恩必普幻燈重構(gòu)微循環(huán),保護(hù)線粒體

1、重構(gòu)微循環(huán)，保護(hù)線粒體重構(gòu)微循環(huán)，保護(hù)線粒體-u8080年代初期研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞具有較強(qiáng)的抗缺血性腦損年代初期研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞具有較強(qiáng)的抗缺血性腦損傷的藥理活性；傷的藥理活性；u9090年代完成恩必普軟膠囊的年代完成恩必普軟膠囊的I I、IIII、IIIIII期臨床研究；期臨床研究；u20022002年取得新藥證書，年取得新藥證書，20032003年上市；年上市；u20052005年年2 2月完成月完成IVIV期臨床研究。期臨床研究。恩必普的研發(fā)歷程恩必普的研發(fā)歷程-中國腦血管領(lǐng)域中國腦血管領(lǐng)域第一個第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的 國家一類新藥國家一類新藥u國家科技部國家科技部1035

2、1035工程重大項目工程重大項目u國家自然科學(xué)基金重大項目國家自然科學(xué)基金重大項目u國家國家“十五十五”863863重大科技項目重大科技項目u第三個化學(xué)類國家一類新藥第三個化學(xué)類國家一類新藥u1010項國內(nèi)專利、項國內(nèi)專利、5 5項國際專利項國際專利u2020年專利保護(hù)期年專利保護(hù)期恩必普軟膠囊恩必普軟膠囊恩必普恩必普科技成果發(fā)布會科技成果發(fā)布會2004年年11月月6日由國家藥監(jiān)局、科技部及衛(wèi)生部三部委聯(lián)合在北京人民大會堂召開了恩必普科技成果發(fā)布會日由國家藥監(jiān)局、科技部及衛(wèi)生部三部委聯(lián)合在北京人民大會堂召開了恩必普科技成果發(fā)布會恩必普開創(chuàng)了我國化學(xué)藥物專利技術(shù)向發(fā)達(dá)國家恩必普開創(chuàng)了我國化學(xué)藥物

3、專利技術(shù)向發(fā)達(dá)國家進(jìn)行轉(zhuǎn)讓的先例進(jìn)行轉(zhuǎn)讓的先例恩必普軟膠囊恩必普軟膠囊- 20092009年，恩必普軟膠囊列入年，恩必普軟膠囊列入國家醫(yī)保目錄國家醫(yī)保目錄、軍隊軍隊合理醫(yī)療藥品目錄合理醫(yī)療藥品目錄； 20102010年，恩必普榮獲年，恩必普榮獲“國家科技進(jìn)步二等獎國家科技進(jìn)步二等獎”； 20102010版版中國急性缺血性腦卒中診治指南中國急性缺血性腦卒中診治指南將恩必普列將恩必普列為一線治療藥物。為一線治療藥物。 20142014版版中國急性缺血性腦卒中診治指南中國急性缺血性腦卒中診治指南級證據(jù)級證據(jù) B B級推薦級推薦恩必普恩必普注射液注射液 經(jīng)過經(jīng)過8 8年年的臨床研究，于的臨床研究，于2

4、0102010年年4 4月獲得新藥證書月獲得新藥證書和生產(chǎn)批文和生產(chǎn)批文 用于急性缺血性腦卒中用于急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改患者神經(jīng)功能缺損的改善善 獨(dú)特的獨(dú)特的雙重作用機(jī)制雙重作用機(jī)制：8雙重狙擊，對抗腦卒中雙重狙擊，對抗腦卒中 機(jī)理一：重構(gòu)微循環(huán)機(jī)理一：重構(gòu)微循環(huán), ,增加缺血區(qū)灌注增加缺血區(qū)灌注恢復(fù)血管管徑恢復(fù)血管管徑增加動脈血流速度增加動脈血流速度保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整增加缺血區(qū)毛細(xì)增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量血管數(shù)量 恩必普明顯恢復(fù)缺血區(qū)軟腦膜微動脈管徑恩必普明顯恢復(fù)缺血區(qū)軟腦膜微動脈管徑源自：丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響藥學(xué)學(xué)報 1999，34

