鐮刀型細(xì)胞貧血癥

1、鐮刀細(xì)胞性貧血PBL一位一位15歲的美籍非洲婦女到急診室就診，歲的美籍非洲婦女到急診室就診，主訴雙側(cè)大腿和臀部疼痛一天，并且不主訴雙側(cè)大腿和臀部疼痛一天，并且不斷加重，服用布洛芬不能解除其疼痛癥斷加重，服用布洛芬不能解除其疼痛癥狀?；颊叻裾J(rèn)最近有外傷和劇烈運(yùn)動(dòng)史。狀。患者否認(rèn)最近有外傷和劇烈運(yùn)動(dòng)史。但她最近感覺疲乏和小便時(shí)尿道經(jīng)常有但她最近感覺疲乏和小便時(shí)尿道經(jīng)常有燒灼感?；颊呒韧邪Y狀，有時(shí)需要住燒灼感?；颊呒韧邪Y狀，有時(shí)需要住院。檢查發(fā)現(xiàn)，體溫正常，沒有急性疼院。檢查發(fā)現(xiàn)，體溫正常，沒有急性疼痛。其家族其他成員沒有類似的表現(xiàn)。痛。其家族其他成員沒有類似的表現(xiàn)?；颊呓Y(jié)膜和口腔粘膜稍微蒼白，

2、雙側(cè)大患者結(jié)膜和口腔粘膜稍微蒼白，雙側(cè)大腿外觀正常，但有非特異性的大腿前部腿外觀正常，但有非特異性的大腿前部疼痛，其他體征正常，患者的白細(xì)胞計(jì)疼痛，其他體征正常，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，為數(shù)升高，為17,000/mm3。而其血紅蛋白。而其血紅蛋白含量降低，為含量降低，為71g/L。尿液分析顯示有大。尿液分析顯示有大量的白細(xì)胞。量的白細(xì)胞。診斷：鐮刀細(xì)胞診斷：鐮刀細(xì)胞性貧血性貧血1、血紅蛋白的、血紅蛋白的 -鏈和鏈和 -鏈的空間結(jié)構(gòu)有何特鏈的空間結(jié)構(gòu)有何特點(diǎn)？維持血紅蛋白四級(jí)空間結(jié)構(gòu)的力量包括哪點(diǎn)？維持血紅蛋白四級(jí)空間結(jié)構(gòu)的力量包括哪些化學(xué)鍵？些化學(xué)鍵？v血紅蛋白的兩條血紅蛋白的兩條鏈和鏈和鏈在生

3、理?xiàng)l件下會(huì)盤鏈在生理?xiàng)l件下會(huì)盤繞折疊成球形，把血紅素分子包繞其中。每繞折疊成球形，把血紅素分子包繞其中。每條肽鏈的螺旋結(jié)構(gòu)形成一個(gè)疏水性的空間，條肽鏈的螺旋結(jié)構(gòu)形成一個(gè)疏水性的空間，可保護(hù)血紅素分子不與水相接觸，二價(jià)鐵不可保護(hù)血紅素分子不與水相接觸，二價(jià)鐵不被氧化。二價(jià)鐵位于血紅素卟啉環(huán)的中央，被氧化。二價(jià)鐵位于血紅素卟啉環(huán)的中央，與卟啉中四個(gè)吡咯環(huán)上的氮原子配位結(jié)合。與卟啉中四個(gè)吡咯環(huán)上的氮原子配位結(jié)合。v維持血紅蛋白四級(jí)空間結(jié)構(gòu)的力量有疏水鍵、維持血紅蛋白四級(jí)空間結(jié)構(gòu)的力量有疏水鍵、離子鍵、氫鍵、范德華力。離子鍵、氫鍵、范德華力。2、鐮刀細(xì)胞性貧血的分子基礎(chǔ)是什么、鐮刀細(xì)胞性貧血的分子基礎(chǔ)

4、是什么（基因和蛋白質(zhì)的改變）？用什么方法可（基因和蛋白質(zhì)的改變）？用什么方法可以診斷？以診斷？v其發(fā)病的分子基礎(chǔ)是：正常血紅蛋白的其發(fā)病的分子基礎(chǔ)是：正常血紅蛋白的鏈鏈上的第上的第6 6位谷氨酸被纈氨酸所替代；是由于編位谷氨酸被纈氨酸所替代；是由于編碼谷氨酸的密碼子碼谷氨酸的密碼子GAGGAG突變?yōu)榫幋a纈氨酸突變?yōu)榫幋a纈氨酸GUGGUG，即即GAGGUGGAGGUG，實(shí)際上是決定，實(shí)際上是決定多肽鏈那條多肽鏈那條DNADNA分子上一堿基發(fā)生了改變，即分子上一堿基發(fā)生了改變，即ATAT。從而造。從而造成異常血紅蛋白的生成，導(dǎo)致鐮刀狀細(xì)胞貧成異常血紅蛋白的生成，導(dǎo)致鐮刀狀細(xì)胞貧血癥。血癥。v產(chǎn)生鐮

