抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2課件VIP

1、抗凝血藥分類抗凝血藥分類(fn li)及作用機(jī)及作用機(jī)制制抗凝血藥抗凝血藥（anticoagulants）:是一些干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓(xushun)栓塞性疾病的預(yù)防與治療。第一頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2抗凝（血酶）藥物：抗凝（血酶）藥物：普通肝素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素（）低分子肝素（LMWHLMWH） 維生素維生素K K拮抗劑（拮抗劑（VKAVKA） 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 水蛭水蛭(shuzh)(shuzh)素素 比伐盧定比伐盧定抗血小板藥物：抗血小板藥物：環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林 ADP ADP受體拮抗劑：抵克力得、

2、氯吡格雷受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受體拮抗劑（替羅非班受體拮抗劑（替羅非班/ /依依替巴肽）替巴肽）溶栓藥物：溶栓藥物：抗纖維蛋白：抗纖維蛋白：tPAtPA 抗纖維蛋白和纖維蛋白元：抗纖維蛋白和纖維蛋白元： UK,SK UK,SK 第二頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2動(dòng)脈動(dòng)脈(dngmi)血栓和靜脈血栓的血栓和靜脈血栓的差別 白血栓白血栓“動(dòng)脈血栓動(dòng)脈血栓”紅血栓紅血栓“靜脈血栓靜脈血栓”高流速低流速纖維蛋白纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白纖維蛋白血小板血小板 血小板血小板 房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生

3、卒中的主要原因房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因動(dòng)脈血栓：血流速度(sd)快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對(duì)血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主。第三頁，共四十三頁。 * 凝血級(jí)聯(lián)的主要凝血級(jí)聯(lián)的主要(zhyo)步驟步驟凝血酶原酶復(fù)合物凝血酶原酶復(fù)合物凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白第四頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑(tjng)aaaCa2+VaPLaCa2+PLa纖維蛋白纖維蛋白單體單體 aCa2+PL外源性途徑外源性途徑(tjng)組織組織(zzh)損傷損傷a

4、纖維蛋白纖維蛋白多聚體多聚體a異物異物因子復(fù)因子復(fù)合物合物凝血酶原酶凝血酶原酶復(fù)合物復(fù)合物第五頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物抗凝藥物(yow)發(fā)展發(fā)展史史多靶點(diǎn)iv多靶點(diǎn)po多靶點(diǎn)IH單靶點(diǎn)po/iv雙靶點(diǎn)iv單靶點(diǎn)po第六頁，共四十三頁。抗凝

5、藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2目錄(ml)肝素肝素(n s)篇篇水蛭水蛭(shuzh)素篇素篇華法林篇華法林篇新型口服抗凝血藥篇新型口服抗凝血藥篇第七頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2肝素(n s)篇第八頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2抗凝血藥種類抗凝血藥種類(zhngli)： 肝素類是最經(jīng)典的腸外用藥抗凝藥物，因激活抗凝血酶III而間接作用(zuyng)于多個(gè)凝血因子。肝素肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素類似物第九頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2肝素(n s)內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機(jī)制肝素抗凝機(jī)制第十頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2 低分子

6、肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，病人可居家使用。按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測(cè)。對(duì)血小板功能影響小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更長(zhǎng)的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：只能注射給藥，不能肌肉注射仍然有HIT風(fēng)險(xiǎn)用藥期間適當(dāng)補(bǔ)鈣：長(zhǎng)期使用低分子肝素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松無有效(yuxio)拮抗劑臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相比LMWH不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)

7、皮下注射生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)?？梢?ky)用魚精蛋白部分中和。二、低分子量肝素二、低分子量肝素(n s)第十一頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2 1.有出血危險(xiǎn)的器官損傷(snshng)：消化性潰瘍 出血性腦血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物過敏3.有與使用肝素有關(guān)的血小板減少癥病史的4.產(chǎn)后出血及嚴(yán)重肝腎功能不全5.嚴(yán)重高血壓 嚴(yán)重顱腦損傷的患者和急性感染性心內(nèi)膜炎的患者適應(yīng)癥1.預(yù)防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞(xn j n s) 血栓栓塞性靜脈炎）2.治療血栓栓塞性疾病3.在血液透析中預(yù)防血凝塊形成4.治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗第

8、十二頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2 用法用量用法用量低分子低分子(fnz)肝素鈣（速碧林）肝素鈣（速碧林）規(guī)格規(guī)格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U預(yù)防性用藥：每日注射預(yù)防性用藥：每日注射1次次 適用于所有全麻下施行手術(shù)的患者；硬膜外麻醉因理論上有增加(zngji)硬膜外血腫的可能性，術(shù)前是否注射酌情考慮。 依據(jù)血栓栓塞形成危險(xiǎn)度選擇抗凝治療時(shí)間，普外科手術(shù)，肝素平均使用時(shí)間10天。 治療期間監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，正常情況下，預(yù)防劑量的低分子肝素不影響APTT治療性用藥：每日注射治療性用藥：每日注射2次次劑量：依據(jù)體重范圍 按照。1ml/10kg的劑量每12小時(shí)1次（常規(guī)劑量：0

