論“返工”與“重新加工”的GMP管理-精選文檔

1、論“返工與“重新加工的GMP治理在藥品的生產(chǎn)過程中,返工與重新加工等情況時(shí)有發(fā)生.如何區(qū)分返工reprocessing與重新力口工reworking,如何進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的返工與重新加工,保證藥品質(zhì)量,降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),獲得藥品監(jiān)督治理部門和客戶的認(rèn)可,是擺在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)面前一個(gè)重要且緊迫的問題.再者,我國現(xiàn)行的?藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)1998年版?中對此也沒有直接的標(biāo)準(zhǔn)要求,這就給藥品生產(chǎn)企業(yè)處理相關(guān)問題帶來一定的難度和困惑.本文就此問題進(jìn)行相應(yīng)的探討.1返工和重新加工的涵義辨析長期以來,國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對返工、重新加工等的內(nèi)涵一直存在著不同的看法和爭議.在興旺國家或有影響力的有關(guān)國際組織的GM呻,或

2、多或少地有返工或重新加工的內(nèi)容.比擬有權(quán)威的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)以下簡稱ICH在其技術(shù)要求類文件Q7A活性藥物成分API的GM百旨南中,對于返工reprocessing的定義是：將不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的一個(gè)中間產(chǎn)品或原料藥返回生產(chǎn)工段,按規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一步驟或其它適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理處理步驟如結(jié)晶、蒸儲(chǔ)、過濾、層析、研磨等重新處理；對于重新加工的定義那么是：將不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥采用不同于規(guī)定生產(chǎn)工藝的一個(gè)或幾個(gè)步驟進(jìn)行處理,以得到質(zhì)量可接受的中間產(chǎn)品或原料藥如使用不同的溶劑再結(jié)晶.比擬發(fā)現(xiàn),以上兩個(gè)定義的區(qū)別在于,對不合格中間體或原料藥的再加工,這一過程“是否不同于規(guī)定的

3、生產(chǎn)工藝,一個(gè)或者數(shù)個(gè)生產(chǎn)工藝規(guī)程范圍內(nèi)的加工工藝過程被重復(fù)用于一批中間產(chǎn)品或者原料藥的加工,那么返工就發(fā)生了工藝規(guī)程規(guī)定的重復(fù)除外；如果對不合格品采取的加工舉措不在工藝規(guī)程的規(guī)定之內(nèi),就應(yīng)該被視為重新加工.對于藥品制劑生產(chǎn),美國的cGM聯(lián)于制劑產(chǎn)品的規(guī)定中,沒有提及重新加工,只說明了對返工的要求；歐盟制劑GM也極少提及重新加工,而對返工做了較大篇幅的論述,且相關(guān)條款在涉及到此類問題時(shí),大多從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理角度出發(fā)進(jìn)行論述并做出要求.制劑的生產(chǎn)與原料藥和中間體的生產(chǎn)相比擬,允許發(fā)生偏差的范圍更小,質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)更大.因此,不難看出興旺國家和有關(guān)國際組織的GMM別對待返工和重新加工的目的是區(qū)分、防止藥

4、品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)過程與規(guī)定的生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏離程度,偏離程度越大,潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)就越大.一般來說,重新加工的偏離程度要大于返工,其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也大于返工.2工藝驗(yàn)證與返工和重新加工工藝驗(yàn)證用于證實(shí)某一工藝過程能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,其目的是考查藥品生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性；工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的合理性、準(zhǔn)確性；生產(chǎn)過程限制方法與手段的可靠性；設(shè)施、設(shè)備與物料的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性：1o根據(jù)其與正式生產(chǎn)的先后順序,驗(yàn)證可分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回憶驗(yàn)證和再驗(yàn)證,各國或地區(qū)、組織的GMPTB規(guī)定,用于藥品生產(chǎn)的工藝需要經(jīng)過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證,由于工

5、藝驗(yàn)證不僅能證實(shí)生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)線結(jié)合良好且能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品,而且完善的工藝驗(yàn)證是良好的評(píng)估和限制風(fēng)險(xiǎn)的手段.返工所采用的工藝過程必定是經(jīng)過事前的工藝驗(yàn)證的,是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工藝,從企業(yè)具體生產(chǎn)實(shí)際來看,一般情況下沒有經(jīng)過事前的工藝驗(yàn)證,而是在生產(chǎn)過程中臨時(shí)做出的,沒有非常充分的證據(jù)證實(shí)該處理方法確實(shí)能夠始終如一地生產(chǎn)出品質(zhì)穩(wěn)定的合格的產(chǎn)品.從質(zhì)量治理的原理出發(fā),沒有經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證的工藝過程產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概率是比擬高的,這也是歐美的制劑GM限言重新加工的原因.從興旺國家藥品生產(chǎn)企業(yè)和國內(nèi)外資藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)實(shí)際來看,對于原料藥或中間產(chǎn)品,多數(shù)批