5、（3）：172175恩必普恩必普20mg/kg 觀察管徑觀察管徑40-70m重構(gòu)微循環(huán)重構(gòu)微循環(huán)恩必普增加缺血區(qū)軟腦膜微動脈血流速度恩必普增加缺血區(qū)軟腦膜微動脈血流速度p0.001源自：丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響 藥學(xué)學(xué)報 1999，34（3）：172175ischemia重構(gòu)微循環(huán)重構(gòu)微循環(huán)恩必普促進(jìn)血管新生12空白對照0.1M NBP1.0M NBP10M NBPNeurochem Res. 2012.37:911-919雞胚絨毛尿囊膜模型雞胚絨毛尿囊膜模型13 VEGF是公認(rèn)的促血管再生的一種內(nèi)源性血管生長因子，在血管生成的各個階段均發(fā)揮著重要作用，是血管新生中最關(guān)

6、鍵的因子。J Cardiovasc Pharmacol Volume 59, Number 4, April 2012丁苯酞給藥組促進(jìn)血管新生效果與VEGF給藥組相當(dāng) 機(jī)理二：保護(hù)線粒體，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡機(jī)理二：保護(hù)線粒體，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡提高線粒體復(fù)合酶提高線粒體復(fù)合酶活活性性保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整提高線粒體膜穩(wěn)定性提高線粒體膜穩(wěn)定性提高線粒體提高線粒體ATP酶的活性酶的活性牽頭單位：北京協(xié)和醫(yī)院牽頭單位：北京協(xié)和醫(yī)院參加單位：參加單位：9494家家病例數(shù)：病例數(shù)：25872587例例（期期200200例，例，期期340340例，例，期期20472047例）例）恩必普軟膠囊

7、恩必普軟膠囊、期臨床期臨床 恩必普治療缺血性腦卒中總有效率高達(dá)恩必普治療缺血性腦卒中總有效率高達(dá)78.2%78.2%來源：崔麗英 協(xié)和醫(yī)院 恩必普軟膠囊IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報告組長單位:北京協(xié)和醫(yī)院 參加單位:全國11個地區(qū),94家大型醫(yī)院 病例收集：2047例統(tǒng)計單位: WHO臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理中心（中國）（WHO/TDR Clinical Data Management Center of China）78.2%73.2%70.3%40.4%期療效觀察顯示：期療效觀察顯示： 恩必普明顯降低缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損恩必普明顯降低缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損9.275.463.57NIHSS指

8、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分，分?jǐn)?shù)越低，患者神經(jīng)功能缺損越輕指美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分，分?jǐn)?shù)越低，患者神經(jīng)功能缺損越輕P0.05期療效觀察期療效觀察 恩必普顯著提高患者日常生活能力恩必普顯著提高患者日常生活能力Barthel指數(shù)指日常生活活動能力量表，分?jǐn)?shù)越高，患者日常生活活動能力越好指數(shù)指日常生活活動能力量表，分?jǐn)?shù)越高，患者日常生活活動能力越好46.6562.9874.85P0.05P0.0523恩必普在第一時間快速起效恩必普在第一時間快速起效0246810阿司匹林達(dá)峰時間阿司匹林達(dá)峰時間恩必普起效時間恩必普起效時間恩必普達(dá)峰時間恩必普達(dá)峰時間恩必普半衰期恩必普半衰期時間：h3.53

9、.51 19.169.16恩必普治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試恩必普治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價驗(yàn)的系統(tǒng)評價 研究單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院（中國Cochrane中心） 研究方法：Cochrane 系統(tǒng)評價 納入的研究設(shè)計：隨機(jī)對照試驗(yàn) 納入試驗(yàn)特征：27 個試驗(yàn)， 共 2685 例患者 統(tǒng)計分析：Meta分析王德任，劉鳴等.丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2010;10(2):189-195252個試驗(yàn)均在治療結(jié)束(第21天)采用CSS評估神經(jīng)功能缺損改善情況Meta分析結(jié)果顯示：恩必普治療組神經(jīng)功能改善情況優(yōu)于安慰劑組CI：可信區(qū)間CSS：中國腦卒中

10、患者臨床神經(jīng)功能缺損評分25王德任，劉鳴等.丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2010;10(2):189-195恩必普軟膠囊恩必普軟膠囊 vs vs 安慰劑安慰劑26NIHSS：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分CSS：中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分26王德任，劉鳴等.丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2010;10(2):189-195恩必普軟膠囊恩必普軟膠囊+ +其他治療其他治療 vs vs 單用其他治療單用其他治療27NIHSS：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分CSS：中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分27王德任，劉鳴等.丁