9、.4ml/次 4100iu q12h）常規(guī)劑量：0.4ml/次 q12h時(shí)間：不超過10天，除非禁忌，口服抗凝藥盡早使用不穩(wěn)定心絞痛及非Q波性心肌梗塞：沒有低分子(fnz)肝素同溶栓藥物聯(lián)合使用的臨床資料，故如有必要性溶栓治療，建議停止低分子(fnz)肝素治療；監(jiān)測(cè)：血小板計(jì)數(shù)，可能需要測(cè)定抗凝血因子Xa活性。第十三頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2化學(xué)全合成的肝素類似物優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):皮下注射生物利用度高生物半衰期長(zhǎng)抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強(qiáng)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：無特異性的拮抗劑（經(jīng)生物素修飾的艾卓肝素，可以用卵白(lunbi)素作為解毒劑）磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素是首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類

10、似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達(dá)肝素通過對(duì) ATIII活化，高效增強(qiáng)其FXa的抑制( 可高達(dá)300倍) 而發(fā)揮作用，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄。第十四頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2 第十五頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2肝素(n s) 低分子肝素(n s) 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉1. 生物生物(shngw)利用度利用度(SC) 15-30% 90% 100%2. 激活血小板激活血小板 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無3. 血小板血小板4因子中和因子中和 強(qiáng)

11、強(qiáng) 弱弱 無無4. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0%5. 監(jiān)測(cè)抗凝活性監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī) 不需要不需要6. 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 高高 低低 無無7. 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟8. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h9. 根據(jù)體重調(diào)整根據(jù)體重調(diào)整 需要需要 需要需要 不需要不需要10. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 第十六頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2水蛭(shuzh)素篇天然天然(tinrn)水水蛭素蛭素重組重組(zhn z

12、)水蛭素（來匹蘆水蛭素（來匹蘆定）定）水蛭素類似物（水蛭素類似物（比伐蘆定、比伐蘆定、RGD-融合水蛭素融合水蛭素）第十七頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2抗凝血藥種類抗凝血藥種類(zhngli)： 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用(zuyng)，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用(zuyng)。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。第十八頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2 水蛭素抗凝機(jī)制水蛭素抗凝機(jī)制美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征

13、患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白b/a受體阻滯劑的替代藥物第十九頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2水蛭水蛭(shuzh)素素直接(zhji)抑制凝血酶IIa抑制(yzh)血小板聚集水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。第二十頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2水蛭水蛭(shuzh)素素臨床主要臨床主要(zhyo)用于用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透

14、析中血栓形成特點(diǎn)：特點(diǎn)：對(duì)已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性第二十一頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2比比伐盧伐盧定定美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用(yngyng)于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白b/a受體阻滯劑的替代藥物第二十二頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2華法林篇第二十三頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2抗凝血藥種類抗凝血藥種類(zhngli)： 華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間(shjin)長(zhǎng)的特點(diǎn)，但治療窗

15、窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。第二十四頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2華法林維生素K拮抗劑華法林華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白(xin wi dn bi)纖維蛋白纖維蛋白(xin wi dn bi)原原第二十五頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2華法林是過去唯一的口服(kuf)抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長(zhǎng)期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為 100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h-42小時(shí)，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為7296h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）經(jīng)肝臟

16、P450酶系代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99%缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢，常見的不良發(fā)應(yīng)是常見的不良發(fā)應(yīng)是出血出血，最常見是鼻出，最常見是鼻出血，此外有齒齦，胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等對(duì)于出血，一般采用血，此外有齒齦，胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等對(duì)于出血，一般采用維生素維生素K1對(duì)抗治對(duì)抗治療療藥物相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）第二十六頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)(xingyng)的INR范圍第二十七頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2第二十八頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2第二十九頁，共四十三頁?？鼓幍幕?/p>

17、礎(chǔ)及應(yīng)用2第三十頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2第三十一頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2第三十二頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2新型(xnxng)口服抗凝血藥篇凝血酶IIa直接(zhji)抑制劑凝血因子Xa抑制劑第三十三頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2抗凝血藥種類抗凝血藥種類(zhngli)： 新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯，直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物(shw)間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。第三十四頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2一、直接一、直接(zh

18、ji)(zhji)IIa抑制抑制劑劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白(xin wi dn bi)纖維蛋白(xin wi dn bi)原2008年年達(dá)比加達(dá)比加群酯群酯 第三十五頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2達(dá)比加群酯是第一個(gè)進(jìn)入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的凝血酶抑制劑。特點(diǎn)：特點(diǎn)：l前體藥物代謝為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用l達(dá)比加群酯的口服生物利用(lyng)度是6%l漿達(dá)峰時(shí)間為2h，半衰期長(zhǎng) 14-17hl主要由腎臟清除。l對(duì)游離和結(jié)合的凝血酶都有抑制作用l還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。l其不

19、依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高l達(dá)比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯第三十六頁，共四十三頁。抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用2二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制劑抑制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白(xin wi dn bi)纖維蛋白(xin wi dn bi)原利伐沙班Rivaroxaban第三十七頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2利伐沙班藥理學(xué)特性對(duì)Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子，還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子。對(duì)血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快，在服藥(f yo)后2.54可以達(dá)到最大的血藥濃度。有兩種清除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以原形通過腎臟排泄。清除半衰期是711并且重復(fù)服藥沒有蓄積。缺乏有效拮抗劑二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制劑抑制劑第三十八頁，共四十三頁?？鼓幍幕A(chǔ)及應(yīng)用2利伐沙班利伐沙班傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)： 口服，一天一次 起效快速（給藥后24小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治療窗寬 無需監(jiān)測(cè)(jin c) 與食物、藥物相互作用小