高等中醫(yī)藥院校藥學類十二五規(guī)劃教材定稿要求

1、.第十二章第十二章 心血管疾病治療藥心血管疾病治療藥 Drugs affecting the Cardiac Disease全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）.要點導航要點導航l掌握硝苯地平、普萘洛爾、卡托普利、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、洛伐他汀、吉非貝齊的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應用及合成路線。.要點導航要點導航l熟悉抗心律失常藥、調(diào)血脂藥、鈣通道阻滯劑、受體拮抗劑、抗高血壓藥的分類及作用特點；l熟悉受體拮抗劑、強心苷類、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；l熟悉酒石酸美托洛爾、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、哌唑嗪、可樂定的結(jié)構(gòu)及應用；l熟悉利血平的穩(wěn)定性；l熟悉

2、NO供體藥物、HMG-CoA還原酶抑制劑、ACEI及Ang受體拮抗劑的作用機制與應用；.要點導航要點導航l了解納多洛爾、吲哚洛爾、艾司洛爾、普拉洛爾、拉貝洛爾、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明、鹽酸胺碘酮、鹽酸美西律、鹽酸普羅帕酮、非諾貝特、煙酸、酚妥拉明、莫索尼定、甲基多巴、肼屈嗪、胍乙啶等的結(jié)構(gòu)及應用；l了解其它類型強心藥的作用特點。.第1節(jié) 調(diào)血脂藥 Lipid regulators 血脂（Blood lipid）指血漿或血清中的脂質(zhì)，包括膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯和磷脂等，以脂蛋白的形式溶于血漿而進行轉(zhuǎn)運和代謝。根據(jù)其密度不同可分為：乳糜微粒(Chylomicron，CM

3、)、極低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins，VLDL)、低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(High density lipoproteins，HDL)。 .高血脂的原因及其后果高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇血漿總膽固醇 5.7mmol/L5.7mmol/L甘油三酯甘油三酯 1.7 mmol/L 1.7 mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎 .調(diào)血脂藥作用 調(diào)血脂藥也稱為抗動脈粥樣硬化藥。調(diào)血脂藥可影響體內(nèi)膽固醇

4、和三酰甘油合成和分解代謝，降低血漿中的乳糜微粒、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白等脂蛋白，或升高抗動脈粥樣硬化的HDL。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。.調(diào)血脂藥的分類調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A A還原酶抑制劑還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂 膽固醇吸收抑制劑 甲狀腺素.膽固醇生物轉(zhuǎn)化途徑.一一. .羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A A還原酶抑制劑還原酶抑制劑人體人體70%70%膽固醇是由乙酸在肝臟經(jīng)膽固醇是由乙酸在肝臟經(jīng)2626步生物合成步驟合成。步生物合成步驟合成。肝源性

5、膽固醇是高膽固醇的主要原因。肝源性膽固醇是高膽固醇的主要原因。而而HMG-CoAHMG-CoA還原酶是還原酶是全過程的限速酶。全過程的限速酶。HMG-CoAHMG-CoA還原酶還原酶抑制劑是一類新型降血脂抑制劑是一類新型降血脂藥物。可阻止內(nèi)源性膽固醇的合成，具選擇性高、療效確藥物?？勺柚箖?nèi)源性膽固醇的合成，具選擇性高、療效確切并能顯著降低切并能顯著降低LDLLDL中膽固醇水平，輕度升高中膽固醇水平，輕度升高HDLHDL中膽固醇中膽固醇水平。水平。.發(fā)現(xiàn)日本科學家Endo等首次在桔青霉菌中發(fā)現(xiàn)美伐他汀(Mevastatin)的降膽固醇作用，但因日本當時工業(yè)技術所限，為繼續(xù)研究；美國默克公司從紅曲

6、霉和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀(Lovastatin)，于1987年上市，是他汀類首個上市藥物。 美伐他汀 洛伐他汀 .他汀類藥物作用機制洛洛伐伐他他汀汀HOOHHOOO體體內(nèi)內(nèi)水水解解活活性性形形式式HOOHCOOHHHOO1351256910.辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 他汀類重要藥物他汀類重要藥物 NFOHOOHOHNNFNCH3SCH3OOCH3CH3OHOOHOH匹伐他汀 羅蘇伐他汀.他汀類藥物構(gòu)效關系由疏水性部分(R)、親水性部分和中間連接部分三部分組成。1. 親水性部分：3,5-二羥基(順式)戊酸或其內(nèi)酯是活性必需。2. 連接基為乙基或乙烯基（反式）為最佳。3. 疏水性