11、苯酞治療急性缺血性卒中隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2010;10(2):189-195恩必普軟膠囊恩必普軟膠囊 vs vs 阿司匹林阿司匹林u20142014版版中國急性缺血性腦卒中診治指中國急性缺血性腦卒中診治指南南 丁基苯酞：丁基苯酞是近年國內(nèi)開發(fā)的I類新藥，主要作用機(jī)制為改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流。幾項評價急性腦梗死患者口服丁基苯酞的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)顯示：丁基苯酞治療組神經(jīng)功能缺損和生活能力評分均較對照組顯著改善，安全性好。一項雙盲雙模擬隨機(jī)對照試驗(yàn)對丁基苯酞注射液和其膠囊序貫治療組與奧扎格雷和阿司匹林治療組進(jìn)行比較，結(jié)果提示

12、丁基苯酞組功能結(jié)局優(yōu)于對照組，無嚴(yán)重不良反應(yīng). 恩必普軟膠囊適應(yīng)癥恩必普軟膠囊適應(yīng)癥u用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中 臨床應(yīng)用主要用于以下治療臨床應(yīng)用主要用于以下治療：u急性缺血性腦卒中的急性期治療急性缺血性腦卒中的急性期治療u急性缺血性腦卒中的恢復(fù)期治療急性缺血性腦卒中的恢復(fù)期治療u一過性腦缺血患者（一過性腦缺血患者（TIA）的治療）的治療 療程推薦療程推薦 2020天一個療程天一個療程 試驗(yàn)顯示，使用恩必普治療至試驗(yàn)顯示，使用恩必普治療至9090天，能夠顯著減輕患者的殘?zhí)?，能夠顯著減輕患者的殘障程度。障程度。3131恩必普在缺血性腦卒中二級預(yù)防中的安全性及

13、有效性項目編號：2006 BAI01A01-ESCAPE恩必普治療缺血性腦血管病伴認(rèn)知功能障礙 牽頭人：崔麗英 教授牽頭人： 賈建平 教授 項目編號：2006 BAI02B01精彩“十一五”3232恩必普在缺血性腦卒中二級預(yù)防中的安全性及有效性 項目編號：2006 BAI01A01-ESCAPE丁苯酞氯化鈉注射液期臨床研究 項目編號：2011ZX09304001牽頭人：崔麗英 教授 牽頭人：崔麗英 教授 王擁軍 教授 輝煌“十二五”33恩必普的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)特點(diǎn)恩必普的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)特點(diǎn) O O C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 【活性成分活性成分】 ：消旋：消旋-3

14、-3-正丁基苯酞正丁基苯酞【分分 子子 式式】： C C1212H H1414O O2 2【分分 子子 量量】 ：190.24190.24【脂脂 溶溶 性性】 ：高度的脂溶性（能夠透過血腦屏障）高度的脂溶性（能夠透過血腦屏障）u 吸收迅速吸收迅速 T max=1.25小時小時u 作用持久作用持久 T1/2 =11.844.09h不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本品不良反應(yīng)少見，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度一過性本品不良反應(yīng)少見，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度一過性升高，停藥后可恢復(fù)正常。升高，停藥后可恢復(fù)正常。 偶見惡心、腹部不適及精神癥狀。偶見惡心、腹部不適及精神癥狀。 藥物相互作用藥物相互作用: : 恩必普與抗凝藥、抗血小板藥、

15、降纖藥聯(lián)合應(yīng)用安全。恩必普與抗凝藥、抗血小板藥、降纖藥聯(lián)合應(yīng)用安全。 餐前服用：餐前服用：餐后服用影響本品吸收。餐后服用影響本品吸收。 肝腎功能受損者慎用。肝腎功能受損者慎用。 暫不推薦在出血性腦卒中使用。暫不推薦在出血性腦卒中使用。 禁禁 忌忌: : 對本品過敏者、有嚴(yán)重出血傾向者禁用。對本品過敏者、有嚴(yán)重出血傾向者禁用。 注意事項注意事項36恩必普注射液簡明處方資料恩必普注射液簡明處方資料【通用名】 丁苯酞氯化鈉注射液【性 狀】本品為無色的澄明液體【適應(yīng)癥】急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善【規(guī) 格】100ml:丁苯酞25mg與氯化鈉0.9g【用法用量】靜脈滴注，每日2次，每次100ml，每次滴注時間不少于50分鐘，兩次用藥時間間隔不少