5、型細(xì)胞貧血癥的原因：?jiǎn)蝹€(gè)堿基的突變 氨基酸的改變 蛋白質(zhì)性質(zhì)發(fā)生變化，直接產(chǎn)生性狀變化。正常雙凹圓盤狀紅細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殓牭缎渭t細(xì)胞 缺氧時(shí)表現(xiàn)貧血癥。 mRNAv純合子純合子( (S S S S) )患者是由于形成異常的血紅蛋患者是由于形成異常的血紅蛋白白HbSHbS引起溶血、貧血或其它后果；而雜合子引起溶血、貧血或其它后果；而雜合子( (A A S S) )是可以形成足夠的血紅蛋白是可以形成足夠的血紅蛋白HbAHbA足以足以滿足身體需要，很少出現(xiàn)并發(fā)癥。滿足身體需要，很少出現(xiàn)并發(fā)癥。v迄今發(fā)現(xiàn)的分子病最主要的是血紅蛋白病和迄今發(fā)現(xiàn)的分子病最主要的是血紅蛋白病和先無性代謝缺陷癥。目前已能運(yùn)用遺傳工

6、程先無性代謝缺陷癥。目前已能運(yùn)用遺傳工程和基因工程的方法作血紅蛋白病的診斷方法。和基因工程的方法作血紅蛋白病的診斷方法。限制性內(nèi)切核酸酶酶譜分析v限制酶限制酶MstMst識(shí)別的核苷酸序列為識(shí)別的核苷酸序列為CCTGAGGCCTGAGG，基因組基因組DNADNA被此酶消化并與被此酶消化并與 - -珠蛋白基因探針珠蛋白基因探針進(jìn)行雜交后，正常進(jìn)行雜交后，正常 - -珠蛋白基因珠蛋白基因CCTGAGGAGCCTGAGGAG產(chǎn)產(chǎn)生生1.15kb+0.20kb1.15kb+0.20kb的片段，而的片段，而HbSHbS的的 - -珠蛋白珠蛋白基因（基因（CCTGTGGAGCCTGTGGAG）失去了）失去了

7、MstMst識(shí)別序列，識(shí)別序列，從而產(chǎn)生了從而產(chǎn)生了1.35kb1.35kb的片段，據(jù)此可對(duì)的片段，據(jù)此可對(duì)HbSHbS病做病做出基因診斷。出基因診斷。0.20 A A(0.20)(0.20)3、為什么患者的紅細(xì)胞會(huì)變成鐮刀狀？、為什么患者的紅細(xì)胞會(huì)變成鐮刀狀？vHbSHbS分子表面電荷改變，出現(xiàn)一個(gè)疏水分子表面電荷改變，出現(xiàn)一個(gè)疏水區(qū)域，導(dǎo)致溶解度下降，在氧分壓低得區(qū)域，導(dǎo)致溶解度下降，在氧分壓低得毛細(xì)血管中，溶解度低得毛細(xì)血管中，溶解度低得HbSHbS聚合形成聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞變成鐮刀凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。狀。4、患者產(chǎn)生癥狀（貧血、疼痛等）的病、患者產(chǎn)生癥

8、狀（貧血、疼痛等）的病理生理基礎(chǔ)學(xué)是什么？理生理基礎(chǔ)學(xué)是什么？ 本病的病理變化表現(xiàn)為毛細(xì)血管的紅細(xì)胞發(fā)本病的病理變化表現(xiàn)為毛細(xì)血管的紅細(xì)胞發(fā)生鐮變，其分子基礎(chǔ)是含有大量的生鐮變，其分子基礎(chǔ)是含有大量的HbSHbS分子，分子，使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。鐮變細(xì)胞引起血粘性使紅細(xì)胞變成鐮刀狀。鐮變細(xì)胞引起血粘性增加，易使得微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的增加，易使得微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧、甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼疼組織局部缺氧、甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同時(shí)鐮形細(xì)胞的變形痛、腹痛等痛性危象。同時(shí)鐮形細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不

9、易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。鐮刀形病理生理分子基礎(chǔ)是脫氧鐮刀形病理生理分子基礎(chǔ)是脫氧-HbS在紅細(xì)胞中的溶解性降低在紅細(xì)胞中的溶解性降低 2 2SO2O2低氧酸性中毒低氧酸性中毒停滯血管停滯血管細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)HbS聚集聚集導(dǎo)致不可逆性鐮導(dǎo)致不可逆性鐮刀化細(xì)胞刀化細(xì)胞溶血急性危象急性危象慢性進(jìn)行性器慢性進(jìn)行性器官損傷官損傷開始，細(xì)胞內(nèi)聚合是可逆性的，但是在循環(huán)紅細(xì)開始，細(xì)胞內(nèi)聚合是可逆性的，但是在循環(huán)紅細(xì)胞中反復(fù)的聚合和解聚，細(xì)胞成不可逆性鐮刀形胞中反復(fù)的聚合和解聚，細(xì)胞成不可逆性鐮刀形細(xì)胞，產(chǎn)生的兩種主要作用，首先，鐮刀化細(xì)胞細(xì)胞，產(chǎn)生的兩種主

