臨床常用抗凝藥物的應(yīng)用（課堂PPT）

1、1常用抗凝藥物的應(yīng)用常用抗凝藥物的應(yīng)用武漢市第一醫(yī)院歐陽方 2ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008 抗凝藥物的發(fā)展歷程抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s3普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728

2、只有抗a活性45華法林 華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物治療患者的最常用藥物 華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù),目前全球有目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林數(shù)百萬患者在使用華法林66華法林優(yōu)缺點華法林優(yōu)缺點7新型抗凝藥分類新型抗凝藥分類8常見NOAC的作用機制及其與華法林的區(qū)別-NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物無起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXl

3、lXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制劑因子抑制劑達比加群酯達比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組. 中華心血管病雜志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 臨床藥物治療雜志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60. -a因子是凝血級聯(lián)中的放因子是凝血級聯(lián)中的放大位點大位點3， 在凝血級聯(lián)反應(yīng)在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一個中發(fā)揮重

4、要作用，一個a因子分子可產(chǎn)生近因子分子可產(chǎn)生近1,000個個凝血酶分子凝血酶分子VK維生素維生素K拮抗劑拮抗劑 華法林華法林-華法林華法林1通過干擾維生素通過干擾維生素K合成，從而非合成，從而非特異性抑制維生素特異性抑制維生素K依賴性凝血依賴性凝血因子的合成，起效慢；因子的合成，起效慢；同時降低蛋白同時降低蛋白C活性，與某些副活性，與某些副作用相關(guān)作用相關(guān)9 新型口服抗凝藥與華法林的藥動學比較項目華法林達比加群酯利伐沙班阿哌沙班前體藥否是否否作用標靶維生素k凝血酶a 因子( fa)a 因子( fa)半衰期40 h14 17 h 5 13 h 8 15 h達峰時間7296h2 h2. 5 4 h

5、 3 h生物利用度90%95%6%66%100%50%蛋白結(jié)合率99%35%92%95%87%監(jiān)測INR無需監(jiān)測無需監(jiān)測 無需監(jiān)測用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代謝排泄途徑細胞色素 P450 80%經(jīng)腎20% 經(jīng)膽汁66% 經(jīng)腎33% 經(jīng)膽汁25% 經(jīng)腎75% 經(jīng)膽汁藥物相互作用較易發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生出血干預(yù)方法或拮抗劑維生素 K，F(xiàn)FP，PCC，重組激活因子FFP，無拮抗劑FFP，無拮抗劑: PCCFFP，無拮抗劑 FFP: 新鮮冰凍血漿; PCC: 凝血酶原復(fù)合物濃縮物 INR: 國際標準化比值10酶酶抑制劑的藥理作用機制抑制劑的藥理作

6、用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導的反應(yīng)（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。1112深靜脈血栓形成的診斷和治療指南2012 直接直接aa因子抑制劑（如阿加曲班）：因子抑制劑（如阿加曲班）：相對分子質(zhì)量低，能進入血栓內(nèi)部，相對分子質(zhì)量低，能進入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶的抑制能力強于普對血栓中凝血酶的抑制能力強于普通肝素。通肝素。HITHIT及存在及存在HITHIT風險的患者風險的患者更適合使用。更適合使用。

7、抗凝藥物的臨床應(yīng)用ICU 病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議（2015）由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小, , 對已經(jīng)被纖對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用制作用, , 對那些對那些陳舊陳舊或者已經(jīng)部分或者已經(jīng)部分機機化的血栓化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用仍能發(fā)揮抗栓作用, , 抑制被抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性, , 因此因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成阿加曲班不但適用于急性血栓形成, , 對于對于慢性病變慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。仍然有相當?shù)淖饔?。當高度懷疑或確定當高度懷疑或確

8、定HITHIT診斷時，應(yīng)診斷時，應(yīng)停用所有停用所有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推薦給，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班阿加曲班、水蛭素或達那肝素。、水蛭素或達那肝素。腎腎功能不全功能不全的的HITHIT患者，建議首選凝患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。血酶抑制劑阿加曲班。在應(yīng)用在應(yīng)用UFHUFH的過程中發(fā)生不能解釋的的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計數(shù)下降血小板計數(shù)下降50%50%時，應(yīng)該考慮病時，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生人是否發(fā)生HITHIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH UFH 。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可。如果必須應(yīng)用抗

9、凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達那肝素、重組以應(yīng)用非肝素制劑如達那肝素、重組水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。13達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義具有里程碑意義14起效和失效迅速 2小時達到Cmax 半衰期：12-17小時藥代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用的風險較