6、次的產(chǎn)品所經(jīng)歷的工藝與生產(chǎn)工藝規(guī)程相符,少數(shù)批次需要經(jīng)歷工藝規(guī)程列明范圍內(nèi)的返工工藝,極少數(shù)批次發(fā)生較大偏差,而需要臨時(shí)制訂個(gè)別處理方案,進(jìn)行重新加工.對于制劑,對不合格產(chǎn)品、退貨和尾料的首選處理舉措是銷毀,而不是重新加工,即使是進(jìn)行重新加工也只限于更換外包裝工序：2o3標(biāo)準(zhǔn)處理返工和重新加工的原那么隨著醫(yī)藥科技的迅猛開展,醫(yī)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝上也向著多樣、復(fù)雜、多變等方向開展,不同的原料藥、不同的制劑產(chǎn)品的質(zhì)量特性也千差萬別,現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中返工和重新加工發(fā)生時(shí)的情況多種多樣.返工與重新加工存在的理由就是降低本錢,節(jié)約資源和減少浪費(fèi),但對于藥品生產(chǎn)而言,保證產(chǎn)品質(zhì)量,盡可能降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是第一位的,為

7、此,藥品生產(chǎn)企業(yè)在處理返工與重新加工問題時(shí)應(yīng)遵循以下原那么.3.1 預(yù)防在先無論是進(jìn)行返工還是重新加工,都是由于之前的操作環(huán)節(jié)相對于生產(chǎn)工藝運(yùn)行的正常結(jié)果發(fā)生了偏差,這樣會(huì)帶來產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),而且處理這類問題會(huì)給企業(yè)造成生產(chǎn)本錢的上升,因此應(yīng)該首先考慮防范舉措.引起這類偏差的原因可以分為三種：一是與生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的硬件水平有關(guān),這主要是受到設(shè)施設(shè)備及其系統(tǒng)本身性能、生產(chǎn)線內(nèi)在的穩(wěn)定性的限制.設(shè)備選型不夠恰當(dāng)、日常維護(hù)不當(dāng)、性能參數(shù)漂移嚴(yán)重等原因都有可能導(dǎo)致企業(yè)的返工或重新加工的發(fā)生率超出正常的范圍.針對問題原因,應(yīng)做好設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、性能確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn),標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備設(shè)施的日常保養(yǎng)維護(hù).二是

8、與工藝規(guī)程本身的優(yōu)良程度有關(guān).工藝開發(fā)階段應(yīng)同時(shí)進(jìn)行前驗(yàn)證,前驗(yàn)證應(yīng)該到達(dá)改良工藝的目的,正式生產(chǎn)之初應(yīng)該進(jìn)行同步驗(yàn)證,同步驗(yàn)證意在全面考查工藝與生產(chǎn)線結(jié)合的情況.我國藥品生產(chǎn)企業(yè)局部獲批品種沒有嚴(yán)格經(jīng)歷這兩步過程,加之正式生產(chǎn)后回憶性驗(yàn)證又不充分,所以這些企業(yè)對自己產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性掌控缺乏,沒有返工和重新加工正常發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù).對于這種情況,企業(yè)應(yīng)該盡快健全和標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的驗(yàn)證工作,改良生產(chǎn)工藝.三是與生產(chǎn)企業(yè)日常操作的標(biāo)準(zhǔn)性有關(guān).員工的質(zhì)量意識(shí)冷淡,接受的培訓(xùn)不充分,日常操作隨意性強(qiáng),質(zhì)量管理部門不認(rèn)真履行監(jiān)督職能,最終都會(huì)增加返工和重新加工的發(fā)生率.對此,企業(yè)應(yīng)該多向員工灌輸質(zhì)量意識(shí),做好

9、監(jiān)督工作.3.2 制定相應(yīng)文件GM收件是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量治理的依據(jù)和治理結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化表達(dá),它應(yīng)該涵蓋企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)的各個(gè)方面,返工和重新加工既然作為企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的一局部,就應(yīng)該對其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化治理.針對具體產(chǎn)品的具體工藝,制定涉及到此類問題的治理文件,它至少應(yīng)考慮到以下問題：針對該產(chǎn)品的返工或者重新加工的可能有哪些某個(gè)工藝步驟在什么情況下可以進(jìn)行返工或者重新加工返工或者重新加工過程中有沒有增加限制或檢驗(yàn)舉措進(jìn)行返工和重新加工后的產(chǎn)品根據(jù)哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)或者限制,這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是否能夠全面地表達(dá)內(nèi)在的質(zhì)量返工或重新加工有記錄嗎以上這些問題必須形成標(biāo)準(zhǔn)化的治理規(guī)程和相應(yīng)的記錄,便于質(zhì)量改良和追溯.

