益賽普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎專家共識(shí)

1、益賽普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎專家共識(shí)目 錄n共識(shí)產(chǎn)生的背景n(依那西普)治療 JIA 的適用對(duì)象、劑量、療程、療效評(píng)估和停藥標(biāo)準(zhǔn)n藥物安全性和處理建議前 言 （1）n益賽普(依那西普，重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)特異性、靶向性拮抗TNFn益賽普是我國(guó)第一個(gè)上市的TNF-拮抗劑n2005年SFDA批準(zhǔn)其治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）n2007年SFDA批準(zhǔn)其治療 強(qiáng)直性脊柱炎（AS）和銀屑病（Ps）前 言 （2）n歐美批準(zhǔn)依那西普治療JIA, 并積累了較多經(jīng)驗(yàn) 在我國(guó), 益賽普治療JIA屬于探索性應(yīng)用 總結(jié)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù), 結(jié)合國(guó)情, 達(dá)成共識(shí)，科學(xué)、合理地使用依那西普治療JIA適用對(duì)象 (1

2、) 患者年齡范圍為4歲至18歲，2歲至4歲酌情考慮 符合國(guó)際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）2001年JIA分類標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)傳統(tǒng)治療手段標(biāo)準(zhǔn)治療后反應(yīng)不佳或不能耐受傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的定義n以多關(guān)節(jié)型為例，甲氨蝶呤10-15 mg/m2、每周一次口服，治療至少12周（除非不耐受），患者仍有5個(gè)關(guān)節(jié)腫脹，且有3個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛/壓痛n患者只用糖皮質(zhì)激素（ 0.25 mg/kg/日）連續(xù)治療4周，病情仍未控制，關(guān)節(jié)炎癥狀明顯者 患者目前病情活動(dòng)：以多關(guān)節(jié)型為例, 患者現(xiàn)有5個(gè)關(guān)節(jié)腫脹, 且有3個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛/壓痛尤其要重視有預(yù)后不良因素的患者，即頸椎受累、髖關(guān)節(jié)炎、RF或抗環(huán)瓜氨酸

3、多肽抗體(抗CCP抗體)陽(yáng)性、影像學(xué)損害(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)。適用對(duì)象 (2) 除了難治性、活動(dòng)性多關(guān)節(jié)受累的JIA之外,關(guān)節(jié)炎癥狀明顯的其他類型JIA患者也可酌情考慮使用益賽普附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎(ERA)伴有骶髂關(guān)節(jié)炎的任一亞型JIA持續(xù)少關(guān)節(jié)型JIA全身型JIA(SoJIA)關(guān)節(jié)炎癥狀明顯者可與甲氨蝶呤(MTX)等其它藥物聯(lián)合使用適用對(duì)象 (3)2011年年JIA指南中對(duì)生物制劑的推薦（指南中對(duì)生物制劑的推薦（ACR）JIA治療分組治療分組有受累關(guān)節(jié)有受累關(guān)節(jié)4個(gè)的關(guān)節(jié)炎病史個(gè)的關(guān)節(jié)炎病史如果明顯的關(guān)節(jié)炎且對(duì)甲氨蝶呤耐藥應(yīng)使用如果明顯的關(guān)節(jié)炎且對(duì)甲氨蝶呤耐藥應(yīng)使用TNF-抑制劑抑制劑有受

4、累關(guān)節(jié)有受累關(guān)節(jié)5個(gè)的關(guān)節(jié)炎病史個(gè)的關(guān)節(jié)炎病史應(yīng)用應(yīng)用3個(gè)月或個(gè)月或6月甲氨蝶呤后疾病活動(dòng)性仍為低月甲氨蝶呤后疾病活動(dòng)性仍為低度應(yīng)使用度應(yīng)使用TNF-抑制劑；如對(duì)抑制劑；如對(duì)TNF-抑制劑反應(yīng)抑制劑反應(yīng)不好應(yīng)使用不好應(yīng)使用Abatacept活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎應(yīng)該更早應(yīng)用應(yīng)該更早應(yīng)用TNF-拮抗劑（較沒有活動(dòng)性骶拮抗劑（較沒有活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎患者而言）髂關(guān)節(jié)炎患者而言）SOJIA有活動(dòng)性全身癥狀（發(fā)熱有活動(dòng)性全身癥狀（發(fā)熱)激素類藥物失敗后，應(yīng)考慮激素類藥物失敗后，應(yīng)考慮AnakinraSOJIA有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎MTX, MTX3個(gè)月，個(gè)月，TNF拮抗劑或拮抗劑或Ana

