作用機(jī)制- A+策略從理論到實(shí)踐

1、抗血管生成的抗血管生成的A+策略策略從理論到實(shí)踐從理論到實(shí)踐血管依賴性理論的提出1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989最初描述血管生成Dr John Hunter一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管依賴性的2178718001971血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移

2、中最基本的因素 腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期 腫瘤細(xì)胞分泌大量血管生成因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成 擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971從靜息到侵襲性生長：腫瘤的“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)的打開導(dǎo)致血管化未發(fā)生血管生成時(shí)血管生成開關(guān)打開后打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時(shí)刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成

3、因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時(shí)刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等腫瘤血管生成非常復(fù)雜：多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774, copyright 2005血管生成的研究進(jìn)展確認(rèn)了首要調(diào)控因子 VEGF1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara an

4、d Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989Dvorak發(fā)現(xiàn)了VEGFFerrara確立了VEGF的重要地位Ferrara確認(rèn)了第一個(gè)VEGF受體198319891992VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子同型二聚體糖蛋白，分子量45,000道爾頓VEGFVEGF 家族及其受體 VEGF家族成員功能受體VEGF（VEGF-A）血管生成、血管維持VEGFR-1、VEGFR-2、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF-B尚不明確VEGFR-1VEGF-C淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VE

5、GFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎癥VEGF-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF 與腫瘤VEGF 在許多腫瘤中過度表達(dá)：肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等腫瘤的 VEGF 高表達(dá)和微血管密度（MVD）與腫瘤進(jìn)展或預(yù)后不佳之間存在密切關(guān)系循環(huán) VEGF 水平（主要是腫瘤分泌來源的VEGF）是判斷腫瘤狀態(tài)的一種監(jiān)測手段VEGF 誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的：易漏和扭曲，不成熟Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al

6、. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.通透性異常增高的腫瘤血管結(jié)構(gòu)扭曲紊亂的不成熟腫瘤血管網(wǎng)VEGF 參與腫瘤生長的整個(gè)過程Folkman. In: Cancer: Principles and Pr

7、actice of Oncology 2005; Relf, et al. Cancer Res 1997; Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗 VEGF 及其受體系統(tǒng)的藥物策略VEGFVEGF 受體-2抑制 VEGF 的抗體(貝伐珠單抗)抑制 VEGF 受體的抗體可溶性 VEGF 受體(

8、VEGF-TRAP)抑制 VEGF 受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) P PP P P PP P P PP P 淋巴血管形成血管形成貝伐珠單抗人源化的鼠 A4.6.1 抗體重組人源化單克隆抗 VEGF 抗體含 93% 人源化成份和 7% 鼠源成份精確抑制 VEGF，抑制血管生成1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939貝伐珠單抗PPPPP P P P VEGFX X阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路X X臨床前模型中：治療后 1 天，管腔關(guān)閉，血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抗 VEGF 治療的效應(yīng)：使現(xiàn)有血管退化1Baluk, et

9、al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004 *Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736臨床研究中，貝伐珠單抗治療的腎癌患者腫瘤微血管密度顯著

10、降低MVD在腫瘤中，VEGF 的高水平使血管滲透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致化療藥物遞送效率降低，療效受限*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736抗 VEGF 治療的效應(yīng)：使存活血管正?；种?VEGF 使腫瘤血管系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間隙、空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更緊密，血管形狀更規(guī)則貝伐珠單抗治療后，腫瘤內(nèi)化療藥物濃度增加了 46%*In a preclinical model.References: 1. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 2. Wildiers H et al.Br J Cancer

11、. 2003;88:1979-1986.CPT-11（A）治療前：高度血管化的腫瘤切面可見腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮細(xì)胞（紅色）（B）抗 VEGF 治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區(qū)域增加（C）中止抗 VEGF 治療后3周，高度血管化腫瘤區(qū)域再次形成。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管 臨床前證據(jù)提示：血管系統(tǒng)在 VEGF 抑制消除的 2-3 周內(nèi)再次出現(xiàn)生長抑制 VEGF 可阻止腫瘤進(jìn)一步生長和微轉(zhuǎn)移所必需的血管再形成過程*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736抗 VEGF 治療的效應(yīng)：抑制血管的新生和再生貝伐珠單抗精確抑制 VEGF貝伐珠單抗獨(dú)特的作

12、用機(jī)制 持續(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移早期效應(yīng)持續(xù)效應(yīng)肺癌一線治療卵巢癌一線治療結(jié)直腸癌一線治療乳腺癌一線治療基于顯著的臨床獲益，貝伐單抗已經(jīng)并繼續(xù)在多種腫瘤中獲得一線治療適應(yīng)癥的批準(zhǔn)貝伐珠單抗的抗血管生成策略取得廣泛臨床獲益OSIFL+安慰劑: 15.6個(gè)月IFL+貝伐珠單抗: 20.3個(gè)月HR=0.66 p0.001OS （腺癌）CP: 10.3個(gè)月CP+貝伐珠單抗: 14.2個(gè)月HR=0.69PFSPac 5.9個(gè)月Pac+貝伐珠單抗: 11.8個(gè)月HR=0.60 p0.001PFSCP: 10.3 個(gè)月CP+貝伐珠單抗: 14.1 個(gè)月HR=0.72 p0.0001貝伐珠單抗使腫瘤治療的 A+ 策略成為現(xiàn)實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合抗細(xì)胞增殖使腫瘤藥物治療的A+策略成為現(xiàn)實(shí)獲得了超越傳統(tǒng)的 A+ 療效更廣泛腫瘤類型中的應(yīng)用卵巢癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、前列腺癌、肝癌 、宮頸癌等的臨床研究在進(jìn)行中更多治療領(lǐng)域的應(yīng)用肺癌的輔助治療、新輔助治療、維持治療新的療效評估方法抗血管生成治療與化療不同的獨(dú)特作用機(jī)制空洞化現(xiàn)象生物標(biāo)志物循環(huán)因子腫瘤因子影像學(xué)因子貝伐珠單抗治療的展望總結(jié)“ A+ 策略”成為腫瘤藥物治療的新核心策略：