7、部分多為疏水性平面，如苯環(huán)、氫化萘環(huán)、茚環(huán)、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、環(huán)己基等，取代基為4-氟苯基時，活性最好。4.在剛性結(jié)構(gòu)中二羥基戊酸側(cè)鏈的鄰位引入異丙基或環(huán)丙基等烷基，可增強活性。OROHOHOH.洛伐他汀的性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)上-羥基可氧化為二酮吡喃衍生物；其水溶液不穩(wěn)定，特別在酸、堿條件下內(nèi)酯環(huán)能迅速水解為羥基酸。.洛伐他汀的代謝OHH3COHOH3COOCH3H3COHH3COHOH3COOCH3H3COHOHH3COHOH3COOCH3H3COHOHH3COHCOOHHOH3COCH3H3COHH2COHOH3COOCH3H3COHOHOH3COOCH3H3CHOH2COHOHOH3COOC

8、H3H3CHOOC活 性活 性活 性活 性.他汀類共同的不良反應他汀類共同的不良反應1.主要是肌毒性主要是肌毒性。使橫紋肌溶解，發(fā)生率0.5%,原因可能是其影響細胞正常氧化呼吸功能，從而引起循環(huán)血乳酸鹽與丙酮酸濃度升高，最終導致細胞死亡和橫紋肌溶解。拜耳的西立伐他汀因肌毒性，2001年上市8個月即退市。 2.視覺系統(tǒng)的毒副作用視覺系統(tǒng)的毒副作用:他汀類有可能減少局部膽固醇的合成，晶狀體內(nèi)膽固醇減少是誘發(fā)白內(nèi)障的重要因素之一。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用:其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，并直接或間接通過蓄積作用導致睡眠方式和認知力的改變。 .發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。

9、設想以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。OSCoA+OOSCoAAcetyl-CoAAcetyl-CoAAcetoacetyl-CoAOSCoAOOHHO1. 1. 苯氧基烷酸類苯氧基烷酸類.發(fā)現(xiàn) clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床

10、已比較少用。.氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾（1）成成鹽鹽和和成成酯酯修修飾飾 )2AlOH(ClOCCH3CH3COO降脂鋁 作用與氯貝丁酯類似 優(yōu)點：無氯貝丁酯的特異臭味和對胃的刺激性 OCCH3CH3COClClOCCH3CH3COOCH2CH2CH2O 降脂丙二醇 作用強度與時間稍優(yōu)于氯貝丁酯 .（2）增增加加芳芳基基數(shù)數(shù)目目，親親脂脂性性增增加加，活活性性增增強強 R=C2H5,CH(CH3)2R=CH3,C2H5X= CH2,COClXO CCH3RCOOR ClCH2O CCH3C2H5COOC2H5 芐氯貝特 ClCO CCH3CH3COOCH(CH3)2O非諾貝特 與甲狀腺素結(jié)構(gòu)

11、類似，可與其競爭蛋白結(jié) 合部位，而釋放甲狀腺素，結(jié)果顯著增加 降膽固醇作用 甲狀腺素的生理作用： 促進膽固醇分解代謝 .發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)gemfibrozil評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應用于臨床約30個。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。.G T P鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶N ON O 供 體 藥 物c G M Pc G M P 蛋 白 激 酶激 活肌 凝 蛋 白去 磷 酸 輕 鏈 肌 凝 蛋 白激 活血 管 擴 張 、 松 弛緩 解 心 絞 痛IIIIo.3. 3. 其他類其他類依西咪貝依西咪貝 為-內(nèi)

12、酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素右旋甲狀腺素 具有促進膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用?？紒硐┌房紒硐┌?為強堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多315倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。OOONO2HHONO2H3CONOCH3O2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO2ONO2 依西咪貝依西咪貝 右旋甲狀腺素右旋甲狀腺素 考來烯胺考來烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine

13、 cholestyramine.第第2 2節(jié)節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 Antianginal Drugs 心絞痛是因冠狀動脈粥樣硬化（簡稱冠心?。┮鸬男募∪毖?，導致氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等原因所致的短暫發(fā)作。是冠心病的常見癥狀。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。. 抗心絞痛藥的作用機制抗心絞痛藥的作用機制（1）舒張靜脈血管，減少回心血量，降低前負荷（2）通過舒張外周小動脈，降低血壓、減輕后負荷并降低心室壁肌張力，減慢心率及降低心肌收縮力等作用而降低心肌耗氧量達到緩解和治療的目的。.抗心絞痛藥的分類抗心絞痛藥的分類抗心絞痛藥物可分為NO供體藥物、鈣

14、通道阻滯劑和受體拮抗劑等三類。NONO供體藥物供體藥物主要為硝酸酯類及亞硝酸酯類。.一、一、NO供體藥物供體藥物 1987年報道NO在哺乳動物體內(nèi)的生物功能，1992年NO被美國Science雜志選為當年的明星分子（Molecule of the year）。1998年，美國藥理學家Furchgott R.F.、Ignarro L.J.和Murad F.因發(fā)現(xiàn)NO的心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學獎。.NONNOHNOOMetabolismNONNONH-HydrolysisNNOCNNOOxidationNNOCN+NOCH3在特定條件下（如乙酰膽堿），L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶（nit

