中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及鎮(zhèn)靜催眠藥

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概述3/17/20223/17/2022 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機體的生理活動中起中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機體的生理活動中起主導(dǎo)、協(xié)調(diào)作用，功能復(fù)雜。主導(dǎo)、協(xié)調(diào)作用，功能復(fù)雜。其基本的其基本的功能單位是神經(jīng)元。功能單位是神經(jīng)元。各種神經(jīng)元之間聯(lián)各種神經(jīng)元之間聯(lián)系廣泛，并通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息。系廣泛，并通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是通作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是通過過影響中樞不同部位的遞質(zhì)和受體發(fā)揮影響中樞不同部位的遞質(zhì)和受體發(fā)揮作用。作用。 3/17/2022 1 1乙酰膽堿乙酰膽堿 AChACh在中樞分布廣泛，中樞發(fā)出的運動神經(jīng)、在中樞分布廣泛，中樞發(fā)出的運動神經(jīng)、腦

2、干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋 狀體、邊緣系統(tǒng)狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等均有分布。和大腦皮層等均有分布。 其功能與運動、學(xué)習(xí)記憶、警覺及內(nèi)臟活動其功能與運動、學(xué)習(xí)記憶、警覺及內(nèi)臟活動有關(guān)。有關(guān)。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中中樞神經(jīng)系統(tǒng)中M M受體主要是受體主要是M1M1型，型，AChACh興奮興奮M1M1受體，受體，造成神經(jīng)元的慢興奮現(xiàn)象造成神經(jīng)元的慢興奮現(xiàn)象。少數(shù)部位。少數(shù)部位有有M2M2型受體分布。型受體分布。N N受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是在突觸前易化其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。要功能是在突觸前易化其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。 3/17/20222 2去甲腎上腺素去甲腎上腺

3、素 NANA在中樞內(nèi)主要分布在下在中樞內(nèi)主要分布在下丘腦、第四腦室極后丘腦、第四腦室極后區(qū)及邊緣系統(tǒng)、海馬區(qū)及邊緣系統(tǒng)、海馬等。藍斑核、延髓及中腦網(wǎng)等。藍斑核、延髓及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中去甲腎上腺素能神經(jīng)元較多。去甲腎上狀結(jié)構(gòu)中去甲腎上腺素能神經(jīng)元較多。去甲腎上腺素可使藍斑核神經(jīng)元上的腺素可使藍斑核神經(jīng)元上的22受體激活，致受體激活，致K K+ +電導(dǎo)增加形成超極化。而在中樞的大多區(qū)域，可電導(dǎo)增加形成超極化。而在中樞的大多區(qū)域，可激活激活11，受體，阻斷受體，阻斷K K+ +通道，通道，增強傳人興奮增強傳人興奮的強度。的強度。 3/17/20223 3多巴胺多巴胺 腦內(nèi)的腦內(nèi)的DADA多集中于紋狀體

4、、黑質(zhì)和蒼白球。多集中于紋狀體、黑質(zhì)和蒼白球。已知的已知的DADA通路包括：通路包括： 黑質(zhì)一紋狀體通路：錐體外系功能。黑質(zhì)一紋狀體通路：錐體外系功能。 中腦一邊緣系統(tǒng)通路：情緒情感、精神理智。中腦一邊緣系統(tǒng)通路：情緒情感、精神理智。 中腦一皮質(zhì)通路：認知、思想、感覺、理解、推理能力和中腦一皮質(zhì)通路：認知、思想、感覺、理解、推理能力和聯(lián)想。聯(lián)想。 結(jié)節(jié)一漏斗通路：內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。結(jié)節(jié)一漏斗通路：內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。 3/17/20224.54.5一羥色胺一羥色胺 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5 5一羥色胺神經(jīng)元主要存在一羥色胺神經(jīng)元主要存在于中縫核，神經(jīng)纖維分布廣泛，于中縫核，神經(jīng)纖維分布廣泛，