5、kinraBeukelman T, Patkar NM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Apr;63(4):465-82. 有敗血癥或有敗血癥風(fēng)險(xiǎn) 伴有嚴(yán)重感染性疾病 既往有脫髓鞘綜合征病史或多發(fā)性硬化癥史 有充血性心力衰竭 有惡性腫瘤或癌前病變 有原發(fā)免疫缺陷病或嚴(yán)重繼發(fā)性免疫缺陷病未糾正的患者 對(duì)藥物成分過敏者排除條件（包括禁忌證） 推薦劑量為益賽普0.8 mg/kg/周，分12次皮下注射 也可考慮以下用法，每2周總劑量 1.6 mg/kg，分3次皮下注射 已有文獻(xiàn)提示，每周1次皮下注射0.8 mg/kg與一周總量分成兩次注射的臨床療效類

6、似 每周總量不應(yīng)超過50mg劑量和給藥方法 建議定期療效評(píng)估。 對(duì)于多關(guān)節(jié)受累的JIA患者，建議采用 兒科用ACR療效標(biāo)準(zhǔn)(ACR Pedi 30/50/70），包括6項(xiàng) 即醫(yī)生對(duì)疾病的總體評(píng)估 病人或病人父母對(duì)病情的總體評(píng)估 兒童健康評(píng)估問卷(CHAQ) 活動(dòng)性炎性關(guān)節(jié)計(jì)數(shù) 活動(dòng)受限關(guān)節(jié)計(jì)數(shù) 血沉或C反應(yīng)蛋白療效評(píng)估 治療改善的定義：與治療前相比， 6項(xiàng)核心指標(biāo)中至少有3項(xiàng)有30%的改善，而且其余的任一指標(biāo)均不能有超過30%的加重(此即ACR Pedi 30療效) 病情復(fù)發(fā)的定義是：與獲得改善時(shí)相比，6項(xiàng)核心指標(biāo)中至少有3項(xiàng)有30%的加重，而且其余的任一指標(biāo)均不能有超過30%的改善 除了上述

7、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，DAS28也可用于多關(guān)節(jié)受累JIA病情與療效評(píng)估療效評(píng)估 推薦Wallace等提出的標(biāo)準(zhǔn), 它定義了病情不活動(dòng)(ID)、用藥維持的臨床緩解(CRM)以及不用藥物維持的臨床緩解(CR) 適用于少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型以及有關(guān)節(jié)受累的全身型JIA臨床緩解的定義 病情不活動(dòng)(ID)的定義是 無(wú)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎 無(wú)發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大，也無(wú)繼發(fā)于JIA的廣泛性淋巴結(jié)腫大 無(wú)活動(dòng)性葡萄膜炎 血沉或C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常 醫(yī)生對(duì)疾病的總體評(píng)估為病情不活動(dòng)如果用藥物能維持ID至少6個(gè)月，則判定該患者達(dá)到CRM。達(dá)到CR則要求不用任何藥物能維持ID至少12個(gè)月臨床緩解的定義 在達(dá)到ID之前，建議隨訪至少每個(gè)

8、月一次。病情穩(wěn)定后，每3個(gè)月隨訪1次。受累關(guān)節(jié)X線攝片應(yīng)每年1次。 目前TNF拮抗劑是否抑制JIA患者骨破壞的相關(guān)證據(jù)較少 一項(xiàng)意大利注冊(cè)登記研究顯示，共計(jì)40例JIA患者接受依那西普治療12個(gè)月后的手足放射學(xué)評(píng)分顯著優(yōu)于治療前臨床隨訪 建議按照標(biāo)準(zhǔn)劑量治療至少3個(gè)月 如果3個(gè)月內(nèi)未達(dá)到ACR Pedi 30療效，不建議停藥 如果連續(xù)治療6個(gè)月仍未實(shí)現(xiàn)ACR Pedi 30療效，則可判為治療無(wú)效而停用依那西普療程 出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng) 包括活動(dòng)性結(jié)核病在內(nèi)的嚴(yán)重感染、嚴(yán)重的病毒感染、HBsAg陽(yáng)性且HBV出現(xiàn)復(fù)制或肝功能異常（ALT或AST水平升高超過正常上限2倍）、心力衰竭、腫瘤、脫髓鞘

