正常組織放射損傷

1、 正常組織放射損傷正常組織放射損傷 楊偉志楊偉志中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科基本概念基本概念n正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的，它正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的，它們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，n在正常情況下細(xì)胞的生、死之間維持著精確的在正常情況下細(xì)胞的生、死之間維持著精確的平衡，它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞平衡，它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。n細(xì)胞損傷時(shí)不僅要考慮死亡細(xì)胞本身細(xì)胞損傷時(shí)不僅要考慮死亡細(xì)胞本身n而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來(lái)的連鎖反應(yīng)而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來(lái)的連鎖反應(yīng)。n必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及

2、動(dòng)力學(xué)。必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)。一一.正常組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織的結(jié)構(gòu)組分n正常組織結(jié)構(gòu)類(lèi)型正常組織結(jié)構(gòu)類(lèi)型n結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織（hierarchical tissue)n在這種組織中干細(xì)胞群、擴(kuò)增細(xì)胞群與功能細(xì)在這種組織中干細(xì)胞群、擴(kuò)增細(xì)胞群與功能細(xì)胞層之間具有清楚的可識(shí)別的界限胞層之間具有清楚的可識(shí)別的界限n靈活組織靈活組織 (flexible tissue)n細(xì)胞層次間沒(méi)有明顯的界限，在這種組織中，細(xì)胞層次間沒(méi)有明顯的界限，在這種組織中，一部分功能性細(xì)胞具有自我更新能力一部分功能性細(xì)胞具有自我更新能力正常組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織的結(jié)構(gòu)組分結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織的三種不同分化層次

3、的細(xì)胞結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織的三種不同分化層次的細(xì)胞1.干細(xì)胞（干細(xì)胞（stem cells）：）：n指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認(rèn)的干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞。辨認(rèn)的干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞。n具有自我繁殖能力具有自我繁殖能力，它它能避開(kāi)細(xì)胞分裂和分化能避開(kāi)細(xì)胞分裂和分化之間的聯(lián)系之間的聯(lián)系，即其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就即其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就會(huì)失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功會(huì)失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞。能性細(xì)胞。n正常情況下大部分干細(xì)胞都處于正常情況下大部分干細(xì)胞都處于GoGo期期，但刺激但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期

4、以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期 正常組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織的結(jié)構(gòu)組分2.2.分化或功能細(xì)胞（分化或功能細(xì)胞（differentiated or differentiated or functional cellsfunctional cells）：）：n這些細(xì)胞這些細(xì)胞通常沒(méi)有分裂能力通常沒(méi)有分裂能力最后因衰老而死最后因衰老而死亡（如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)亡（如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)胞）。胞）。n某一既定類(lèi)型的所有細(xì)胞都具有相似的壽命，某一既定類(lèi)型的所有細(xì)胞都具有相似的壽命，但不同類(lèi)型的細(xì)胞之間壽命差別很大，如紅但不同類(lèi)型的細(xì)胞之間壽命差別很大，如紅細(xì)胞的壽命為細(xì)胞的壽命為1201

5、20天而粒細(xì)胞則不到天而粒細(xì)胞則不到1 1天天 3.3.正在成熟的細(xì)胞正在成熟的細(xì)胞(maturating cells)(maturating cells)：n在這個(gè)層次中，分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)在這個(gè)層次中，分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增（如骨髓中的幼紅細(xì)胞程中倍增（如骨髓中的幼紅細(xì)胞(erythroblats(erythroblats) )和成粒細(xì)胞和成粒細(xì)胞( (granuloblatsgranuloblats) )就是中間層次的細(xì)就是中間層次的細(xì)胞）。胞）。n正常組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織的結(jié)構(gòu)組分二二.正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式 n基本概念基本概念n細(xì)胞的放射敏感性取決于細(xì)

