藥劑學(xué)課件17

1、最早的藥劑研究是Higuchi和zuck的工作，他們的研究說明了包合現(xiàn)象的固有性狀，如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性，影響包合物中藥物在體內(nèi)的吸收、分布、包合方法，還影響藥物的起效時(shí)間和作用期限。環(huán)糊精的應(yīng)用研究隨著工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展，近年來有關(guān)它的研究報(bào)道很多，尤其在藥劑上的應(yīng)用令人矚目，因此研究應(yīng)用包合技術(shù)，開發(fā)研制藥物新劑型，新品種有著良好的前景。包含物在藥劑學(xué)上在應(yīng)用日趨廣泛，總括在以下幾個(gè)方面： 1、 增加藥物的溶解度 難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等與-環(huán)糊精包含物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑制成。前列腺素環(huán)糊精包含物能增加主藥的溶解度，可以制成注射劑。如10

2、mg前列腺素E2與-環(huán)糊精13g，加水至100ml在無菌操作下除菌過濾、分裝制成含前列腺素E2100或200g劑量的冷凍干燥的粉針劑。4、防止揮發(fā)性成分揮發(fā) 揮發(fā)油或固體揮發(fā)性物質(zhì)如三硝酸甘油、碘、冰片等制成-環(huán)糊精包含物，除在貯藏期中防止揮發(fā)性物質(zhì)揮散外，還有緩釋作用。 5、 減少剌激 降低毒副作用-環(huán)糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，將剌激性強(qiáng)烈無法服用的合成抗癌藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中制成超微囊包合物后，可供口服或注射，在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出藥物。因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀分散，故易于吸收，生物利用度高；其劑型類似微囊，釋藥緩慢，副作用低。如5-氟脲嘧啶用-環(huán)糊精制成分子膠囊，經(jīng)臨床證明，消化道吸

3、收較好，血中濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，剌激性小，基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等副反應(yīng)。日本某制藥公司研制了從無花果中提取的抗癌藥，但有剌激性惡臭，無法下咽，包成-環(huán)糊精分子膠囊后，味道變的稍帶甜味，解決了服藥困難的問題。6、遮蓋藥物的臭味大蒜油用環(huán)糊精包后，能掩蓋基大蒜的臭味。取-環(huán)糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在pH2攪拌5小時(shí)，過濾，濾液真空干燥得含大蒜油的環(huán)糊精包含物480g。(1) 多分子包含物多分子包合物是若干主分子由氫鍵連結(jié)，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合輔料有：硫脲、尿素、去氧膽酸、對(duì)苯二酚、苯酚等。(2) 單分子包合物單分子包合物由單一的主分子

4、與單一客分子包合而成。即單個(gè)主分子的一個(gè)空洞，包合一個(gè)客分子，如具有管狀空洞的包合輔料環(huán)糊精。(3) 大分子包合物天然或人工大分子化合物可形成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。常見的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質(zhì)等，在藥劑的研究和生產(chǎn)中用途頗廣。(1) 管狀包合物是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物。 (2) 籠狀包合物是客分子進(jìn)入幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合。此類包合物制備簡(jiǎn)單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結(jié)晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含

5、的客分子臭味消失，通過加熱溶解于水或把結(jié)晶研磨粉碎，可將客分子釋出。重要的有對(duì)苯二酚包合物。對(duì)苯二酚包合物：三分子對(duì)苯二酚借OHO型氫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)一正一反結(jié)合，即開口端互相交叉構(gòu)成一個(gè)籠子，可使甲醇、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。(3) 層狀包合物如粘土形成的包合物與石墨包合物。藥物與某些表面活性劑能形成膠團(tuán)，某些膠團(tuán)的結(jié)構(gòu)也屬于包合物。月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素A棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)

6、為是層狀包合物。 管形包合物層狀包合物籠形包合物環(huán)糊精（ -, -和-CD）環(huán)糊精衍生物溶解度，生物利用度溶解度，生物利用度增加藥物穩(wěn)定性增加藥物穩(wěn)定性掩蓋藥物不良?xì)馕堆谏w藥物不良?xì)馕督档退幬锒靖弊饔媒档退幬锒靖弊饔每刂漆尫怒h(huán)糊精藥物應(yīng)用1903 Schardinger 發(fā)表文章發(fā)表文章 -, -dextrins (cyclodextrin) 1920-1930 Norman Haworth 6個(gè)葡萄糖，六邊形個(gè)葡萄糖，六邊形1928-1932 發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精包合化合物的特性發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精包合化合物的特性1935 Freudenberg and Jacobi -cyclodextrin 1952 闡明

7、了闡明了3種環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu)種環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu) 1953 Freudenberg，Cramer 和和 Plieninger， 第第1 個(gè)包合物專利個(gè)包合物專利 1965 Higuchi and Connors 相溶解度原理相溶解度原理1976 -和和-cyclodextrin被批準(zhǔn)由于食品添加劑（日本）被批準(zhǔn)由于食品添加劑（日本）1976 第一個(gè)制劑第一個(gè)制劑prostaglandin E2/ -cyclodextrin上市（日本）上市（日本）1981 布達(dá)佩斯，第一屆環(huán)糊精國際會(huì)議（布達(dá)佩斯，第一屆環(huán)糊精國際會(huì)議（Szejtli）1983-1985 2-hydroxypropyl-cyclo

8、dextrin申請(qǐng)專利申請(qǐng)專利1988 Piroxicam/-cyclodextrin (Brexin)歐洲上市（意大利）歐洲上市（意大利）1990 sulfobutyl ether -cyclodextrin申請(qǐng)專利申請(qǐng)專利環(huán)糊精發(fā)展簡(jiǎn)史環(huán)糊精發(fā)展簡(jiǎn)史OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHOROOOHHOOHOOOHHOOHOOOHOHOHOOOHOHOHOOOHOHHOOOOHOHHOOOOHHOHOOOH OHCH2OH 0. 38nm0.79236項(xiàng)項(xiàng) 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖單體數(shù)葡萄

9、糖單體數(shù)6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞內(nèi)徑分子空洞內(nèi)徑0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞體積空洞體積17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518

10、.518.5232232結(jié)晶形狀（從水中得到）結(jié)晶形狀（從水中得到）針狀針狀棱柱狀棱柱狀梭柱狀梭柱狀 -CD-CD不同溫度的水中溶解度不同溫度的水中溶解度溫度（）2020404060608080100100水溶解度（g/L）1818373780801831832562562. 環(huán)糊精衍生物可提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收。常用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使其具有緩釋性。飽和水溶液法 研 磨 法冷凍干燥法噴霧干燥法第三節(jié) 包合物的制備技術(shù)超聲波法1 飽和水溶液法：將CYD配成飽和水溶液，加入藥物，混合30min以上，使藥物與CYD形成包合物后析出。過濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。2 研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。4 冷凍干燥法：將藥物和包合材料在適當(dāng)溶劑中包合，再采用冷凍