內(nèi)毒素基礎(chǔ)與臨床

1、關(guān)于內(nèi)毒素基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁，共40頁2020世紀(jì)，世紀(jì)，RichardRichard研究霍亂弧菌是發(fā)現(xiàn)一研究霍亂弧菌是發(fā)現(xiàn)一不溶性成分不溶性成分是是G G- -桿菌細(xì)胞壁成分，為磷脂雙層結(jié)構(gòu)，桿菌細(xì)胞壁成分，為磷脂雙層結(jié)構(gòu)，因性質(zhì)有別于外毒素，被名為內(nèi)毒素因性質(zhì)有別于外毒素，被名為內(nèi)毒素現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁，共40頁內(nèi)毒素特性內(nèi)毒素特性 O-O-特異多糖：特異多糖： 細(xì)菌特異抗原細(xì)菌特異抗原R-R-核心多糖：核心多糖： 細(xì)菌共同抗原細(xì)菌共同抗原脂質(zhì)脂質(zhì)A A： 內(nèi)毒素活性成分內(nèi)毒素活性成分 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁，共40頁內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)由脂質(zhì)由脂質(zhì)A、核心多糖、特異性多糖三部分

2、組成、核心多糖、特異性多糖三部分組成現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁，共40頁生物作用生物作用 致熱性致熱性-發(fā)熱發(fā)熱對補(bǔ)體系統(tǒng)作用對補(bǔ)體系統(tǒng)作用對凝血系統(tǒng)的影響對凝血系統(tǒng)的影響對中性粒細(xì)胞的影響對中性粒細(xì)胞的影響對血小板的作用對血小板的作用對淋巴細(xì)胞的作用對淋巴細(xì)胞的作用對巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響對巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁，共40頁內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)機(jī)制內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)機(jī)制 LPSLPS與與LBPLBP結(jié)合結(jié)合 CD14CD14激活激活 Toll-likeToll-like受體受體 蛋白酶磷酸化蛋白酶磷酸化 NF-kBNF-kB激活激活 細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子釋放現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁，共40頁單核

3、單核-巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的清除巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的清除 內(nèi)化內(nèi)化: 是一種特殊的胞飲形式是一種特殊的胞飲形式 需網(wǎng)格蛋白和不需網(wǎng)格蛋白需網(wǎng)格蛋白和不需網(wǎng)格蛋白-內(nèi)陷內(nèi)陷 內(nèi)化后內(nèi)化后-脫酰基脫?；?解毒解毒 LBP和和CD14增加內(nèi)化作用增加內(nèi)化作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁，共40頁血漿成分的內(nèi)毒素中和作用血漿成分的內(nèi)毒素中和作用 HDLHDL：使：使LPSLPS單體形成單體形成LPSLPS聚合體聚合體 解離與解離與CD14CD14結(jié)合的結(jié)合的LPSLPS 加速內(nèi)毒素內(nèi)化加速內(nèi)毒素內(nèi)化磷脂轉(zhuǎn)移蛋白磷脂轉(zhuǎn)移蛋白分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物陽離子多肽陽離子多肽LPSLPS中和抗體中和抗體

4、現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁，共40頁Natural bactericidal/permeability-increasing protein, nBPI nBPI由由456氨基酸殘基組成氨基酸殘基組成位于位于20號染色體上，與號染色體上，與LBP在同一在同一DNA區(qū)域內(nèi)區(qū)域內(nèi)對對G細(xì)菌作用：細(xì)菌作用： 早期可逆階段早期可逆階段-抑菌抑菌 晚期不可逆晚期不可逆-殺菌殺菌對游離對游離LPS作用：聚集單體作用：聚集單體-增加內(nèi)化增加內(nèi)化現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁，共40頁正常腸內(nèi)有大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素正常腸內(nèi)有大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素胃及十二指腸胃及十二指腸: 幾乎無細(xì)菌幾乎無細(xì)菌回腸回腸: 106-1010/L結(jié)腸結(jié)腸:

5、 1013-1015/L回結(jié)腸內(nèi)回結(jié)腸內(nèi): 大量內(nèi)毒素大量內(nèi)毒素現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁，共40頁有關(guān)腸及細(xì)菌毒素幾個名詞有關(guān)腸及細(xì)菌毒素幾個名詞 腸細(xì)菌移生腸細(xì)菌移生(bacteial immigration): 腸內(nèi)某些細(xì)菌在一種地方遷移至另外一處。腸內(nèi)某些細(xì)菌在一種地方遷移至另外一處。腸黏膜屏障腸黏膜屏障(intestinal barrier): 阻止腸細(xì)菌及毒素進(jìn)入體內(nèi)的能力。阻止腸細(xì)菌及毒素進(jìn)入體內(nèi)的能力。腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位(bacterial translocation): 腸內(nèi)細(xì)菌經(jīng)腸壁至局部淋巴結(jié)或血液。腸內(nèi)細(xì)菌經(jīng)腸壁至局部淋巴結(jié)或血液。腸通透性腸通透性(intestinal pe

6、rmeability): 腸道對不同水溶性物質(zhì)的通透程度。腸道對不同水溶性物質(zhì)的通透程度。腸細(xì)菌過度生長腸細(xì)菌過度生長(bacterial overgrowth): 空腸內(nèi)細(xì)菌空腸內(nèi)細(xì)菌108/ml或超過正?；虺^正常2SD?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁，共40頁腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位測定腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位測定 一般用腸系膜淋巴結(jié)、肝、一般用腸系膜淋巴結(jié)、肝、 脾及血液培養(yǎng)脾及血液培養(yǎng)出細(xì)菌來表示出細(xì)菌來表示其他方法如同位素標(biāo)記細(xì)菌其他方法如同位素標(biāo)記細(xì)菌顯微鏡下觀察淋巴結(jié)中細(xì)菌顯微鏡下觀察淋巴結(jié)中細(xì)菌用免疫方法測定淋巴結(jié)、肝、脾內(nèi)細(xì)菌抗原用免疫方法測定淋巴結(jié)、肝、脾內(nèi)細(xì)菌抗原現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁，共40頁腸通透性測定腸

7、通透性測定 通過測定胃腸道攝入小分子標(biāo)記物進(jìn)入通過測定胃腸道攝入小分子標(biāo)記物進(jìn)入體內(nèi)的量來計(jì)算體內(nèi)的量來計(jì)算常用的是：小分子常用的是：小分子/大分子大分子小分子：甘露醇，鼠李糖，小分子：甘露醇，鼠李糖，PEG400大分子：乳果糖，大分子：乳果糖，PEG3350，EDTA現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁，共40頁胃腸防御機(jī)制胃腸防御機(jī)制 屏障屏障 健康腸細(xì)胞健康腸細(xì)胞 腸細(xì)胞再生腸細(xì)胞再生 緊密連接緊密連接 胃酸分泌胃酸分泌 溶菌酶溶菌酶 膽鹽膽鹽 腸蠕動腸蠕動免疫免疫 粘膜下粘膜下 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 腸系膜淋巴結(jié)腸系膜淋巴結(jié) 分泌型分泌型IgAIgA 內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持因素

8、內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持因素 腸刺激腸刺激 內(nèi)臟血流量內(nèi)臟血流量 腸道菌群平衡腸道菌群平衡 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁，共40頁細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位常見原因細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位常見原因 休克休克 結(jié)腸結(jié)腸, ,直腸腫瘤直腸腫瘤 心源性心源性 中空器官移植中空器官移植 失血性失血性 急性饑餓急性饑餓 感染性感染性 發(fā)育障礙發(fā)育障礙燒傷燒傷 全腸外營養(yǎng)或缺乏腸蠕動全腸外營養(yǎng)或缺乏腸蠕動感染或內(nèi)毒素血癥感染或內(nèi)毒素血癥 細(xì)菌過渡生長細(xì)菌過渡生長免疫改變免疫改變 中暑中暑 粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少 原因不明肝膿腫原因不明肝膿腫 敗血癥敗血癥 縮血管物質(zhì)縮血管物質(zhì)腹膜炎腹膜炎 克隆病克隆病小腸梗阻小腸梗阻 急性胰腺炎急性胰腺炎營養(yǎng)不良

