合肼縮合成腙，進而放氮分解轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆騺喖谆姆错懛QWolff-黃鳴龍反響c Oh2nnh2Rq NNH2 NaOEt或理:CH2 + N?(2 )操作步驟將醛或酮和85%水合肼、氫氧化鉀混合，在二聚乙二醇( DEG或三聚乙二醇(TEG等 高沸點溶劑中，加熱蒸出生成的水， 然后升溫至180200oC在常壓下反響24小時，即還 原得亞甲基產(chǎn)物。優(yōu)點：省去加壓反響步驟收率也有所提高，一般在60953之間具有工業(yè)生產(chǎn)價值_ O_CHCONHC C2CHCOOHH2NNH /K°H CH3CONHCHCHCHCOOH(85%)140 i6c ,

37、1h-(15)(3 )特點及適用范圍特點：簡便、經(jīng)濟、平安、收率高，應用廣泛 適用范圍:對酸敏感的吡啶、四氫呋喃衍生物甾族羰基化合物難溶的大分子羰基化合物分子中有雙鍵、硝基存在位阻較大的酮基 2 醇鋁為復原劑Meerwei n-Po nn dorf-Verley復原反響：將醛、酮等羰基化合物和異丙醇鋁在異丙醇中共熱時，可復原得到相應的醇，同時將異丙醇氧化為丙酮。(1)反響中，假設想提高產(chǎn)率，可采用以下方法： 增大復原劑用量 移出生成的丙酮 酮類與醇-鋁的配比應不少于 1 : 3(2 )應用：選擇性高，對分子中含有的烯鍵、炔鍵、硝基、縮醛、腈基及鹵素等可復原基 團無影響。工業(yè)生產(chǎn)實例：在氯霉素的

38、生產(chǎn)過程中就采用了異丙醇鋁為復原劑°2NNHCOCH 3C-CHCH 2°H IIH NH2Al(OPr-i) 3 , i-Pr°H°2N 廠 CHCH 2°HOH工業(yè)生產(chǎn)實例：氯霉素的工業(yè)生產(chǎn)O2NCH CH2OHNHCOCH 31 異丙醇鋁/異丙醇2) HCl h2O3) NaOHOHCH CHCH 2°HNH2該反響優(yōu)點:本反響采用的異丙醇鋁-異丙醇復原法有較高的選擇性，其反響產(chǎn)物是占優(yōu)勢的一對蘇 型立體異構(gòu)體用別的復原方法可能得到4種立體異構(gòu)體。而且分子中的硝基不受影響。一制備過程1.異丙醇鋁一異丙醇的制備：將潔凈枯燥的鋁片參加 枯燥的反響罐內(nèi)，參加少許三氯化鋁及 無水異丙醇，升溫使反響 液回流。此時放出大量熱和氫氣，溫度可達110 C左右。當回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩參加 其余的異丙醇。加畢回流至鋁片全部溶解不再放出氫氣為止。冷卻后， 將異丙醇鋁-異丙醇溶液壓至復