9、綜合征、狼瘡樣綜合征等 治療失敗臨床緩解后停藥：目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)停藥標(biāo)準(zhǔn) 目前尚無(wú)依那西普聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療JIA的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 德國(guó)一項(xiàng)注冊(cè)登記數(shù)據(jù)分析顯示，JIA患者接受依那西普聯(lián)合MTX治療12個(gè)月時(shí)的ACR pedi 70達(dá)標(biāo)率(62%),顯著高于單用依那西普的JIA患者(45%)聯(lián)用傳統(tǒng)DMARDs 除了仔細(xì)體檢，詢問相關(guān)既往史，用藥前需要完善以下檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、關(guān)節(jié)X片、胸部X片（可疑時(shí)行CT檢查）、PPD皮試、HBV/HCV病毒指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖等用藥前篩查藥物安全性及防治建議藥物安全性及防治建議 較常見，包括紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，發(fā)生率約為283

10、9% 大多為輕至中度，通常無(wú)需停藥 必要時(shí)對(duì)癥處理，例如抗組胺藥物或局部糖皮質(zhì)激素 隨著療程延長(zhǎng)，發(fā)生頻率減少注射部位反應(yīng) 開始治療之前，仔細(xì)詢問病史、嚴(yán)格體檢及胸部影像學(xué)檢查排除活動(dòng)性結(jié)核 潛伏感染患者的篩查，可考慮進(jìn)行T-Spot檢查, 適用人群是PPD皮試陽(yáng)性或臨床不能排除活動(dòng)性結(jié)核病的患者 活動(dòng)性結(jié)核病患者禁用依那西普結(jié)核感染 活動(dòng)性結(jié)核病首先接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核充分治療后，權(quán)衡利弊, 謹(jǐn)慎使用依那西普 既往有結(jié)核病史, 已接受治療, 目前無(wú)臨床活動(dòng)證據(jù), 無(wú)需預(yù)防性抗結(jié)核治療, 可以應(yīng)用, 需密切隨訪防治結(jié)核的建議 (1) 既往結(jié)核未經(jīng)足量治療或高度懷疑結(jié)核潛伏感染或低度活動(dòng)的患者, 建議

11、行預(yù)防性抗結(jié)核治療 依那西普使用過程中發(fā)生結(jié)核病, 應(yīng)立即停用，并啟動(dòng)抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療 依那西普治療中及停用后612個(gè)月內(nèi), 應(yīng)每3個(gè)月隨訪1次,每36個(gè)月檢查X線胸片防治結(jié)核的建議 (2) 應(yīng)用依那西普前應(yīng)明確HBV、HCV的感染狀態(tài)和肝功能 對(duì)肝炎病毒攜帶者, 還應(yīng)檢查外周血病毒載量水平 急性病毒性肝炎患者禁用依那西普 HBsAg陽(yáng)性, 且HBV復(fù)制或肝功能異常（ALT或AST水平升高超過正常上限2倍）的患者, 不宜使用依那西普防治肝炎病毒感染 (1) HBsAg陽(yáng)性、肝功能正常但HBV復(fù)制者, 應(yīng)用依那西普的同時(shí)應(yīng)加用抗HBV治療 HBsAg陽(yáng)性、HBV無(wú)復(fù)制且肝功能正常者, 可應(yīng)用依那西