10、3.3 區(qū)別對待根據(jù)目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的水平和條件,完全防止返工和重新加工幾乎是不可能的.產(chǎn)品進(jìn)行返工和重新加工帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是不同的,再者,即使返工產(chǎn)品是通過原工藝路線,也和正常產(chǎn)品一次性通過工藝路線存在差異,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也是不一樣的.企業(yè)在制訂此類GM收件的時(shí)候,應(yīng)該充分關(guān)注具體產(chǎn)品的質(zhì)量特性、具體產(chǎn)品經(jīng)歷的加工過程的特點(diǎn),必要的時(shí)候根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行的返工和重新加工進(jìn)行分級(jí),每級(jí)適用于不同的風(fēng)險(xiǎn)限制舉措.返工和重新加工,尤其是重新加工應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)治理部門和質(zhì)量治理部門對其方案進(jìn)行評(píng)估,必要時(shí)還要進(jìn)行詳盡的同步驗(yàn)證、回憶性驗(yàn)證和再驗(yàn)證,在此根底上分別建立返工和重新加工規(guī)程.在實(shí)施的過程

11、中,應(yīng)當(dāng)有針對性地采取限制舉措；對于經(jīng)歷了返工和重新加工的產(chǎn)品,應(yīng)該有針對性地增加檢驗(yàn)工程,格外關(guān)注雜質(zhì)和穩(wěn)定性的情況.此外,必要時(shí)對問題批次前后批次的質(zhì)量狀況也應(yīng)該予以調(diào)查和關(guān)注.4尾料和退貨的處理尾料和退貨是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中遇到較多的與返工和重新加工相關(guān)的兩個(gè)問題.尾料是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中,由于生產(chǎn)設(shè)備的限制,一批正常生產(chǎn)、符合各項(xiàng)中間限制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品,如壓片機(jī)料斗內(nèi)少量的剩余顆粒,如繼續(xù)壓片,那么片重和片重差異無法限制在規(guī)定限度內(nèi)：2o藥品生產(chǎn)企業(yè)的退貨指下游加工者、經(jīng)銷者或使用者由于各種原因退回的產(chǎn)品也有可能是半成品.處理好這兩類問

12、題對藥品生產(chǎn)企業(yè)相當(dāng)重要.4.1 尾料的處理對于原料藥企業(yè),尾料一般是以該企業(yè)最終產(chǎn)品的形式存在.在我國,由于不少醫(yī)藥中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)施和設(shè)備建設(shè)過程中就沒有經(jīng)過準(zhǔn)確測算和驗(yàn)證,再加上產(chǎn)品不斷更換,批的定義混亂,各個(gè)工藝環(huán)節(jié)硬件的生產(chǎn)水平不能很好匹配,導(dǎo)致混批操作過多,各步驟尾料出現(xiàn)頻繁.對于尾料的處理,我國的GM骰有規(guī)定,Q7A允許多個(gè)批次形成的尾料混合在一起作為新的一批產(chǎn)品,但是前提是每一批產(chǎn)品都是合格的,且不能將尾料簡單地合并成一個(gè)批,而是必須按制定的工藝規(guī)程返回“總混工序進(jìn)行返工,尾料混合形成的批次的有效期以最早生產(chǎn)的一批為準(zhǔn).而對于制劑的生產(chǎn),以成品形式存在的尾料可以做

13、“合箱處理,但要建立“合箱規(guī)程與記錄.以中間產(chǎn)品存在的尾料,如壓片機(jī)料斗余料較少時(shí),不能保證片重差異合格,通常希望放入下一批次進(jìn)行返工.鑒于制劑生產(chǎn)的復(fù)雜性,如果要進(jìn)行返工應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：一是這些尾料務(wù)必符合中間產(chǎn)品的限制標(biāo)準(zhǔn)；二是前一批次的物料生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三是被工藝驗(yàn)證證實(shí)是可行的；四是這些尾料進(jìn)入返工前的儲(chǔ)存狀態(tài)應(yīng)該受到限制并到達(dá)標(biāo)準(zhǔn).如果不能滿足這些條件,尾料應(yīng)作銷毀處理.4.2 退貨的處理退貨相對于尾料出現(xiàn)的情況較少,但是一旦遇到退貨,企業(yè)可能承受較大的損失,即便如此,藥品生產(chǎn)企業(yè)在對待此類問題時(shí)也應(yīng)該謹(jǐn)慎客觀.原料藥企業(yè)遇到退貨時(shí),首先應(yīng)該以儲(chǔ)存合格產(chǎn)品的條件把退貨產(chǎn)品封存起來,然后對其在離開本企業(yè)后到被封存之前這段時(shí)間內(nèi)的儲(chǔ)存和運(yùn)輸狀況進(jìn)行調(diào)查,如果客觀認(rèn)定期間的儲(chǔ)存和運(yùn)輸會(huì)對產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量造成負(fù)面影響,那么作銷毀處理；如果根據(jù)調(diào)查的結(jié)果確認(rèn)沒有受到負(fù)面影響,而且有足夠證據(jù)證實(shí)對退貨產(chǎn)品在一定范圍內(nèi)實(shí)施返工或者重新加工如純度不夠,可以再返回精制工序不會(huì)對質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響,那么可以考慮返工或者重新加工.對于制劑產(chǎn)品,如確認(rèn)被退回時(shí)無內(nèi)在質(zhì)量問題,除重新銷售之外,可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換.5結(jié)語通過以上的討論可以看出,返工與重新加工