2022年心臟病是一個主要的公眾健康問題-在世界范圍內(nèi)很多的病人

1、04根底醫(yī)學(xué) 陳揚(yáng)90405136 裴曉言 鞏珊 孫卓 張晶鑫心力衰竭時心肌細(xì)胞鈣離子平衡的影響因素心力衰竭是一個主要的公眾安康問題，近幾年來高居死亡率和病死率的榜首，在世界范圍內(nèi)很多的病人為此而苦惱。心力衰竭，是由于多種原因如長期的高血壓，心肌梗死，心肌炎而引起的復(fù)雜的臨床綜合癥。目前，對于小鼠轉(zhuǎn)基因模型和人類遺傳學(xué)的研究對于心力衰竭的分子機(jī)制有了深入的了解，在這篇綜述中，我們主要討論肌漿網(wǎng)鈣離子平衡和其對心力衰竭的主要意義。一、肌漿網(wǎng)鈣離子循環(huán)蛋白和心臟功能：肌漿網(wǎng)是一個細(xì)胞內(nèi)的膜構(gòu)成的網(wǎng)狀構(gòu)造，在調(diào)節(jié)人心肌細(xì)胞收縮和舒張中起重要作用。在收縮時，肌漿網(wǎng)作為鈣離子的儲存庫，將鈣離子釋放到心肌

2、細(xì)胞內(nèi)，而將鈣離子從胞漿內(nèi)回收到肌漿網(wǎng)中而使心臟舒張是通過許多機(jī)制共同作用而完成的。二、心衰中肌漿網(wǎng)鈣離子平衡：心力衰竭是低心輸出量疾病，伴隨循環(huán)淤血和心臟收縮，舒張的障礙。然而，早期損壞心肌細(xì)胞功能的因素還不清楚。心力衰竭的標(biāo)志包括顯著的心室肥大和擴(kuò)張，收縮速度減慢和病理性的心臟重構(gòu)。許多的信號通路都在心臟重構(gòu)中起重要作用，這些信號通路中很多都和肌漿網(wǎng)鈣循環(huán)有關(guān)。改變心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的功能和細(xì)胞內(nèi)鈣離子循環(huán)與心力衰竭的病生理特征有關(guān)，因為細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度是心肌收縮和舒張的核心。因此，心力衰竭是由于轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子受損，心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)中鈣離子負(fù)荷降低，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放障礙所引起的心臟收縮和舒張

3、功能的損傷。嚴(yán)重心臟收縮功能障礙，伴隨鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，是末期擴(kuò)張性心肌病的重要特征。因此，對于肌漿網(wǎng)鈣離子重攝取和釋放的重要蛋白的調(diào)節(jié)將在人和動物模型心力衰竭中起重要作用。三、近期內(nèi)研究影響鈣離子平衡的主要因素有以下幾點：1 SERCA2a：對于治療心力衰竭的病人，鈣離子調(diào)節(jié)蛋白如SERCA2a的重要性日益提高。在末期心力衰竭中，由于SERCA2a表達(dá)的下調(diào)或者其抑制劑PLN表達(dá)的上調(diào)引起的SERCA2a活性降低是引起胞漿內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷減小，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放障礙的原因。肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶SERCA是一個110KD的跨膜蛋白，是鈣平衡和心肌和骨骼肌收縮的主要調(diào)控因子。SER

4、CA屬于是高度保守蛋白的家族，SERCA2a主要在心臟表達(dá)。如前所述，肌漿網(wǎng)的鈣離子重攝取主要由SERCA2a完成，此蛋白被PLN所抑制。SERCA2a還在心肌興奮收縮偶聯(lián)中起重要作用。心臟功能很大程度上取決于SERCA2a的水平和活性。再許多動物心力衰竭模型和任心力衰竭性心臟病種可以觀察到SERCA2a基因表達(dá)水平的降低和活性的降低，伴隨肌漿網(wǎng)鈣離子重攝取功能的障礙。2 BNP：B型尿鈉肽BNP是由心臟分泌的短肽激素，也叫腦尿鈉肽，是一個由32個氨基酸組成的多肽，其中含一個17個氨基酸組成的環(huán)狀構(gòu)造，在心室負(fù)荷增加或心室增大時，BNP合成分泌并釋放入血。同時，心臟前復(fù)增加時刺激SERCA2a