15、ric oxide synthase）分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。NO具有很強的擴張血管作用，因此又稱內(nèi)皮舒張因子。其擴血管的作用機理如下：NO供體藥作用機制供體藥作用機制.硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(Pentaerythrityl tetranitrate)、硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate）、亞硝酸異戊酯（ Isopropyl nitrite）等。OOONO2HHONO2硝酸甘油 丁四硝酯 硝酸異山梨醇酯 亞硝酸異戊酯常用藥物常用藥物.理化性質(zhì)理化性質(zhì)物化性質(zhì)物化性質(zhì)： 此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，易揮發(fā)，易水解，在高純濃度時，具有爆炸性等。.藥動學性質(zhì)藥

16、動學性質(zhì) 此類藥物口服吸收較好，其藥動學特點是吸收快，起效快。經(jīng)肝臟首過效應后大部分被代謝，因此血藥濃度極低。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機硝酸酯還原酶降解而失效，并與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排出體外。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄。.硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程藥物起效時間（min)最大有效時間（min)作用時程（min）亞硝酸異戊酯 0.25 0.5 1硝酸甘油 2 8 30硝酸異山梨酯 3 15 60四硝酸赤蘚醇酯 15 32 180硝酸異戊四醇酯 20 70 330.非硝酸酯類包括斯得酮亞胺，噁三唑類化合物和嗎多明（Molsi

17、domine）（也稱潛在NO供體藥物）。嗎多明的NO的釋放機制：硝普鈉（Na2Fe(CN)5NO H2O）（Sodium nitroprusside，SNP）屬于過渡金屬NO絡合物。.硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯 Isosorbide dinitrateO2NOONO2ONO2化學名為1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯，1,4:3,6-dianhydrosorbitol dinitrate，又名消心痛、硝異梨醇。 在室溫下較穩(wěn)定，但摩擦、撞擊或受熱時會發(fā)生爆炸，因此生產(chǎn)時應注意。 臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗塞等的預防與治療。.硝酸異山梨酯的合成硝酸異山梨酯的合成O2NOONO

18、2ONO2HOOHOHKHSO4H2CO.硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin化學名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯1,2,3-propanetriol trinitrare淺黃色無臭略帶甜味的油狀液體，多晶，一種為穩(wěn)定雙棱型晶體，熔點13.2。另一種為不穩(wěn)定的三斜晶型，熔點2.2，后者可轉(zhuǎn)化為前者。HOHOHNCH3OHCH3ClClHNCH3OHCH3.在中性和弱酸堿性條件下相對穩(wěn)定，在堿性條件下可迅速水解（SN2）為醇、-H消除(E2)為烯或-H消除（E2）為醛。本品加KOH加熱水解為丙三醇，再加KHSO4加熱可生成惡臭的丙烯醛，可作為本品的鑒別。HNCH3OHCH3OHNCH3OH

19、CH3硝酸甘油的理化性質(zhì)硝酸甘油的理化性質(zhì).二、二、受體拮抗劑受體拮抗劑受體拮抗劑對心臟興奮的抑制作用和對支氣管及血管平滑肌的舒張作用，表現(xiàn)為心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，臨床上廣泛用于心絞痛、心律失常、心肌梗死、高血壓等疾病。 . 根據(jù)對的親和力不同，可分為： （1）選擇性受體亞型受體拮抗劑 （2）非選擇性受體拮抗劑 （3）非典型受體拮抗劑受體拮抗劑的分類受體拮抗劑的分類.發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) James Black設想通過阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧來治療冠心病發(fā)現(xiàn)丙萘洛爾發(fā)現(xiàn)、受體阻滯活性強，幾乎無擬交感活性，但有致癌傾向及中樞副作用在丙萘洛爾的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)中增加一個氧亞甲基（O

20、CH2）即為芳基氧丙醇胺受體阻滯劑，受體阻斷作用比芳基乙醇胺類強，并于1964年開發(fā)出第一個幾乎無內(nèi)在擬交感活性和致癌性，至今仍廣泛使用的非選擇性受體阻滯劑普萘洛爾（Propranolol）。. ArONRH( )n異丙腎上腺素 3,4-二氯異丙腎上腺素 丙萘洛爾 普萘洛爾發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn).受體拮抗劑的構(gòu)效關系按結(jié)構(gòu)可分為乙醇胺型和氧代丙醇胺型兩種類型。由取代芳環(huán)或芳雜環(huán)；乙醇或氧代丙醇，多為仲醇；含有較大的烴基的仲胺等三部分組成。其通式為： n=0 苯乙醇胺類 n=1 芳氧丙醇胺類.苯乙醇胺類醇羥基側(cè)鏈苯乙醇胺類醇羥基側(cè)鏈碳為碳為R型時，有較強的型時，有較強的受體阻斷作用，受體阻斷作用，S型則型則受

