生物制劑在風濕病中的應(yīng)用課件

1、生物制劑的應(yīng)用詹宇紅w生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展進程。Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.依那西普w是一種人工合成的可溶性 TNF-受體抗體融合蛋白，通過特異性地與 TNF-結(jié)合競爭性地阻斷TNF-與細胞表面的 TNF-受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過量的TNF- 、抑制由 TNF-受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程，但不能溶解產(chǎn)生 TNF-的細胞。依那西普w該藥平均半衰期為102 h，以每周2 次、成人每次 25 mg 皮下注射方案用藥（亦可每周1 次50 mg

2、 皮下注射） ，但對4 17 歲患者的用量為每次0.4 mg/kg且最高不超過 25 mg。依那西普w適應(yīng)癥：對經(jīng) MTX 治療療效不佳的活動性 RA 患者w聯(lián)合MTX 和依那西普治療的臨床療效顯著優(yōu)于單用依那西普。依那西普w為注射部位反應(yīng)、感染和頭痛，其中注射部位反應(yīng)包括紅斑和瘙癢，常在規(guī)律用藥3個月后消失。 該藥國內(nèi)已有生物類似物 “益賽普”、“恩利”和“強克” 。益賽普足量治療長病程RA 2周快速起效胡大偉，鮑春德，陳順樂等，中華風濕病學(xué)雜志 2005; 9: 664-6中國隨機雙盲多中心研究顯示中國隨機雙盲多中心研究顯示益賽普益賽普在治療在治療2周周時即可觀察到時即可觀察到ACR20達

3、標率顯著優(yōu)于達標率顯著優(yōu)于MTX* 相比MTX治療組 P0.05N=238例，入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普25mg一周兩次； 總治療時間：24周22.50%35.59%*0%5%10%15%20%25%30%35%40%MTX益賽普ACR20有效有效率率 (%)MTX益賽普益賽普益賽普足量治療長病程RA6個月臨床療效顯著優(yōu)于3個月中國中國ReABLE研究顯示研究顯示益賽普益賽普 +MTX聯(lián)合治療聯(lián)合治療6個月較治療個月較治療3個月，獲得顯著療效的患者比例大幅提升個月，獲得顯著療效的患者比例大幅提升43%7%10%77%47%20%0%10%20%30%40%50%60%70

4、%80%90%ACR50ACR70DAS28緩解緩解達標率達標率 (%)(%)12周周24周周吳慶軍，張卓莉，李振彬, 等. 中華風濕病學(xué)雜志 2011; 13: 600-3入組患者：中重度長病程RA患者研究組方案：益賽普 25mg一周兩次 + MTX總治療時間：12個月益賽普足量治療長病程RA6個月顯著抑制放射學(xué)進展中國中國ReABLE研究顯示研究顯示接接受益賽普受益賽普 +MTX聯(lián)合治療的大部分患者在聯(lián)合治療的大部分患者在6個月內(nèi)就有效抑制放射學(xué)進展個月內(nèi)就有效抑制放射學(xué)進展*吳慶軍，張卓莉，李振彬, 等. 中華風濕病學(xué)雜志 2011; 13: 600-3* 放射學(xué)無進展：總Sharp評分

5、（TSS）相比基線的改變值0.5入組患者：中重度長病程RA患者；研究組方案：益賽普 25mg一周兩次+MTX； 總治療時間：12個月70%73%0%10%20%30%40%50%60%70%80%6個月個月12個月個月放射學(xué)無進展患者放射學(xué)無進展患者 (%)英夫利昔單抗w是TNF- 的人 - 鼠嵌合單克隆抗體，通過結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型的具有生物學(xué)活性的TNF-，抑制TNF-與其受體的結(jié)合，還可通過補體介導(dǎo)和抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用溶解產(chǎn)生 TNF-的細胞。英夫利昔單抗類克 1998-2月得到FDA批準，2007-2-27得到SFDA批準。是上市最早的TNF-a單抗,也是世界上應(yīng)用人數(shù)最多的

6、生物制劑。英夫利昔單抗w該藥半衰期為 8.0 9.5 d，經(jīng)靜脈用藥，標準劑量是3 mg/kg，以在第0、2 和 6周、以后每 8周各用藥 1次方案治療。w應(yīng)用英夫利昔單抗治療可達很好的臨床療效，并可抑制影像學(xué)上的疾病進展。英夫利昔單抗w引起 1% 的患者發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)。另外，反復(fù)靜脈用藥后可產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體。w同時應(yīng)用甲氨蝶呤可減少抗體產(chǎn)生。阿達木單抗w該藥在美獲準用于治療對經(jīng)1 種或多種抗風濕藥治療療效欠佳的中至重度活動性RA 患者，推薦劑量是隔周1 次皮下注射40 mg，可與MTX聯(lián)合用藥、也可單用，單用時可每周用藥1 次。利妥昔單抗writuximab, RTX是一種人- 鼠嵌