12、普 HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)用時(shí), 每13個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能和外周血HBV DNA拷貝數(shù)。防治肝炎病毒感染 (2) 抑制TNF-可以加重常見細(xì)菌感染，也可誘發(fā)條件致病菌或機(jī)會(huì)菌感染或者病毒感染 國(guó)外長(zhǎng)期隨訪（18年）顯示，總體感染發(fā)生率差異大，約為1036% 嚴(yán)重感染發(fā)生率很低，約為16/100病人年感染 從國(guó)外長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來(lái)看，發(fā)生的感染大多較輕微，感染類型也是兒童期常見的 抗感染治療能有效控制感染，而且可以重啟抗TNF治療。 建議：對(duì)發(fā)生嚴(yán)重感染的患者, 應(yīng)立即停用依那西普, 抗感染治療成功后可繼續(xù)使用其它感染 FDA收集到19992008年間在兒科病人使用TNF拮抗劑過程中發(fā)生的48例惡性腫瘤 淋巴

13、瘤占大多數(shù)，也有白血病、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等 其中涉及20例兒童風(fēng)濕病患者(15例JIA，3例強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)病各1例)，其余均為 炎性腸病（IBD）患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (1) 與美國(guó)兒童總?cè)巳合啾?，接受依那西普治療的美?guó)患兒中腫瘤總體報(bào)告率與之無(wú)差異 而淋巴瘤報(bào)告率(11/10萬(wàn)病人年)約為前者的五倍 80%的上述患者合并使用了免疫抑制劑，有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤和糖皮質(zhì)激素 盡管目前因果關(guān)系尚不能確立，不能松懈對(duì)治療過程中的腫瘤監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (2) 在應(yīng)用依那西普之前，通過體檢和輔助檢查以排查腫瘤 有淋巴瘤既往史患者禁用 有腫瘤前期病變者慎用 腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)及有實(shí)體瘤既

14、往史患者, 在治療過程中, 定期監(jiān)查臨床征象并進(jìn)行必要的輔助檢查 其他實(shí)體腫瘤患者在臨床治愈10年后方可應(yīng)用腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (3) 有文獻(xiàn)報(bào)道TNF拮抗劑治療JIA時(shí)出現(xiàn)自身抗體或原有滴度升高，但是出現(xiàn)新的自身免疫性疾病極罕見 抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體與TNF拮抗劑療效之間沒有明確的相關(guān)性 在停用TNF拮抗劑并加以對(duì)癥處理后，大多數(shù)病人的癥狀逐漸消失自身抗體和自身免疫樣綜合征 在TNF拮抗劑治療過程中出現(xiàn)自身抗體或滴度升高時(shí)，如果沒有伴發(fā)新的自身免疫性疾病，則無(wú)需停藥。 如果出現(xiàn)狼瘡樣綜合征、銀屑病，應(yīng)停用依那西普，并給予對(duì)癥處理。自身免疫樣綜合征的處理建議 MAS是兒童風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥

15、 最常見于全身型JIA 盡管有報(bào)道稱TNF拮抗劑可以用于治療MAS，但也可能誘發(fā)MAS 目前不建議TNF拮抗劑用于治療MAS巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)1.Ramanan AV, et al. J Rheumatol.2003;30;4012.Sawar H, et al. J Rheumatol.2004;31:623.3.Stern A, et al. J Clin Rheumatol.2001;7:252-6.4. Prahalad S, et al. J Rheumatol. 2001;28:2120-4. 美國(guó)FDA監(jiān)測(cè)到依那西普治療的患者中有17例發(fā)生脫髓鞘樣綜合征 在停藥后逐漸改善或消失 建議: 有明確脫髓鞘樣綜合征或多發(fā)性硬化既往史者禁用 抗TNF治療中如出現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng), 應(yīng)立即停藥并對(duì)癥治療脫髓鞘樣綜合征 長(zhǎng)期隨訪個(gè)別病例發(fā)生外周血白細(xì)胞和血小板減少 建議: 如出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng), 應(yīng)停用依那西普, 并對(duì)其原因進(jìn)行分析血液學(xué)不良反應(yīng) 符合國(guó)際疫苗指南適應(yīng)癥時(shí)，死疫苗可用于接受激素，DMARDs和/或TNF拮抗劑的兒童風(fēng)濕病患者 減毒活疫苗不應(yīng)該用于正在接受高劑量激素，高劑量DMARDs生物制劑的兒童風(fēng)濕病患者 應(yīng)考慮所有兒童風(fēng)濕病患者每年接種流感疫苗疫苗接種疫苗接種EULAR關(guān)于兒童風(fēng)濕病患者接