21、體阻斷活性大大降低甚至受體阻斷活性大大降低甚至消失。芳氧丙醇胺類側(cè)鏈手性碳為消失。芳氧丙醇胺類側(cè)鏈手性碳為S型與相當于苯乙型與相當于苯乙醇胺類的醇胺類的R型（由于氧原子引入，使基團優(yōu)先順序型（由于氧原子引入，使基團優(yōu)先順序發(fā)生改變）。發(fā)生改變）。中間連接部分的氧以硫、亞甲基中間連接部分的氧以硫、亞甲基或氮甲基取代，或氮甲基取代，受體阻斷減弱。受體阻斷減弱。取代胺基部分為仲胺，取代胺基部分為仲胺，烷基為叔丁基和異丙烷基為叔丁基和異丙基取代時活性最強，基取代時活性最強，碳原子數(shù)小于碳原子數(shù)小于3或為或為叔胺時，活性減弱。叔胺時，活性減弱。不飽和雜環(huán)，芳香環(huán)及環(huán)不飽和雜環(huán)，芳香環(huán)及環(huán)上取代基對活性影

22、響不大，上取代基對活性影響不大，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等可有甲基、氯、甲氧基、硝基等；取代基的位置可影響；取代基的位置可影響1受體受體的選擇性。的選擇性。4位為醚基時，位為醚基時，為選擇性為選擇性1受體阻斷劑。受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲在苯環(huán)引入極性的甲磺酰氨基或乙酰氨基可降低磺酰氨基或乙酰氨基可降低脂溶性，減小副作用。脂溶性，減小副作用。.（一）、非選擇性（一）、非選擇性受體拮抗劑受體拮抗劑具芳氧丙醇胺類的基本結(jié)構(gòu)，是由異丙腎上腺素衍生而來，代表藥物是普萘洛爾。其他藥物有納多洛爾（Nadolol）波吲洛爾(Bopindolol)，噻嗎洛爾（Timolol）和吲哚洛爾（Pindolol

23、）等。 納多洛爾 波吲洛爾噻嗎洛爾 吲哚洛爾OH3COONHHOHCH3CH3OHNCH3CH3OHOOHNCH3OHCH3H3CO.受體拮抗劑的副作用受體拮抗劑的副作用受體拮抗劑的抑制心臟副作用與其脂溶性有關，以軟藥原理在結(jié)構(gòu)的非活性必需部分芳環(huán)4取代碳鏈末端引入脂肪酸甲酯，得到的艾司洛爾（Esmolol），體內(nèi)半衰期只有8分鐘，適用于室性心律失常和急性心肌局部缺血，幾乎無副作用。ONHCH3OHCH2HCl艾司洛爾.（二）、選擇性（二）、選擇性1受體拮抗劑受體拮抗劑選擇性1受體拮抗劑包括：4胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）和4醚取代兩類。代表藥有美托洛爾（Metoprolol）、阿替洛爾（

24、Atenolo）、倍他洛爾(Betaxolol)、醋丁洛爾（Acebutolol）和塞利洛爾（Celiprolol）等。OHOClKOHOOH2NCH3CH3ONHCH3OHCH3HClONHCH3OHCH2HCl美托洛爾 倍他洛爾 .（三）、非典型的受體拮抗劑非典型的受體拮抗劑兼有1和1受體拮抗作用。單純的受體拮抗劑可使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生拮抗作用。故如兼有受體拮抗劑作用(擴張血管作用)的受體拮抗劑更合適于降壓。.鹽酸普萘洛爾鹽酸普萘洛爾 Propranolol hydrochlorideOH+NSO3-+HONNSO3HN1-異丙氨基-3-(1-萘氧基

25、)-2-丙醇鹽酸鹽，1-isopropylamino-3-（1-naphthyloxy ）-2-propanol hydrochloride，又名心得安。. 鹽酸普萘洛爾的合成鹽酸普萘洛爾的合成ONCH3CH3HOHH3COHOOHOOHHOHOH2.對熱穩(wěn)定，在堿性條件下較穩(wěn)定。光可催化氧化，酸性水溶液可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化。溶液中與硅鎢酸試液反應生成淡紅色沉淀。其雜質(zhì)主要為-萘酚，可用對重氮基苯磺酸檢測其限量。 Ar(OCH2)nCOHHCH2NHR結(jié)構(gòu)通式： n=0,1 結(jié)構(gòu)由三部分組成取代芳環(huán)或雜環(huán)乙醇基 或氧代丙醇含較大基團取代的仲胺 橙紅色普萘洛爾性質(zhì)、鑒別與雜質(zhì)檢查普萘洛爾性質(zhì)、

