甲狀腺癌相關(guān)基因研究進(jìn)展PPT課件

1、甲狀腺癌相關(guān)基因研究進(jìn)展遵義市第一人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科沈霜Advances in studies of the genes related to thyroid carcinoma1123背景介紹BRAF基因簡介BRAF基因應(yīng)用目 錄CONTENTSPart章 節(jié)01背景介紹背景介紹 細(xì)胞周期細(xì)胞周期* *G1G1期：合成期：合成RNARNA和核糖體及復(fù)制所需酶和核糖體及復(fù)制所需酶* *S S期（期（DNADNA合成期）：主要是遺傳物質(zhì)的復(fù)制合成期）：主要是遺傳物質(zhì)的復(fù)制,DNA,DNA和組和組蛋白組成核小體結(jié)構(gòu)，新的組蛋白也是在此期合成蛋白組成核小體結(jié)構(gòu)，新的組蛋白也是在此期合成* *G2

2、G2期：有絲分裂的準(zhǔn)備期期：有絲分裂的準(zhǔn)備期, ,主要是主要是RNARNA和蛋白質(zhì)（包和蛋白質(zhì)（包括微管蛋白等）的大量合成括微管蛋白等）的大量合成* *M M期：分裂期期：分裂期4腫瘤本質(zhì)腫瘤的本質(zhì)是一種腫瘤的本質(zhì)是一種分子病分子病: :由原癌基因的由原癌基因的激活或抑癌基因的失活所致激活或抑癌基因的失活所致5Part章 節(jié)02BRAF基因簡介BRAF基因*BRAF基因基因(vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)即即V-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 B1，是，是raf基因家族中基因家族中的

3、重要一員的重要一員*1988年由年由Ikawa等首先在尤因肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆獲得，因其與等首先在尤因肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆獲得，因其與C-raf和和A-raf的高同源性而得名的高同源性而得名Ikawa S，F(xiàn)ukui M，Ueyama Y，et a1Braf a new member of the raf family is activated by DNA rearrangement J 1Mol Cell Bi01 19888(6)：2651-2654 7BRAF基因致癌機(jī)制1.1.BRAFBRAF基因可能通過過度激活基因可能通過過度激活BRAFBRAF/ /MEKMEK/ /ERKERK信號(hào)信號(hào)

4、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮其致癌作用。研究結(jié)果顯示，揮其致癌作用。研究結(jié)果顯示，BRAFBRAF基因突變?cè)诨蛲蛔冊(cè)赥CTC中較為常見，中較為常見，V600EV600E替代是目前替代是目前PTCPTC中發(fā)生頻率最高的基因改變。中發(fā)生頻率最高的基因改變。 2.2.抑癌基因異常也是抑癌基因異常也是BRAFBRAF突變致癌的一個(gè)重要機(jī)制。突變致癌的一個(gè)重要機(jī)制。HouHou指出指出BRAFBRAF基因突變后對(duì)抑癌基因基因突變后對(duì)抑癌基因可產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其異常甲基化可產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其異常甲基化而發(fā)生沉默，直接引發(fā)腫瘤形成而發(fā)生沉默，直接引發(fā)腫瘤形成 8BRAF基因突變危險(xiǎn)因素輻射輻射是甲狀腺癌最確

5、切的危險(xiǎn)因素是甲狀腺癌最確切的危險(xiǎn)因素但一系列關(guān)于切爾諾貝利地區(qū)核泄漏事故后甲狀腺癌但一系列關(guān)于切爾諾貝利地區(qū)核泄漏事故后甲狀腺癌的研究結(jié)果顯示，的研究結(jié)果顯示，BRAF突變與輻射并突變與輻射并無顯著無顯著相關(guān)性相關(guān)性9BRAF基因突變危險(xiǎn)因素GuanGuan等研究選取了等研究選取了5 5個(gè)地區(qū)個(gè)地區(qū)1 1032032例例PTCPTC患者分析不同碘攝患者分析不同碘攝入水平的入水平的PTCPTC患者患者BRAFBRAF突變情況，結(jié)果顯示，高水碘地區(qū)突變情況，結(jié)果顯示，高水碘地區(qū)PTCPTC患者患者BRABRAF F突變顯著高于水碘正常地區(qū)，提示突變顯著高于水碘正常地區(qū)，提示高碘高碘攝入攝入可能是