5、的表達(dá)，對于心肌收縮有利，而BNP分泌增加并通過與ga受體結(jié)合，隨后生成cGMP，再激活PKG-I。PKG-I在調(diào)節(jié)BNP對于負(fù)荷依賴性SERCA2a的表達(dá)中起拮抗作用。BNP的這種作用對于心衰病人的新機(jī)收縮力有負(fù)面影響。3 Junctin：Junction在體內(nèi)的主要作用包括：維持恰當(dāng)?shù)募{網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度，調(diào)節(jié)心臟功能和對于一場的心室自律性有拮抗作用。如果Junctin缺失那么會造成如下幾方面結(jié)果：有利的方面是肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷增高，心肌細(xì)胞功能增強(qiáng)。其作用機(jī)理是Junctin與Ca競爭結(jié)合于CSQ上一個一樣的位點，因此Junctin減少自然會使CSQ結(jié)合Ca的能力增加，進(jìn)而使肌漿網(wǎng)鈣離子負(fù)

6、荷增加，鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加，心肌收縮力增加；不利的方面是引發(fā)遲后去極引起的心律失常。其機(jī)理如下：Junction可阻止CSQ與RyR復(fù)合體的相互作用，從而防止RyR對Ca 的感受性被破壞。當(dāng)junction基因被敲除后，相當(dāng)于增強(qiáng)了CSQ與RyR的作用，使RyR自發(fā)CA釋放增加，最后造成DADs，以及心律失常。4 鈉/鈣平衡：在心衰的疾病狀態(tài)下，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子不斷的泄漏出來，肌漿網(wǎng)上鈉鈣交換子Na+/Ca2+ exchanger，NCX的功能和表達(dá)量都發(fā)生了改變，且肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPaseSERCA的表達(dá)和活性也有所下降SERCA的缺失會使心衰加重，因此，引起了肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷的變化。肌

7、漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度的變化使快速鈣電流、肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子循環(huán)受阻和肌細(xì)胞的興奮收縮耦聯(lián)等依賴鈣離子的活動都受阻。NCX表達(dá)量在心衰時的變化方向還沒有定論，有研究說明心衰時NCX表達(dá)下調(diào)，也有研究說明心衰時NCX的表達(dá)上調(diào)，還有研究說明心衰時NCX的表達(dá)并沒有變化。這些差異可能是由于所使用動物模型的差異引起的，也有研究者認(rèn)為NCX表達(dá)量絕對值的變化對心衰并沒有很大意義而是其功能的變化參與心衰的開展。留神肌細(xì)胞受到1-腎上腺素能的刺激加上生理性前負(fù)荷時可使NCX1 mRNA的含量增加，而僅有1-腎上腺素能刺激而沒有生理性前負(fù)荷時NCX1 mRNA的含量沒有明顯變化。但在這兩種情況下BNP的表達(dá)量都有增

8、加，側(cè)面驗證了BNP作為心衰指標(biāo)的意義。另外，心衰時，由于Na+/K+ ATPase的活性受到抑制、肌漿網(wǎng)Na+/H+交換子的活性發(fā)生變化和心肌慢鈉通道機(jī)能的變化，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高。1 當(dāng)Na+i的增加幅度適當(dāng)時 Na+在動作電位時沖動反式NCXreverse mode NCX,促進(jìn)鈣離子內(nèi)流和鈉離子外流；而在舒張期抑制正相NCXforward mode NCX，促進(jìn)鈣離子外流和鈉離子內(nèi)流，這樣，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度增加。增加的鈣離子一方面增加了收縮蛋白可利用的鈣離子量緩解了心衰時鈣離子的流失，另一方面也增加了舒張時細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，因此使鈣離子從細(xì)胞質(zhì)中攝取回肌漿網(wǎng)的時間延長。在這種情況