26、鑒別與雜質(zhì)檢查.酒石酸美托洛爾酒石酸美托洛爾 Metoprolol tartrate化學名為1-異丙氨基-3-對-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇 L-（+）-酒石酸鹽，1-(isopropylamino)-3-(p-(2-methoxyethyl)phenoxy)-2-propanol L-(+)-tartrate 第一個選擇性1受體阻滯劑，屬于4醚取代苯氧丙胺類藥物，適用于輕中型原發(fā)性高血壓及心絞痛的預防等，并可減少心肌梗死的危險。.1 1受體阻滯劑的受體阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點與構(gòu)效關系：結(jié)構(gòu)特點與構(gòu)效關系：NNOCH3H3CClNHNHNONHN.第第3節(jié)節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥 Antihy

27、pertensive agents 高血壓是指患者動脈血壓升高超過正常值，世界衛(wèi)生組織(WHO)的高血壓診斷標準為：成人血壓超過18.6kPa/12.0kPa(140mmHg/90mmHg)。如動脈血壓長期高于正常血壓，不僅能引起頭痛、頭昏、心悸等癥狀，甚至可能發(fā)生出血性腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和腦血栓等并發(fā)癥，導致患者死亡或偏癱。.降壓機制血壓的高低與血容量、外周阻力及心排出量等有關，通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)?？垢哐獕核幬锟赏ㄟ^影響一個或幾個生理環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓效應。通常需要聯(lián)合用藥。.按作用機制不同，抗高血壓藥可分類為：作用于植物神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括受體阻滯劑、神經(jīng)節(jié)

28、N1受體阻斷劑、外周1受體拮抗劑、中樞2受體激動劑；影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，包括轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑；作用于離子通道的藥物；利尿藥及其他藥物。 分類分類.CH3CH3CH3NHCH3H3CN+N+CH3H3CH3CCH32Br-CH3NH3CH3CCH3CH3CH3抗高血壓藥物的作用部位抗高血壓藥物的作用部位.一 作用于植物神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 Drugs acting on the antagonistic system作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物是通過激動中樞2腎上腺素受體和咪唑啉受體，導致去甲腎上腺素釋放減少，使心率減慢、血管平滑肌松弛，血壓下降。此類藥物有較高的脂溶

29、性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用。. 主要有甲基多巴(Methyldopa)和鹽酸可樂定(Clonidine hydrochloride)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)等。NHNHHH3COOCOOCH3OOCH3OCH3OCH3H3CO甲基多巴 鹽酸可樂定 胍那芐 胍法辛（一）作用于中樞的藥物可樂定在生理pH下主要以未解離的分子形式存在，故容易進入CNS起效。可樂定通過興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪唑啉受體（Imidozoline receptor）來起效的。.隨著鹽酸可樂定及其類似物的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了新一代中樞咪唑啉受體拮抗劑的開發(fā)。NNH3COHOOCOHOC

30、H3HHHHNN+HNN+H 莫索尼定 利美尼定可樂定的類似物可樂定的類似物莫索尼定和利美尼定對莫索尼定和利美尼定對I1咪唑啉受體有高度的親和力，咪唑啉受體有高度的親和力，而對而對2受體的親和力小，因此幾乎沒有可樂定的鎮(zhèn)靜、受體的親和力小，因此幾乎沒有可樂定的鎮(zhèn)靜、心動過緩和抑郁等副作用。心動過緩和抑郁等副作用。.(二二)作用于神經(jīng)節(jié)的藥物作用于神經(jīng)節(jié)的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥即N1受體拮抗劑，為早期的抗高血壓藥物，可阻斷神經(jīng)沖動的傳導，引起血管舒張、血壓下降。本類藥物的作用強而可靠，但無選擇性，對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均產(chǎn)生阻斷作用，故副作用多，如口干，便秘，排尿困難和視力模糊等。現(xiàn)已較少使用。

31、.作用于神經(jīng)節(jié)的藥物有美卡拉明(Mecamylamine)、六甲溴銨(Hexamethonium bromide)、潘必啶（Pempidine）等，這類藥物多是體積較大的胺類和季銨類。NHNNH2NHNHNHNH2NHOONHNH2NH美卡拉明 六甲溴銨 潘必啶.(三)作用于交感神經(jīng)末梢的藥物從植物蘿芙木根中提取分離得到利血平（利舍平，Reserpine）是第一個天然抗高血壓藥物，通過抑制轉(zhuǎn)運Mg2+-ATP酶的活性，使交感神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，并阻止交感神經(jīng)遞質(zhì)進入囊泡，導致囊泡內(nèi)的遞質(zhì)減少并可使交感神經(jīng)的傳導受阻而產(chǎn)生降壓作用。常與肼屈嗪、雙氫氯噻嗪合用，以增加療效。. 利血平