10、要作用，首先，鐮刀化細(xì)胞的機(jī)械變脆，血管內(nèi)壽命縮短，引起慢性溶血性的機(jī)械變脆，血管內(nèi)壽命縮短，引起慢性溶血性貧血。其次，鐮刀形紅細(xì)胞不易變形，特別是在貧血。其次，鐮刀形紅細(xì)胞不易變形，特別是在微血管內(nèi)，它們不正常在粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，微血管內(nèi)，它們不正常在粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滯，局部形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滯，局部低氧，進(jìn)一步鐮刀化，血管完全阻塞，以及組織低氧，進(jìn)一步鐮刀化，血管完全阻塞，以及組織栓塞。栓塞。+5、鐮刀細(xì)胞性貧血在世界范圍內(nèi)的分布有何特點(diǎn)？、鐮刀細(xì)胞性貧血在世界范圍內(nèi)的分布有何特點(diǎn)？v本病主要分布在非洲，也散發(fā)于地中海地區(qū)，本病主要分

11、布在非洲，也散發(fā)于地中海地區(qū)，在東非某些地區(qū)在東非某些地區(qū)HbSHbS基因頻率高達(dá)基因頻率高達(dá)40%40%，因此，因此鐮狀細(xì)胞貧血癥成為世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的血鐮狀細(xì)胞貧血癥成為世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的血紅蛋白病。紅蛋白病。vHbSHbS基因的地形分布于瘧疾的地形分布相似，基因的地形分布于瘧疾的地形分布相似，這與這與HbSHbS攜帶者對(duì)瘧疾有較強(qiáng)的抵抗力有關(guān)。攜帶者對(duì)瘧疾有較強(qiáng)的抵抗力有關(guān)。v 在瘧原蟲毀壞鐮刀型貧血癥攜帶者在瘧原蟲毀壞鐮刀型貧血癥攜帶者（雜合子）的紅細(xì)胞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患（雜合子）的紅細(xì)胞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者缺氧，這樣就會(huì)讓原來正常的紅者缺氧，這樣就會(huì)讓原來正常的紅細(xì)胞變成鐮刀型的，鐮刀型紅細(xì)胞細(xì)

12、胞變成鐮刀型的，鐮刀型紅細(xì)胞容易形成血栓，人體自身免疫系統(tǒng)容易形成血栓，人體自身免疫系統(tǒng)會(huì)提前結(jié)束這些阻礙血流暢通的紅會(huì)提前結(jié)束這些阻礙血流暢通的紅細(xì)胞的生命，而積聚在紅細(xì)胞中正細(xì)胞的生命，而積聚在紅細(xì)胞中正等待大量繁殖的瘧原蟲也同樣被殺等待大量繁殖的瘧原蟲也同樣被殺死了。死了。 v HbS病病6、鐮刀細(xì)胞性貧血患者的血紅蛋白在電、鐮刀細(xì)胞性貧血患者的血紅蛋白在電泳行為上與正常的血紅蛋白有何差別？泳行為上與正常的血紅蛋白有何差別？7、人血紅蛋白有哪些肽鏈組成？這些肽、人血紅蛋白有哪些肽鏈組成？這些肽鏈在一級(jí)結(jié)構(gòu)上有何差別？鏈在一級(jí)結(jié)構(gòu)上有何差別？v血紅蛋白分子是由兩對(duì)單體組成的血紅蛋白分子是由

13、兩對(duì)單體組成的球形四聚體，主要由兩條球形四聚體，主要由兩條 肽鏈和兩肽鏈和兩條條 肽鏈組成肽鏈組成. . 鏈長(zhǎng)度為鏈長(zhǎng)度為141141個(gè)氨基個(gè)氨基酸，酸， 鏈則由鏈則由146146個(gè)氨基酸組成。個(gè)氨基酸組成。8、如何界定異常血紅蛋白與地中海貧血？、如何界定異常血紅蛋白與地中海貧血？v地中海貧血主要是遺傳地中海貧血主要是遺傳性珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致性珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白鏈缺如或合成不珠蛋白鏈缺如或合成不足所引起的溶血性貧血足所引起的溶血性貧血或病理狀態(tài)或病理狀態(tài). .v異常血紅蛋白病是遺傳異常血紅蛋白病是遺傳性血紅蛋白基因突變導(dǎo)性血紅蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白鏈氨基酸組成致珠蛋白鏈氨基酸組成異常引起異常引起. .其珠蛋白鏈其珠蛋白鏈并不缺乏并不缺乏, ,