9、下，如果心律較低，心肌舒張期較長，NCX作用下增加的細(xì)胞內(nèi)鈣離子可以被肌漿網(wǎng)攝取，這樣既補(bǔ)充了肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣負(fù)荷又為心肌收縮提供了一定量的鈣離子，因而彌補(bǔ)了由于SERCA減少造成的心肌缺陷；但此時如果心律較快，舒張期不夠長，肌漿網(wǎng)沒有足夠的時間把流入的鈣離子攝取進(jìn)入肌漿網(wǎng)內(nèi)，殘留在細(xì)胞內(nèi)的鈣離子影響了肌收縮蛋白的功能，而肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣離子濃度也得不到補(bǔ)充，因而SERCA減少造成的心肌缺陷得不到補(bǔ)償。2 當(dāng)Na+i增加過度時如前所述，心衰時，慢鈉通道的失活變慢使其在平臺期仍處于激活狀態(tài)，因此慢鈉電流的衰減變慢；同時慢鈉電流的強(qiáng)度也增加了，因此細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度會增加。當(dāng)鈉離子的濃度增加過度時，動作電

10、位的時程增加而且每搏動作電位時程的差異也變大，導(dǎo)致心肌不應(yīng)期的變異性變大和鈣離子負(fù)荷增加如前所述，Na+濃度的增加會刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增大。當(dāng)鈣離子濃度增加時，細(xì)胞去極化受阻，引起諸如早后去極EAD、遲后去極DAD以及其他危害生命的心律失常。因此，在心衰時使用慢鈉通道的特異阻斷劑可能可以緩解心衰病人的病情，但這樣也可能使鈣離子的流失不能得到補(bǔ)充，加重心衰的病癥。5SERCA2a的硝化：Andrew.Lokuta 等對心肌細(xì)胞中SERCA2a(SR Ca2+-ATPase)硝酸化水平的提高在心衰中的作用進(jìn)展了研究。Western Blot結(jié)果顯示，SERCA2a在DCMdilated car

11、diomyopathy患者和正常人心臟中含量根本一致，但DCM組硝基酪氨酸水平卻顯著高于正常組。PLN是SERCA2a得主要調(diào)節(jié)蛋白，PLN/SERCA2a的比例在兩組中是沒有差異的。為了進(jìn)一步研究硝基SERCA2a引起的功能改變，Andrew等人對別離的心肌細(xì)胞的半舒張時間進(jìn)展了分析。結(jié)果說明，DCM心肌心肌半舒張時間約為對照組的2倍。硝基SERCA2a的水平和總量在兩個方面決定了心肌細(xì)胞的半舒張時間。硝基酪氨酸和SERCA2a的比例與半舒張時間呈顯著正相關(guān)。此外，PLN，PLN/SERCA2a對半舒張時間無影響。實驗中，DCM組與對照組SERCA2a水平是根本一致的，因此，DCM舒張時間的

12、延長只可能是Ca2+泵的硝酸化導(dǎo)致，而非SERCA2a含量的不同。同時，他們還對別離的肌漿網(wǎng)作了研究。結(jié)果顯示，將SERCA2a暴露在適量過亞硝酸鹽中，通過該泵的Ca2+的攝取可被完全抑制。此外，用PKA預(yù)處理，可防止SERCA2a被低濃度過亞硝酸鹽硝酸化。許多研究已經(jīng)說明，人類DCM中iNOS表達(dá)升高，但iNOS活性是缺乏以使心衰形成的，因為過表達(dá)的iNOS的心臟對其有相對較高的耐受性。鑒于NO能增加心臟前負(fù)荷，對改善心衰患者回心血量減少有重要作用，它對心衰也是有利的。因此，iNOS含量的升高通過增強(qiáng)舒張期功能提高衰竭心臟的工作能力，但同時iNOS也能促使心肌收縮功能障礙。有證據(jù)說明，DCM

13、心肌內(nèi)O2含量升高，而NO與其結(jié)合又可生成有毒性的過亞硝酸鹽，使SERCA2a硝酸化，從而導(dǎo)致心衰。四、總結(jié)：許多因素對于心肌細(xì)胞內(nèi)和肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子的平衡有一定的影響，研究這些因素對于鈣離子平衡影響的分子機(jī)制有利于以它們?yōu)榘悬c，在心力衰竭時穩(wěn)定鈣離子的濃度平衡，產(chǎn)生對于心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。參考文獻(xiàn)：1 Schillinger W, Christians C, Sossalla S, et al. 1-adrenergic stress induces downregulation of Na+/Ca2+ exchanger in myocardial preparation from rabb

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