32、 Reserpine化學名為18-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基）-11，17-二甲氧基-3,20-育亨烷-16-甲酸甲酯18-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-11,17-dimethoxy-3,20-yohimban-16-carboxylic acid methyl ester)又名蛇根堿、血平安、利舍平。H3CNHONHNNHNONCH3Cl.1.在光和熱的影響下，3-H可發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利血平。2.利血平及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性時兩個酯鍵水解生成利血平酸，仍有抗高血壓活性。利血平的穩(wěn)

33、定性.3.在光和氧的作用下發(fā)生脫氫氧化，生成無效的34-二去氫利血平及3,4,5,6-四去氫利血平，前者呈黃綠色熒光，后者具有黃綠色熒光，故應在避光、密閉和干燥的條件下保存。NNH3COH3CONNONH2OONNH3COH3CONNOONH2CH3CH3HO 利血平酸 3,4二去氫 3,4,5,6四去 利血平 氫利血平利血平的穩(wěn)定性.作用于交感神經(jīng)末梢的藥物還有胍乙啶(Guanethidine)及類似物胍甲啶(Guanzodine)和胍那決爾(Guanadrel)，進入神經(jīng)細胞囊泡取代去甲腎上腺素，適用于中至重度的高血壓，作用較強，可出現(xiàn)體位性低血壓等副作用，現(xiàn)已少用。NNH3COH3CON

34、NOONH2HCl胍乙啶 胍甲啶 胍那決爾其他藥物.(四四)腎上腺素受體拮抗劑腎上腺素受體拮抗劑1.1.1 1受體拮抗劑受體拮抗劑1受體拮抗劑可選擇性地阻斷與血管收縮有關的1受體，導致血壓下降。該類藥物常用于改善微循環(huán)，治療外周性血管痙攣性疾病及血栓性疾病等。.代表藥物有短效的酚妥拉明（Phentolamine）和妥拉唑啉（Tolazoline）以及長效的酚芐明(Phenoxybenzamine)。此類藥物被稱為經(jīng)典的受體拮抗劑。NNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNHNNCH3CH3CH3 酚妥拉明 妥拉唑啉 酚芐明經(jīng)典經(jīng)典受體拮抗劑受體拮抗劑.通過選擇性地阻斷血管平滑肌上的1受體而不影

35、響2受體，能松弛血管平滑肌，產(chǎn)生降壓作用。與經(jīng)典的受體阻滯劑不同，該類藥物不引起反射性心動過速，副作用小，口服有效。該類藥物還可用于治療良性前列腺增生導致的排尿困難。選擇性1受體拮抗劑.代表藥物有哌唑嗪（Prazosin hydrochloride）及其衍生物，如特拉唑嗪（Terazosin），多沙唑嗪（Doxazosin）和曲馬唑嗪（Trimazosin）等，均為2-哌嗪-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的衍生物，作用機制也相似。肝臟N+NNNH2NH2葡萄糖醛酸NNNH2NH2ON+NNNH2NH2OgluSO3- 多沙唑嗪 曲馬唑嗪全國高等中醫(yī)藥院校藥學類“十三 五”規(guī)劃教材1受體拮抗劑

36、.鹽酸哌唑嗪鹽酸哌唑嗪 Prazosin hydrochloride1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽，1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl) piperazine hydrochloride選擇性突觸后1受體拮抗劑，可降低外周血管阻力而產(chǎn)生降壓作用。對冠狀動脈有擴張作用，對腎血流影響較小，用于輕中度高血壓或腎性高血壓，也適用于治療頑固性心功能不全。NHNHNCH3NCH3CH3CH3CN全國高等中醫(yī)藥院校藥學類“十三 五”規(guī)劃教材.2. 受體拮抗劑受體拮抗劑見抗

37、心絞痛藥一節(jié)。.（五）直接松弛血管平滑肌的藥物血管擴張藥物直接作用于外周小動脈平滑肌，擴張血管，降低外周阻力，使血壓下降。代表藥苯并噠嗪類藥物肼屈嗪(Hydralazine)及類似物雙肼屈嗪(Dihydralazine)等。肼屈嗪 雙肼屈嗪 布屈嗪.米諾地爾又名長壓定，體外無藥理活性，口服經(jīng)代謝為活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。 米諾地爾（前藥） 活性形式 失活直接松弛血管平滑肌的藥物直接松弛血管平滑肌的藥物.吡那地爾（Pinacidil）屬于氰胍類鉀通道開放劑，為高效血管擴張藥，其降壓作用強于哌唑嗪。NCOOHNHOCH3OOH3CNCOO