5、可投射到紋可投射到紋狀體、丘腦、下丘腦、前腦和大腦皮質(zhì)。狀體、丘腦、下丘腦、前腦和大腦皮質(zhì)。 其功能與覺醒睡眠、情緒反應(yīng)及感覺傳遞等有其功能與覺醒睡眠、情緒反應(yīng)及感覺傳遞等有關(guān)。關(guān)。 5 5一羥色胺受體多而復(fù)雜，到目前為止已知一羥色胺受體多而復(fù)雜，到目前為止已知有有5 5一一HT1-7HT1-7，并且有亞型存在。并且有亞型存在。3/17/20225 5一氨基丁酸一氨基丁酸 GABAGABA主要存在于腦內(nèi)，分布廣泛但不均勻，主要存在于腦內(nèi)，分布廣泛但不均勻，在大腦皮質(zhì)的淺層含量較高，在大腦皮質(zhì)的淺層含量較高，是中樞抑制性遞是中樞抑制性遞質(zhì)。質(zhì)。 其受體主要有兩種其受體主要有兩種GABAAGABA

6、A和和GABABGABAB，前者為前者為配體門控配體門控ClCl一一通道，興奮時通道，興奮時ClCl一一內(nèi)流增加；后內(nèi)流增加；后者為者為G G一蛋白偶聯(lián)受體，興奮時一蛋白偶聯(lián)受體，興奮時K K+ +通道電導(dǎo)增通道電導(dǎo)增加，抑制腺苷酸環(huán)化酶和減少加，抑制腺苷酸環(huán)化酶和減少Ca2Ca2+ +內(nèi)流。內(nèi)流。多種多種藥物可以直接或間接影響藥物可以直接或間接影響GABAGABA功能而發(fā)揮作用。功能而發(fā)揮作用。 3/17/20226 6谷氨酸谷氨酸 谷氨酸在腦和脊髓內(nèi)分布極為廣泛，但在大腦皮質(zhì)和谷氨酸在腦和脊髓內(nèi)分布極為廣泛，但在大腦皮質(zhì)和脊髓背側(cè)部分含量相對較高脊髓背側(cè)部分含量相對較高。谷氨酸是中樞的興奮

7、性遞質(zhì)，。谷氨酸是中樞的興奮性遞質(zhì)，作用于皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓運動神經(jīng)元，可引起突觸后膜出作用于皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓運動神經(jīng)元，可引起突觸后膜出現(xiàn)類似興奮性突觸后電位現(xiàn)類似興奮性突觸后電位 (EPSP)(EPSP)，并導(dǎo)致神經(jīng)元放電。并導(dǎo)致神經(jīng)元放電。 受體有兩種類型：促代謝型和促離子型。受體有兩種類型：促代謝型和促離子型。3/17/20227 7內(nèi)阿片肽內(nèi)阿片肽 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的肽類肽類2020多種，統(tǒng)稱多種，統(tǒng)稱內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽。內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽。 已確定的阿片受體包括已確定的阿片受體包括三種受體，每種受體又三種受體，每種受體又有不同的亞

8、型。有不同的亞型。 在丘腦內(nèi)側(cè)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在丘腦內(nèi)側(cè)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、孤束核、腦干極后區(qū)及迷走神經(jīng)背邊緣系統(tǒng)、藍斑核、孤束核、腦干極后區(qū)及迷走神經(jīng)背核等阿片受體分布密度較高，核等阿片受體分布密度較高，與疼痛刺激傳人、痛覺的與疼痛刺激傳人、痛覺的整合、情緒及精神活動、呼吸及胃腸活動調(diào)節(jié)等有關(guān)。整合、情緒及精神活動、呼吸及胃腸活動調(diào)節(jié)等有關(guān)。 3/17/2022u 還有還有: :甘氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸、腺苷、腺苷、P P物質(zhì)、物質(zhì)、組胺、組胺、前列腺素等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能進行調(diào)節(jié)。功能

9、進行調(diào)節(jié)。 3/17/2022作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥鎮(zhèn)靜、催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥抗精神失常藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3/17/2022鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥（sedatives hypnoticssedatives hypnotics ）3/17/2022鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnoticsedative-hypnotic 鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠而達到緩

10、解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。的藥物。 小劑量引起小劑量引起安靜安靜或或嗜睡嗜睡的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，大劑量的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，大劑量依次出現(xiàn)依次出現(xiàn)催眠催眠、抗驚厥抗驚厥和和麻醉麻醉作用。作用。3/17/2022正常生理性睡眠正常生理性睡眠non-rapid-eyemovemet sleep;NREMS 1 2 3 4rapid-eyemovemet sleep; REMSslow wave sleep;SWS 夢境夢境夜驚、夜游夜驚、夜游3/17/2022 入睡開始，先進入入睡開始，先進入“正相睡眠正相睡眠”，此時腦電，此時腦電活動呈現(xiàn)同步化慢波，分活動呈現(xiàn)同步化慢波，分1 1、2 2、3 3、4