9、營養(yǎng)不良 梗阻性黃疸梗阻性黃疸嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病 長期應(yīng)用抗生素及長期應(yīng)用抗生素及 免疫抑制藥物免疫抑制藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十五頁，共40頁MODS 高危因素高危因素多發(fā)傷多發(fā)傷 體內(nèi)有大量壞死物質(zhì)體內(nèi)有大量壞死物質(zhì)多處骨折多處骨折 休克延遲復(fù)蘇休克延遲復(fù)蘇大面積燒傷大面積燒傷 急性胰腺炎急性胰腺炎全身性感染全身性感染 多次輸血多次輸血長時間低血壓長時間低血壓 嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病大手術(shù)大手術(shù)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁，共40頁MODS原因原因 創(chuàng)傷：有膿毒血癥表現(xiàn)，但無感染證據(jù)創(chuàng)傷：有膿毒血癥表現(xiàn)，但無感染證據(jù)感染及內(nèi)毒素血癥：感染及內(nèi)毒素血癥： 有感染病灶有感染病灶 無感染病灶，但血培養(yǎng)陽性無感染病灶，

10、但血培養(yǎng)陽性 無細(xì)菌學(xué)證據(jù)，內(nèi)毒素陽性無細(xì)菌學(xué)證據(jù)，內(nèi)毒素陽性 （腸原性內(nèi)毒素血癥）（腸原性內(nèi)毒素血癥）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁，共40頁細(xì)菌感染是細(xì)菌感染是 ARDS最常見原因最常見原因 細(xì)菌感染或膿毒血癥細(xì)菌感染或膿毒血癥-40%胃內(nèi)容物誤吸繼發(fā)感染胃內(nèi)容物誤吸繼發(fā)感染-30%腸源性內(nèi)毒素或細(xì)菌感染腸源性內(nèi)毒素或細(xì)菌感染-30%內(nèi)毒素靜脈注射可制造內(nèi)毒素靜脈注射可制造ARDS動物模型動物模型現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁，共40頁參與急性肺損傷的介質(zhì)參與急性肺損傷的介質(zhì) 氧自由基氧自由基蛋白溶解酶蛋白溶解酶花生四烯酸代謝產(chǎn)物花生四烯酸代謝產(chǎn)物補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)血

11、小板激活因子血小板激活因子TNF-,ILTNF-,IL現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁，共40頁內(nèi)毒素對腎血液動力學(xué)的影響因內(nèi)毒素對腎血液動力學(xué)的影響因 u 狗給內(nèi)毒素狗給內(nèi)毒素5min 5min 血壓下降血壓下降20-50%20-50% 45-90min 45-90min 休克休克u表現(xiàn)為：腎血管阻力增加表現(xiàn)為：腎血管阻力增加 腎血流量下降腎血流量下降 腎小球?yàn)V過率下降腎小球?yàn)V過率下降 1.1.心排血量減少心排血量減少 2.2.腎血管收縮腎血管收縮 3.3.炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子 4.4.血管舒緩血管舒緩-緩激肽系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁，共40頁急性胰腺炎與內(nèi)毒素血癥急性胰腺炎與

12、內(nèi)毒素血癥 重癥胰腺炎重癥胰腺炎 胰液滲出胰液滲出 消化組織消化組織 細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子釋放 腸通透性增加腸通透性增加 細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位 加重臨床表現(xiàn)加重臨床表現(xiàn) 造成胰腺炎并發(fā)癥造成胰腺炎并發(fā)癥 至至MODSMODS發(fā)生發(fā)生現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁，共40頁彌漫性血管內(nèi)凝血（彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 細(xì)胞破壞細(xì)胞破壞凝血活酶樣物質(zhì)凝血活酶樣物質(zhì)外源性凝血途徑外源性凝血途徑 病毒或抗原抗體復(fù)合物病毒或抗原抗體復(fù)合物損傷內(nèi)皮損傷內(nèi)皮內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 內(nèi)毒素內(nèi)毒素封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)促凝物質(zhì)及活化促凝物質(zhì)及活化凝血因子清除凝血因子清除 抗凝血酶抗凝