38、HNHOH3CCH3OO吡那地爾直接松弛血管平滑肌的藥物直接松弛血管平滑肌的藥物吡那地爾為三取代胍，取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。結(jié)構(gòu)有一個手性碳原子，活性型R型，藥用外消旋體。.二 影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物 Effects of renin angiotensin aldosterone system drugs (RAS)從抗高血壓藥物設計的角度出發(fā)，阻斷RAS級聯(lián)反應的幾個部位如： 腎素釋放； 血管緊張素I的形成； 血管緊張素的形成； A與受體的結(jié)合等環(huán)節(jié)均可降低血壓。有腎素抑制劑、ACE抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑等幾類。.1971年從巴西蛇毒分離得到的替普羅肽(Tep

39、rotide)可抑制ACE。結(jié)構(gòu)為谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯（Glu-trp-pro-arg-pro-glu-leu-pro-pro）9肽口服無效(一)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn).卡托普利的發(fā)現(xiàn)卡托普利的發(fā)現(xiàn)SSNCOOHHNOCH3OOCH3NCOOHONHOOCH31981年首先在美國上市.在結(jié)構(gòu)中引入不同的環(huán)系，與酶的結(jié)合能力增強，并且在吸收、蛋白結(jié)合、排泄以及作用時間和劑量等方面都有較好的改善。雷米普利 莫昔普利其他ACEI藥物NHNCH3OHOOCOCH3OH3COOH3CHNNCH3OOOH.POHONHOOCOPOOH3CCH3OONHOOCOCH3喹那普

40、利 群多普利 HSONCOOHCH3H螺普利 貝那普利其他ACEI藥物.H3CSHOH3CCH2OOHH3COSCH3OOHSOCl2H3COSCH3OClHNCOOHNaOHH3COSCH3ONCOOHR,S-and S,S-HNS,S-NH3CH3OHHSONCOOHCH3H 培哚普利 地拉普利NHNOOOH3CCOOHOHOHOO 福辛普利 福辛普利拉全國高等中醫(yī)藥院校藥學類“十二三五”規(guī)劃教材其他ACEI藥物.卡托普利 Captopril1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸，1-(2s)-2-methy-3-mercapto-1-oxopropyl-l-proli

41、ne，又名巰甲丙脯酸。第一個可口服的合成的非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量。并具有舒張外周血管作用。無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。少數(shù)人使用本品有皮疹、嗜酸性粒細胞增高、味覺障礙及蛋白尿等副作用。OCH3OO+NH2NCH3HOOCO分子篩NNOOOH3CCOOH.卡托普利的理化性質(zhì) 白色或類白色結(jié)晶性粉末；略有大蒜氣味。 同質(zhì)多晶：兩種晶型：兩種晶型：不穩(wěn)定型，熔點較低，不穩(wěn)定型，熔點較低，mp.8788，穩(wěn)定型，熔點較高，穩(wěn)定型，熔點較高，mp.105.2105.9。低熔點晶型在醋酸丁酯中回

42、流，能定量轉(zhuǎn)化成高熔點晶型； 酸性；本品固體穩(wěn)定性好，但其水溶液不穩(wěn)定。.卡托普利的穩(wěn)定性卡托普利的穩(wěn)定性其結(jié)晶在固體狀態(tài)時穩(wěn)定性好 其甲醇液穩(wěn)定溶液狀態(tài)時 其水溶液則易 1）發(fā)生氧化反應（SH)氧化受pH值、金屬離子及本身濃度有關,pH間位對位；苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)在空間互相垂直是活性必需。NH3.硝苯地平 Nifedipine NO2CHOH3COCH3OONH3NHH3CCH3COOCH3H3COOCNO22,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-1,4-Dihydro-pyridin-3,5-

43、dicarboxylic acid dimethyl ester，又名硝苯吡啶,心痛定。.本品遇光極不穩(wěn)定，發(fā)生分子內(nèi)部光催化的歧化反應，降解產(chǎn)物硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物。后者對人體極為有害，故在生產(chǎn)、貯存過程均應注意避光。硝苯地平穩(wěn)定性.通過Hantzsch反應制得 對稱對稱1 1，4-4-二氫吡啶類的二氫吡啶類的合成 如硝苯地平的合成NHCOOH3CCH3OH3COClONH2SO3H.合成通法是乙酰乙酸酯類化合物縮合后再與-氨基巴豆酸酯縮合成環(huán)制得NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3 不對稱對稱1 1

44、，4-4-二氫吡啶類的二氫吡啶類的合成 .如氨氯地平的合成NH3COH3COCH3NCCH3CH3CH3OCH3NH3COH3COCH3OCH3OCH3OCH3NO.苯磺酸氨氯地平 Amlodipine besylate() -2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯苯磺酸鹽，（2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-6-methyl3-ethyl-5- methyl ester benzensulphonate）。左旋體的降壓活性是右旋