7、合的單克隆抗體，可與縱貫細胞膜的CD20 抗原特異性地結(jié)合、引發(fā)導(dǎo)致 B細胞溶解的免疫反應(yīng)。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒（CDC）和抗體依賴性細胞毒（ADCC） 。w該藥的適應(yīng)證為淋巴瘤治療，亦有研究證實其治療RA有效。阿巴西普wABA是新的共刺激分子調(diào)節(jié)劑，CTLA4 的胞外區(qū)與 IgGFc 段 的融合蛋白，調(diào)控抗原特異性 T 淋巴細胞的功能，避免T細胞活化。已被證實治療RA 的療效優(yōu)于單用MTX，與聯(lián)合 MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當。阿那白滯素（anakinra）w是一種重組 IL-1 拮抗劑，已被批準用于治療 MTX 抵抗的 RA，但其療效不如抗TNF-生物制劑，但對成人

8、Still 病和幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎更有效。1. 類風濕關(guān)節(jié)炎2. 強直性脊柱炎3. 銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎4. 炎癥腸病生物制劑治療四種風濕性疾病生物制劑與類風濕性關(guān)節(jié)炎w類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療策略根據(jù)病程（6個月）、疾病活動度和預(yù)后不良因素綜合判定。ACR 對于早期、高疾病活動度、不良預(yù)后因素的定義早期：病程3.2預(yù)后不良因素包括：機體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任療效不佳或發(fā)生任意不良事件意不良事件發(fā)生嚴重不良事件發(fā)生嚴重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴重不良事件療效不佳療效不佳加入

9、或轉(zhuǎn)換為加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑拮抗劑轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非抑制劑或非TNF生物制劑生物制劑轉(zhuǎn)換為非轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑生物制劑療效不佳療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非拮抗劑或非TNF生物制劑生物制劑低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動度度低活動度無不良預(yù)后低活動度無不良預(yù)后長病程RA患者的治療選擇Singh, et al. Arthritis Care & Research 2012, 64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或單藥或DMARD聯(lián)合治療聯(lián)合治療療效不佳療效不佳加入或轉(zhuǎn)換ABA或RTX酌情加入MTXH

10、CQ或LEF加入或轉(zhuǎn)換DMARDRA：類風濕關(guān)節(jié)炎； 中高疾病活動度：DAS283.2預(yù)后不良因素包括：機體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴重不良事件療效不佳療效不佳加入或轉(zhuǎn)換為加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑拮抗劑轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動低活動度伴預(yù)后不良因素或中高活動度度低活動度無不良預(yù)后低活動度無不良預(yù)后低疾病活動度，伴預(yù)后不良伴預(yù)后不良因素或中高

11、疾病活動度中高疾病活動度DMARD單藥或聯(lián)合，治療單藥或聯(lián)合，治療3個月個月w依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗治療 RA的療效相當，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯(lián)合用藥則可顯著控制病情并延緩關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風濕藥（DMARD）。生物制劑與強直性脊柱炎wTNF抑制劑治療AS總有效率在50-75%，治療6-12周有效者可繼續(xù)使用，長期療效有待觀察。ASAS推薦TNF抑制劑是NSAIDs治療失敗后的首選治療對象符合符合AS紐約修訂版分類標準或紐約修訂版分類標準或ASAS中軸中軸SpA分類標準分類標準NSAIDs治療療效欠佳：治療療效欠佳：2種

12、種NSAIDs充分治療充分治療4周無效周無效 TNF拮抗劑治療拮抗劑治療評估時間：評估時間：12周周wASAS建議疾病活動度高的患者直接使用包括依那西普在內(nèi)的 TNF 抑制劑，沒有證據(jù)支持治療中軸型患者時，DMARD 的使用必須先于 TNF抑制劑或與 TNF 抑制劑合用。ACR對AS治療推薦w1. 對活動性AS，強烈推薦使用非甾類抗炎藥。w2. 對活動性AS，當非甾類抗炎藥療效不理想時，強烈推薦使用TNF抑制劑。w3. 除非患者合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎， 以TNF抑制劑治療活動性AS在選擇上沒有優(yōu)先推薦。w4. 當成人AS合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎，強烈推薦使用單抗類TNF抑制劑。w5.

13、 強烈反對糖皮質(zhì)激素全身使用來治療成人ASTNF-抑制劑的不良反應(yīng)w1）感染、結(jié)核wRA患者接受 TNF-抑制劑治療后容易繼發(fā)感染性疾病，是基線水平的 2倍，結(jié)核病患病率是基線水平的4 倍。w需要在使用TNF-阻滯劑前常規(guī)進行結(jié)核菌素試驗。并對陽性患者行T-spot試驗。w結(jié)核預(yù)防與管理專家建議組建議 ，對存在潛 在結(jié)核感染的患者 ，在使用TNF-阻滯劑前 ，需要預(yù)防性抗結(jié)核治療4周。w2）誘發(fā)惡性腫瘤wTNF-在腫瘤發(fā)生中起著監(jiān)視作用，抑制其可能會提高腫瘤發(fā)生的危險性。w3）發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘病。美國 FDA 不良反應(yīng)報告系統(tǒng)曾報告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數(shù)人發(fā)生了神經(jīng)脫髓鞘病和多發(fā)性硬化癥。w4）慎用于充血性心力衰竭患者。w5）其他不良反應(yīng)有白細胞減少、中性粒細胞減少、 全血細胞減少、局部反應(yīng)、 過敏、心包積液、皮膚及全身性血管炎等。ACR在肝炎、腫瘤、心衰患