11、4級，其中級，其中3 3、4 4級亦稱級亦稱“慢波睡眠慢波睡眠”（Slow wave sleepSlow wave sleep，SWSSWS）。）。 此時呼吸平穩(wěn)，心率此時呼吸平穩(wěn)，心率，BP BP ，代謝，代謝，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢，由于此時全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢，由于此時眼球不作轉(zhuǎn)動，所以稱眼球不作轉(zhuǎn)動，所以稱非快動眼睡眠（非快動眼睡眠（non-non-rapid-eyemovement sleep, NREMSrapid-eyemovement sleep, NREMS） ，隨著睡，隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程707

12、0100100分鐘；分鐘；3/17/2022 然后轉(zhuǎn)入所謂然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠異相睡眠”。此時睡眠很深，。此時睡眠很深，但腦電活動卻與覺醒相仿，呈現(xiàn)但腦電活動卻與覺醒相仿，呈現(xiàn)“去同步化快波去同步化快波”，故稱故稱“異相異相”或或“反常相反常相”，“亦稱亦稱”快波睡眠快波睡眠（FWSFWS）。 其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率，BPBP，腦血流，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動，夢魘增多，男性有舉陽，倍增，臉及四肢常有抽動，夢魘增多，男性有舉陽，特別眼球有急劇動作，伴以全身肌肉完全松馳，所特別眼球有急劇動作，伴以全身肌肉完全松馳，所以以“異相異相”也稱也稱“快動眼睡眠（快動眼

13、睡眠（ rapid eye rapid eye movement sleep, REMSmovement sleep, REMS）。）。3/17/2022 生理睡眠生理睡眠 非快動眼睡眠相非快動眼睡眠相 快動眼睡眠相快動眼睡眠相 （NREMNREM） （REMREM）時間時間 8080120120分分/ /次次 20203030分分/ /次次 （4 45 5次次/ /晚）晚） （4 45 5次次/ /晚）晚）眼活動眼活動 非快動眼非快動眼 快動眼快動眼 夢夢 少、片斷少、片斷 多、完整、生動多、完整、生動夜驚夜游夜驚夜游 多發(fā)生于第多發(fā)生于第3 3、4 4相相3/17/20223/17/202

14、2 睡眠的意義睡眠的意義 充足的睡眠：心情舒暢、疲勞充足的睡眠：心情舒暢、疲勞消除、精力充沛。消除、精力充沛。 有利于生長和良好的記憶。有利于生長和良好的記憶。3/17/2022失眠的危害失眠的危害 我國失眠發(fā)生率高達我國失眠發(fā)生率高達45.4%45.4%； 與與45%45%的車禍有關(guān)；的車禍有關(guān)；50%50%工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟損工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟損失失1 1千億千億/ /年（美國）；年（美國）； 疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低；疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低； 易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等中風(fēng)、腫瘤等3/

15、17/2022 1.1.苯二氮卓類：如地西泮苯二氮卓類：如地西泮2.2.巴比妥類：巴比妥類： 如苯巴比妥如苯巴比妥3.3.其他：其他： 如水合氯醛如水合氯醛分類分類3/17/2022第一苯二氮卓類第一苯二氮卓類（ benzodiazepinesbenzodiazepines，BZBZ）3/17/20223/17/20221.1.抗焦慮作用抗焦慮作用2.2.鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜催眠3.3.抗驚厥抗癲癇抗驚厥抗癲癇4.4.中樞性肌松作用中樞性肌松作用小量，改善患者緊小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統(tǒng)作用于邊緣系統(tǒng)縮短入睡時間，延長睡眠持縮短入睡時間，延長睡眠持續(xù)時間，減