6、可能是BRAFBRAF突變的危險(xiǎn)因素突變的危險(xiǎn)因素目前還目前還沒有沒有直接證據(jù)證明直接證據(jù)證明高碘高碘會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌，碘攝人會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌，碘攝人量增加可引起高促甲狀腺激量增加可引起高促甲狀腺激(thyroidstimulating (thyroidstimulating hormonehormone，TSH)TSH)血癥，而高血癥，而高TSHTSH血癥促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生血癥促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展已在流行病學(xué)研究和臨床工作中得到證實(shí)和發(fā)展已在流行病學(xué)研究和臨床工作中得到證實(shí)10Part章 節(jié)03BRAF基因的應(yīng)用BRAF基因應(yīng)用診斷：甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別是臨床工作中經(jīng)常遇到的問題。診斷：甲

7、狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別是臨床工作中經(jīng)常遇到的問題。目前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，常采用多普勒超聲及細(xì)針穿刺細(xì)目前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，常采用多普勒超聲及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查胞學(xué)檢查(fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)。12BRAF基因應(yīng)用最新最新ATA指南中將甲狀腺癌診斷方法由指南中將甲狀腺癌診斷方法由單純使用超聲單純使用超聲發(fā)展為發(fā)展為“影像定位影像定位-細(xì)胞病理細(xì)胞病理-分子靶標(biāo)分子靶標(biāo)”多層次早多層次早期診斷體系，并提出期診斷體系，并提出聯(lián)合檢測(cè)基因突變和重組聯(lián)合檢測(cè)基因突變和重組(BRAF、RAS、 PAX8PPAR3,)可進(jìn)一步提高診斷靈敏度；可進(jìn)一步提高

8、診斷靈敏度；而分子診斷的優(yōu)勢(shì)在于，為而分子診斷的優(yōu)勢(shì)在于，為FNAB診斷不明確診斷不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前進(jìn)一步評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)提供了可能的甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前進(jìn)一步評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)提供了可能13BRAF基因應(yīng)用以以手術(shù)手術(shù)切除為主并輔以術(shù)后切除為主并輔以術(shù)后TSH抑制抑制及及I治療治療是目前甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管甲狀是目前甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管甲狀腺癌通常預(yù)后良好，但仍有約腺癌通常預(yù)后良好，但仍有約5的患者會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展和癌細(xì)胞碘攝取能力的喪失對(duì)傳的患者會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展和癌細(xì)胞碘攝取能力的喪失對(duì)傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生抵抗，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后統(tǒng)治療方法產(chǎn)生抵抗，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后14BRAF基因應(yīng)用甲狀腺

9、癌分子水平治療的實(shí)現(xiàn)為那些傳統(tǒng)治療方式抵抗的患者帶來了希望甲狀腺癌分子水平治療的實(shí)現(xiàn)為那些傳統(tǒng)治療方式抵抗的患者帶來了希望15BRAF基因應(yīng)用目前甲狀腺癌的分子治療主要包括目前甲狀腺癌的分子治療主要包括靶向抑制靶向抑制和和恢復(fù)細(xì)胞攝碘恢復(fù)細(xì)胞攝碘能力兩個(gè)方面能力兩個(gè)方面16BRAF基因應(yīng)用常見的分子靶向藥物如常見的分子靶向藥物如索拉非尼索拉非尼、威羅菲尼威羅菲尼等已獲批進(jìn)入臨床并被用于多種惡性腫瘤的治療等已獲批進(jìn)入臨床并被用于多種惡性腫瘤的治療17BRAF基因應(yīng)用索拉非尼索拉非尼是一種多靶向多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，能同時(shí)抑制多種是一種多靶向多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，能同時(shí)抑制多種細(xì)胞激酶，一方面通過細(xì)胞激酶，一方面通過抑制抑制RAFRAFMEKMEKERKERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；直接抑制腫瘤生長；另一方面又可通過另一方面又可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子阻斷腫瘤阻斷腫瘤新生血管的形成新生血管的形成目前目前索拉非尼索拉非尼在在 TC中的應(yīng)用已進(jìn)入三期臨床實(shí)驗(yàn)階段中的應(yīng)用已進(jìn)入三期臨床實(shí)驗(yàn)階段18BRAF基因應(yīng)用威羅菲尼威羅菲尼是選擇性是選擇性BRAF抑制劑，最新