45、體的1000倍，具有更高效、更安全、更持久(t1/23550小時)、生物利用度更高（近100%）。. NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3.HClNH3COH3COHNCCH3CH3OCH3OCH3.HClHCHO/HCOOHHClNH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3戈洛帕米 法利帕米 依莫帕米2、苯烷胺類鈣通道阻滯劑R-(+)-維拉帕米 S-(+)-維拉帕米.NSONH3CCH3OONOCH3鹽酸維拉帕米 Verapamil hydrochloride（）-32-(3,4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-2-異丙基苯乙腈，又名異搏定、戊

46、脈安（）-32-(3,4-Dimethoxyphenethyl)ethylmethylamino propyl3,4- dimethoxyl)-2-isopropylphenylacetonitrile hydrochloride。 用于治療陣發(fā)性室上性心動過速、急慢性冠狀動脈不全或心絞痛，對房室交界的心動過速的療效也較好。副作用小。.鹽酸維拉帕米的合成 .（三）苯并硫氮雜 類Benzothiazepine derivatives苯并硫氮雜 一類可擴張冠脈動脈及側(cè)支循環(huán)，有減慢心率作用的鈣通道阻滯劑。對L-鈣通道具有選擇性作用。主要有地爾硫 (Diltiazem)和尼克硫 ，可用于各種心絞痛，

47、也用于降血壓。地爾硫地爾硫 尼克硫尼克硫 .鹽酸地爾硫 Diltiazem hydrochloride順-（+）-5-(2-二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1,5-苯并硫氮雜 -4(5H)-酮鹽酸鹽，(cis)-(+)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-2,3,-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one hydrochloride，又名硫氮 酮 。.鹽酸地爾硫 的合成.主要代謝途徑.苯并硫氮類藥物的構(gòu)效關系苯并硫氮類藥物的構(gòu)效關系. 非選擇性鈣

48、通道阻滯劑二苯基哌嗪類二苯基哌嗪類 有桂利嗪(Cinnarizine)、氟桂嗪(Flunarizine)、利多氟嗪(Lidoflazine)等，主要作用于腦血管和腦細胞，可減輕缺血性腦缺氧引起的腦損傷、腦水腫和代謝異常，并能增加腦血流量，顯著改善腦循環(huán)普尼拉明普尼拉明(Prenylamine) 對心臟的作用強于對血管平滑肌的作用，可抑制竇房結(jié)及房室結(jié)的功能，負性肌力作用較小，用于心絞痛、心肌梗死及冠脈粥樣硬化 .CH3OHHR4R3R2HOOR1OCH3OHHR4R3R2HOOR1O桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪利多氟嗪利多氟嗪 普尼拉明普尼拉明芐普地爾芐普地爾. 桂利嗪 Cinnarizin

49、e 1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，1-diphenylmethyl-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazine，又名肉桂苯哌嗪，腦益嗪。屬三苯基哌嗪類鈣通道阻滯劑，直接作用于血管平滑肌而使血管擴張，能顯著改善循環(huán)，緩解血管痙攣，同時有預防血管脆化作用。臨床適用于腦血管障礙，腦栓塞，腦動脈硬化等癥。 .第第5 5節(jié)節(jié) 強心藥強心藥Cardiotonic Agents 心力衰竭又稱為充血性心力衰竭（Congeotive hearts failure，CHF），表現(xiàn)為慢性心力衰竭，心肌收縮力減弱，心臟不能將血泵出至外周部位，因此無法滿足機體代謝需要。.按作

50、用機制分類 強心苷類（抑制Na+/K+-ATP酶）如地高辛受體激動劑如多巴酚丁胺(Dobutamine)；磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)（Milrinone）；鈣敏化藥（加強肌纖維絲對Ca2的敏感性）如匹莫苯（Pimobendan）。.一、強心苷類一、強心苷類強心苷是存在于許多有毒植物中的具有甾體苷元結(jié)構(gòu)特征的苷類藥物，例如洋地黃、鈴蘭毒毛旋花子、黃花夾竹桃等。是治療充血性心力衰竭和水腫的主要藥物。 .強心苷的作用機理強心苷類藥物通過抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，使Na+/K+交換減少，因膜內(nèi)Na+不能泵出，而使膜內(nèi)Na+水平升高，進而啟動Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca2+內(nèi)流，膜內(nèi)胞漿內(nèi)游離Ca2的濃度升高，從而產(chǎn)生正性肌力作用。.代表藥物.構(gòu)效關系構(gòu)效關系C10C10和和C13C13的角甲基與的角甲基與C3C3、C14C14羥基均為羥基均為-構(gòu)型，構(gòu)型，3-3-羥基活性必需羥基