10、低15達比加群酯的臨床應(yīng)用 達 比 加 群 酯 適 用 于CHA2DS2-VASC評分1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能級高血壓年齡75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應(yīng)用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）1. 人工瓣膜16達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110 mg ：年齡75歲中度腎功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼

11、丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評分1分以上的非瓣膜病房顫患者17 達比加群不通過細胞色素P450代謝 聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用顯著增加達比加群血藥濃度顯著增加達比加群血藥濃度強效P糖蛋白抑制劑如 全身性酮康唑，決奈達隆預(yù)期類似作用： 依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加血藥濃度增加胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素血藥濃度下降血藥濃度下降利福平、卡馬西平或苯妥英增加出血風險增加出血風險非甾體消炎藥禁忌合用禁忌合用需要注意需要

12、注意無顯著影響無顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2受體抑制劑18 高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群建議劑量年齡75歲110mg bid中度腎功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度腎功能不全（CrCl 50 30 504天前2-3天前（48小時）20達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換達比加群VKAs停用華法林，待INR2.0，立即起始達比加群達比加群VKAsCrCl50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林30ml/minCrC

13、l2時，停用達比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INR達比加群腸外抗凝達比加群末次給藥12小時后開始腸外抗凝達比加群下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯21達比加群酯遺漏服藥的處理 患者不慎遺漏服藥： 若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量 如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量22研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性暫時性，且程度較輕程度較輕。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。

14、23小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能利伐沙班NNONHOSClOOO24吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當與食物同服時，相對于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的2/3： 一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除2526使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測藥代動力學和藥效

15、學可預(yù)測藥代動力學和藥效學可預(yù)測治療窗寬治療窗寬較少的藥物、食物相互作用較少的藥物、食物相互作用27使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量的因素通常情況下，影響用藥劑量的因素 年齡 性別 體重 臟器(尤其是肝腎)功能使用華法林需要調(diào)整劑量使用華法林需要調(diào)整劑量 不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量28利伐沙班的循證依據(jù)利伐沙班的循證依據(jù)29 預(yù)防VTE：10mg qd

16、治療VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid； 21天后20mg qd利伐沙班用于靜脈疾病30利伐沙班用于動脈疾病 常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd 使用人群： （1）長人工血管橋、復(fù)合搭橋、橋血管口徑較?。?5歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mg qd32LMWH/磺達肝癸鈉利伐沙班下一次預(yù)定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班靜脈普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻給予利伐沙班利伐沙班LMWH/UFH于下次利伐沙班給藥時開始33利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班轉(zhuǎn)換為利伐沙班利伐沙班說明書利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議-非瓣膜病心房

17、顫動卒中預(yù)防分冊VKAINR2.0監(jiān)測INR停用VKA立即開始利伐沙班治療立即開始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAVKA與利伐沙班聯(lián)用INR2.0監(jiān)測INR*停用利伐沙班停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與患者聯(lián)用利伐沙班與 VKA 時，檢測時，檢測 INR應(yīng)在利伐沙班給藥應(yīng)在利伐沙班給藥24 小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時后，可檢測到可靠的小時后，可檢測到可靠的 INR值值INR2.0-2.5可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥INR

18、2.5連續(xù)監(jiān)測連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥至上述范圍再開始給藥當當INR3.0，可以直接開始使用，可以直接開始使用 （降低卒中和（降低卒中和全身性栓塞風險）全身性栓塞風險）34腎功能不全患者劑量推薦腎功能損害程度推薦劑量CrCl：50-80ml/min輕度輕度腎功能損害腎功能損害前三周15mg，每日，每日2次次三周后20mg，每日，每日1次次CrCl：30-49ml/min中度中度腎功能損害腎功能損害前三周15mg，每日，每日2次次三周后20mg，每日，每日1次次若出血風險超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風險降為15mg，每日，每日1次次CrCl：15-29ml/min重度重度腎功能損害腎功能損害

19、避免使用CrCl65歲1藥物、飲酒各記1分1或237Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯酯達比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應(yīng)地高辛P-gp競爭無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭無反應(yīng)輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意奎尼丁P-gp競爭+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（輕微影響（CrCl15-

20、50ml/min時需注意）時需注意）決奈達隆P-gp競爭/CYP3A4+70-100%（美國：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美國：2x75mg)最高+160%紅色紅色-禁用；禁用；桔色桔色-減少劑量；減少劑量；黃色黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；-無相關(guān)數(shù)據(jù)；無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議從藥物代謝動力學方面提出的建議38Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯酯達比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A4抑制+40%（如果全身用藥）環(huán)孢菌素；他克莫司P-gp競爭+50%卡拉霉素；紅霉素P-gp競爭，及CYP3A4抑制劑+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制劑（比如：利托那韋）P-gp競爭和BCRP競爭或誘導劑；CYP3A4抑制劑最高