外周T細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范

1、外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特指型)診療規(guī)范(征求意見稿)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科1 .概述外周T細(xì)胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL )是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。NCCN201版明確指出PTCL包括4類亞型：外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型(Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS ,血管免疫母細(xì)胞性 T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL),間變大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cel

2、l lymphoma, ALCL )和腸病相關(guān) T 細(xì)胞淋巴瘤(Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL )。外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS是PTCL中最常見的亞型。所謂“非特指型”， 是強調(diào)這一亞型與已明確的各種獨立的成熟T細(xì)胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NO以實是一大組不屬于已明確的任何一類獨特亞型的成熟T細(xì)胞淋巴瘤。PTCL-NOS1一類異質(zhì)性疾病，在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和臨床表現(xiàn)等方面均無特異性。本病屬于 排除性診斷，即只有在排除其它獨立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS勺診斷。本病臨床表現(xiàn)為侵襲性病程

3、，對化療不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率僅為2545%2 .流行病學(xué)PTCL-NOS1最常見的 T細(xì)胞淋巴瘤亞型。在西方國家，PTCL-NOS所有NHL的7險10% 占PTCL發(fā)病的30%而亞洲國家發(fā)病率更明顯高于歐美，占所有 NHL的15町22%占 PTCL發(fā)病的50%發(fā)病常見于中老年人，中位年齡55歲，兒童少見。男性多見，男女比例約為2:1。3 .病因及發(fā)病機(jī)制本病病因尚未明確，可能與EBV感染有一定關(guān)系，也可能與自身免疫功能降低或周圍環(huán)境影響有關(guān)。發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。4 .臨床表現(xiàn)最常見的癥狀是無痛性淺表淋巴結(jié)腫大，常伴有B 癥狀。 淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見，其次是腋窩和腹股溝。

4、超過半數(shù)的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾 和結(jié)外組織，結(jié)外受累以皮膚和胃腸道多見，其次肺、唾液腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也容易受 累。 部分患者可出現(xiàn)明顯的皮膚瘙癢高和嗜酸性粒細(xì)胞增多。外周血象的改變相對較輕 而少。少部分患者會伴有嗜血細(xì)胞綜合征，預(yù)后極差，中位生存時間僅40 天，絕大多數(shù)患者在一年內(nèi)死亡。多數(shù)患者在診斷時多為田-IV期，病程具有侵襲性。5 . 病理PTCL-NOS!能起源于成熟（外周）T細(xì)胞發(fā)育的各個分化階段。病理組織學(xué)顯示，多數(shù)發(fā)生在淋巴結(jié)，少數(shù)在結(jié)外器官或組織。瘤細(xì)胞呈彌漫分布，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，常伴有 炎性多形性背景。瘤細(xì)胞種類多樣且變化大，可以由小、中等或大細(xì)胞組成，多數(shù)為

5、中 到大細(xì)胞，胞核多形性，不規(guī)則，染色質(zhì)多或泡狀，核仁明顯，核分裂像多見。PTCL-NOSE種形態(tài)學(xué)變異亞型：淋巴上皮樣細(xì)胞淋巴瘤（又稱 Lennert淋巴瘤）、T區(qū) 變異型淋巴瘤和濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測常表達(dá)一種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原，如 CD3 CD45RO CD2 CD造。部分病例丟失的一種或多種成熟 T細(xì)胞抗原（CD城CD刀；CD4+常見，少數(shù)病例CD4陰性、 CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見。 Ki-67陽性細(xì)胞超過70%!預(yù)后差相關(guān)；大部分大 細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此與間變大細(xì)胞 淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變病例 CD56陽性，并常

6、伴細(xì)胞毒性 T細(xì)胞表型，但EBV陰性。 細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查：原位雜交檢測顯示 EBV大多數(shù)情況下為陰性。 基因重排檢測多數(shù)病例為TCRa B陽性、TCa B陰性。遺傳學(xué)異常較常見，如 +7q、+8q、+17q、+22q、 5q-、10q-、12q-、13q-等，3號染色體三倍體在 Lennert淋巴瘤多見。6 . 診斷與分期PTCL-NOSE細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞核分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其它獨立分型的 T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出 PTCL-NOS勺診斷。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng)（詳見DLBCLB分）。7 . 預(yù)后評估 PTCL-N

7、OM體預(yù)后比侵襲性 B細(xì)胞淋巴瘤患者更差，5年生存率僅25唳45%臨床預(yù)后 因素包括 IPI/aaIPI （詳見 DLBCL®分）和 PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)（prognostic index for PTCL-NOS PIT）。PIT預(yù)后指數(shù)：預(yù)后因素定義分值年齡大于等于60歲1血清LDH水平高于正常1PS（一般狀態(tài)）評分2-41骨髓是否受累骨髓侵犯1危險度分組：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分 高危8 .治療8.1 治療前評估治療前必須進(jìn)行以下檢查項目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)（特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體