13、血酶( (AT) )：肝病、內(nèi)毒素抑制合成：肝病、內(nèi)毒素抑制合成 組織缺氧、酸中毒組織缺氧、酸中毒損傷內(nèi)皮損傷內(nèi)皮 因子激活因子激活血小板凝集等血小板凝集等 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁，共40頁1. 肝損傷肝損傷 肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷 直接毒性作用直接毒性作用 間接損傷間接損傷: :主要通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)主要通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) TNF-TNF-生物放大生物放大 ILIL：IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 白三烯白三烯( (Leukotrienes) )：LTA4、C4、D4、E4 血小板活化因子（血小板活化因子（PAFPAF） 前列腺素前列腺素現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁，共

14、40頁 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活 器官損傷器官損傷 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞激活 微循環(huán)缺血微循環(huán)缺血/阻塞阻塞 內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血小板激活：血管內(nèi)凝血血小板激活：血管內(nèi)凝血2. 肝微循環(huán)障礙肝微循環(huán)障礙 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁，共40頁3. 肝纖維化：肝纖維化： 分泌細(xì)胞因子：分泌細(xì)胞因子： TGF- ， TNF-a4. 肝內(nèi)膽?zhàn)觯焊蝺?nèi)膽?zhàn)觯?抑制非膽鹽依賴性膽汁流量抑制非膽鹽依賴性膽汁流量 5. 門脈高壓：門脈高壓： PGI2, LTs, PAF6.6.腹水形成：腹水形成： 毛細(xì)血管通透性毛細(xì)血管通透性，影響腎排鈉水，影響腎排鈉水 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁，

15、共40頁 肝內(nèi)外并發(fā)癥肝內(nèi)外并發(fā)癥 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁，共40頁內(nèi)毒素致肝腎綜合癥機(jī)理內(nèi)毒素致肝腎綜合癥機(jī)理 兒茶酚胺分泌增加兒茶酚胺分泌增加 腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動增加血管緊張素系統(tǒng)活動增加 前列腺素減少前列腺素減少 血栓素增加血栓素增加 內(nèi)毒素對腎血管直接收縮作用內(nèi)毒素對腎血管直接收縮作用 白三烯增加使腎血管收縮白三烯增加使腎血管收縮 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁，共40頁腸道粘膜通透性增加腸道粘膜通透性增加負(fù)載細(xì)菌的淋巴液負(fù)載細(xì)菌的淋巴液 菌血癥菌血癥細(xì)菌性腹水細(xì)菌性腹水胃腸道出血胃腸道出血侵入性操作侵入性操作腹水調(diào)理素活性良好腹水調(diào)理素活性良好被巨噬細(xì)胞吞噬被巨噬細(xì)胞吞噬腹水調(diào)理素活性差腹水調(diào)理素活性差自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎血清補(bǔ)體活性缺乏血清補(bǔ)體活性缺乏網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能差網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能差 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制腹水蛋白濃度腹水蛋白濃度 500000500000 胎牛血清白蛋白胎牛血清白蛋白 0.5-500.5-50現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十七頁，共40頁內(nèi)毒素測定要求非常嚴(yán)格內(nèi)毒素測定要求非常嚴(yán)格u內(nèi)毒素?zé)o處不在內(nèi)毒素?zé)o處不在u所有材料，溶液必須無內(nèi)毒素所有材料，溶液必須無內(nèi)毒素u操作人員必須嚴(yán)格培訓(xùn)，避免人為污染操作人員必須嚴(yán)格培訓(xùn)，避免人為污染u自制測定方法難免污染自制測定方法難免污染uGMPGMP質(zhì)量控制是可