16、少覺醒次數(shù)續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)用于：破傷風(fēng)、藥用于：破傷風(fēng)、藥物中毒、小兒高熱物中毒、小兒高熱驚厥；尤對癲癇驚厥；尤對癲癇持續(xù)狀態(tài)為首選藥。持續(xù)狀態(tài)為首選藥。中樞或局中樞或局部病變引部病變引起的肌張起的肌張力增強和力增強和肌肉僵直，肌肉僵直，焦慮癥焦慮癥* * 藥理作用及臨床應(yīng)用藥理作用及臨床應(yīng)用 3/17/2022 BZsBZs對睡眠的影響對睡眠的影響 縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，延長潛睡眠的時間并增加總的睡眠時間；延長潛睡眠的時間并增加總的睡眠時間； BZsBZs主要延長主要延長SWSSWS中中2 2期睡眠，而縮短期睡眠，而縮短SWSSWS中中3

17、 3和和4 4期睡眠；對期睡眠；對REMREM睡眠影響小，無明顯的停藥睡眠影響小，無明顯的停藥反跳現(xiàn)象；反跳現(xiàn)象；3/17/2022（1 1）iviv（靜脈注射）能產(chǎn)生暫時性記憶缺（靜脈注射）能產(chǎn)生暫時性記憶缺失，緩解患者麻醉前的恐懼情緒失，緩解患者麻醉前的恐懼情緒 iv:iv:麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥檢查前給藥（2 2）縮短入睡時間、延長睡眠時間（主要）縮短入睡時間、延長睡眠時間（主要延長延長NREMNREM第第2 2期），輕度縮短期），輕度縮短REM,REM,反跳輕反跳輕（3 3）TITI高，安全范圍大，對呼吸、循環(huán)抑高，安全范圍大，對呼吸、循

18、環(huán)抑 制輕。制輕。不引起麻醉不引起麻醉* *特點：特點：3/17/2022 作用機制作用機制 （1 1） GABAGABA能神經(jīng)傳遞功能和能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，延長氯離子通道突觸抑制效應(yīng)，延長氯離子通道開放的開放的頻率頻率（2 2）GABAGABA與與GABA-RGABA-R結(jié)合結(jié)合3/17/2022 GABAGABAA A受體：配體門控受體：配體門控ClCl- -通道通道分布：大腦皮層、分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓中腦、腦干和脊髓巴比妥巴比妥Cl-地地西西泮泮BDZBDZ受體受體GABAGABA受體受體氯離子通道氯離子通道Cl-GABA+3/17/20223/1

19、7/2022作用機制作用機制 與與BZBZ受體（受體（GABAAGABAA受體）結(jié)合受體）結(jié)合使使GABAGABA（r - -氨基丁酸）與氨基丁酸）與GABAGABAA A受體親合力增強，受體親合力增強， 增強增強GABA GABA 介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。 CNS CNS中神經(jīng)遞質(zhì)中神經(jīng)遞質(zhì)GABA GABAGABA GABAA A受體受體Cl-Cl-通通道道促進促進Cl-Cl-進入細胞內(nèi)進入細胞內(nèi)引起超極化引起超極化抑制抑制效果。效果。 因此，因此，BZsBZs的中樞抑制作用是通過增強的中樞抑制作用是通過增強GABAGABA的作用而的作用而 間接產(chǎn)生的。間接產(chǎn)生的。3/17

20、/2022 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 特點：特點：1.Po1.Po（口服）吸收完全。（口服）吸收完全。ImIm( (肌肉注肌肉注射射) )吸收慢而不規(guī)則吸收慢而不規(guī)則注意藥物及其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。注意藥物及其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。3/17/20223/17/2022* * 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.1.中樞神經(jīng)反應(yīng)中樞神經(jīng)反應(yīng) 駕駛員禁用駕駛員禁用2.2.呼吸及循環(huán)抑制呼吸及循環(huán)抑制孕婦和哺乳婦女忌用孕婦和哺乳婦女忌用3/17/2022* * 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 3/17/2022第二第二 巴比妥類巴比妥類 （barbituratesbarbiturates）巴比妥酸的衍生物巴比妥酸的衍生物3/17/2022長效：苯巴比妥長效：苯巴比妥(phenobarbital(phenobarbital） 作用維持作用維持6-8 h6-8 h中效：異戊巴比妥（中效：異戊巴比妥（amobarbitalamobarbital） 3-6 h3-6 h短效：司可巴比妥（短效：司可巴比妥（secobarbital) 2-3 hsecobarbital) 2-3 h超短效：硫噴妥（超短效：硫噴妥（thiopentalthiopental） 0.5 h0.5 h 3/17/20223/17/2022* * 藥理作用藥理作用 鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉作用鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉作用: :