8、能狀態(tài)。（4）實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖（EKG , LDH 3 2-微球蛋白（B2-MG。（5）除常規(guī)檢查外，患者治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應(yīng)在 1.0 cm以上。（6）檢測HBVg面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBVDNA貝數(shù)以及HIV,對丙型肝炎指標(biāo)的檢測只要求在高危個體中進(jìn)行。（7）影像學(xué)檢查：所有患者應(yīng)行頸部、胸部、腹部、盆腔CT檢查；PET-CT已經(jīng)在國際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進(jìn)行；心臟超聲影像；胃 腸道受侵時行胃腸內(nèi)鏡檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS受侵時行腰椎穿刺以及磁共振成 像（MRI

9、檢查。8.2 總體治療策略PTCL-NO卻身是一組異質(zhì)性的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對照研究 等原因，其最佳治療方案和治療策略尚存在爭議。目前治療主要借鑒于 DLBCL即以CHOP為基礎(chǔ)的化療方案。但采用CHO胎療的長期生存率僅為 20%而一些臨床研究顯示高強 度聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，故 NCCNt薦本病患者選擇臨床試驗或大劑量化療。 NCCN隹薦的總體治療原則：對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI (age adjust IPI , aalPI )低?；虻椭形５腎、n期患者推薦臨床 試驗(首選)或68個周期的聯(lián)合化療加受累野 3040 Gy的放療.對于aalPI高?；蚋咧形５腎、n期及田、

10、IV期患者首先推薦臨床試驗，或者68個周期的聯(lián)合化療加或不加局部放療。對于復(fù)發(fā)難治的PTCL-NO滯者，則推薦臨床試驗、二線治療方案或姑息性放療。8.3 NCCN 推薦的具體化療方案可供選擇的一線治療方案包括CHOP CHOEP EPOCH口 HyperCVAD/MTX-AraC適合大劑量化療患者的二線方案：DHAP、 ESHAP、 GDP、 GemO、x ICE 和 MINE。不適合大劑量化療患者的二線方案：阿侖單抗(抗 CD52mAbalemtuzumab)、硼替佐米 (bortezomib) 、地尼白介素- 白喉毒素連接物(denileukin diftitox )、普拉曲沙( Pral

11、atrexate ，商品名Folotyn )、羅米地辛(Romidepsin, depsipeptide) 、吉西他濱 (Gemcitabine) 和放射治療。對預(yù)后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細(xì)胞移植。9 . 療效評估與隨訪9.1 療效評估：中期療效評估存在一定的預(yù)后價值，可考慮在完成24 個療程的治療后進(jìn)行，(具體療效標(biāo)準(zhǔn)參考 DLBCL部分)。評估結(jié)果為CR勺患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方 案，評估結(jié)果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或 加入針對局灶腫塊的RT,評估25果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接 轉(zhuǎn)入二線治療，而評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定

12、或進(jìn)展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。治療全部完成后的療效評估建議在治療完成后8 周進(jìn)行。9.2 隨訪時間：完成治療后第1 年每 3 個月 1 次；第 2 年每 6 個月 1 次， 3 年以上每年 1 次。9.3 隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、LDH B2-MG EKG腹部(肝臟、胰臟、腹膜后)B超、X線胸片(正側(cè)位)或 CT,以及其他必要檢查。附錄：常用化療方案匯總(NCCNf南推薦)一線化療方案：CHOE：PCTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素 ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ， iv d1VP16 100mg/m2/d, iv,

13、 d1-3強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用 DEXH滴）CHOP-14/CHOP-2：1CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ADM）50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ， iv d1強的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用 DEXH滴）DA-EPOC：HVP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pr

14、ed 60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles 1 ， 3， 5， 7CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-3;Mesna 解救 600mg/m2 ， iv d1-3阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ， iv d4 ， 11DEX 40mg/d ,po/iv d1-4， 11-14Cycles 2 ， 4， 6， 8MTX200mg/m2iv（2h） d1MTX800mg/m2iv（22h） d1首次50mg,隨后15mg iv Q6h MTX 后12小時，至 MTX藥水平

15、四氫葉酸（THFA） <0.1umol/LAraC 3g/m2 ( 年齡n 60 歲，1g/m2) iv , Q12h d2 , 3甲強龍 (methylprednisolone; MP) 50mg iv， Q12h d1-3一線鞏固方案：高劑量化療+干細(xì)胞移植(自體或異基因)二線治療：擬干細(xì)胞移植者：DHAP：順鉑 ( cisplatin) 0.1g/m2/d, iv d1 ，維持 24hrAra-C 2g/m2/12h ， iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲強龍 (MP) 500mg/d,

16、iv d1-4順鉑 ( cisplatin) 25mg/m2/d , iv d1-4 (維持 24hr)Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOC：HVP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他濱(Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg ， iv d1-4GemOx吉西他

17、濱(GEM 1 000 mg/m2 , iv , d1, 8 ;奧沙利粕(L-OHP 130 mg/m2, iv , di;ICE:異環(huán)磷酰胺(IFO) 1g/m2, iv , d1-3 ；Mesna 解救 400mg iv q8h , d1-3 ;卡粕(CBP , AUC=5 max 800mg, iv , d2;依托泊普(VP-16) 100mg/m2 iv , d1-3MINEIFOS 1.33g/m2/d , iv , d1-3MIT 8mg/m2 , iv , diVP-16 65mg/m2/d , iv , d1-3普拉曲沙注射劑(Pralatrexate, Folotyn )葉酸模擬代謝抑制劑；中國未上市羅米地辛(Romidepsin,depsipeptid