6、胞的類(lèi)型和細(xì)胞的放射敏感性取決于細(xì)胞的類(lèi)型和細(xì)胞的分化程度。細(xì)胞的分化程度。n放射主要影響干細(xì)胞而對(duì)分化細(xì)胞的壽放射主要影響干細(xì)胞而對(duì)分化細(xì)胞的壽命無(wú)太大修飾作用，當(dāng)更新轉(zhuǎn)化時(shí)間長(zhǎng)命無(wú)太大修飾作用，當(dāng)更新轉(zhuǎn)化時(shí)間長(zhǎng)時(shí)放射損傷表達(dá)的就晚時(shí)放射損傷表達(dá)的就晚正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式n基本概念基本概念n在所有細(xì)胞中，干細(xì)胞最為放射敏感在所有細(xì)胞中，干細(xì)胞最為放射敏感（一般干細(xì)胞的（一般干細(xì)胞的DoDo值是值是1 1GyGy左右，某些類(lèi)左右，某些類(lèi)型的干細(xì)胞甚至可低至型的干細(xì)胞甚至可低至0.10.1GyGy）。）。n成熟進(jìn)程中的細(xì)胞放射敏感性較低，且成熟進(jìn)程中的細(xì)胞放射敏感性較低，且隨分化

7、的完成繼續(xù)降低。隨分化的完成繼續(xù)降低。n不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放射抗拒的射抗拒的正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式 n基本概念基本概念n給含有相同放射敏感性干細(xì)胞的組織以相給含有相同放射敏感性干細(xì)胞的組織以相同劑量的照射，損傷的表達(dá)和修復(fù)時(shí)間卻同劑量的照射，損傷的表達(dá)和修復(fù)時(shí)間卻不相同，這是由子代細(xì)胞的固有特性決定不相同，這是由子代細(xì)胞的固有特性決定的。的。n如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏感性，小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來(lái)并在兩感性，小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來(lái)并在兩周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可

8、持續(xù)幾個(gè)周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個(gè)月月。正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式n正常組織反應(yīng)模式正常組織反應(yīng)模式n結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式（hierarchical model)n靈活模式（靈活模式（flexible model）正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式n結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式n是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式。模式。n結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織中至少存在著兩個(gè)層次的細(xì)結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織中至少存在著兩個(gè)層次的細(xì)胞（干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次）。胞（干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次）。n損傷的表現(xiàn)的時(shí)間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時(shí)間成

9、比損傷的表現(xiàn)的時(shí)間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時(shí)間成比例。例。正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式n結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式n更新轉(zhuǎn)化時(shí)間是一個(gè)與功能細(xì)胞衰老所更新轉(zhuǎn)化時(shí)間是一個(gè)與功能細(xì)胞衰老所致的死亡有關(guān)的時(shí)間過(guò)程，與照射劑量致的死亡有關(guān)的時(shí)間過(guò)程，與照射劑量無(wú)關(guān)。無(wú)關(guān)。n損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞的壽命，照射通常不影響這個(gè)進(jìn)程的壽命，照射通常不影響這個(gè)進(jìn)程正常組織的反應(yīng)模式正常組織的反應(yīng)模式n靈活模式靈活模式（flexible modeln靈活組織沒(méi)有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)靈活組織沒(méi)有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)胞等級(jí)結(jié)構(gòu)（如肝、腎等）。胞等級(jí)結(jié)

10、構(gòu)（如肝、腎等）。n這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理因素?fù)p傷后，所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖。因素?fù)p傷后，所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖。n在這種組織中，一個(gè)細(xì)胞衰老死亡后其位置由在這種組織中，一個(gè)細(xì)胞衰老死亡后其位置由另一個(gè)細(xì)胞的分裂所取代。另一個(gè)細(xì)胞的分裂所取代。組織增殖的圖解組織增殖的圖解 A結(jié)構(gòu)等級(jí)制約系統(tǒng) B 靈活組織系統(tǒng) 三三.早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織n為便于理解和進(jìn)行生物劑量的等效換算為便于理解和進(jìn)行生物劑量的等效換算正常組織分成早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織正常組織分成早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織n臨床醫(yī)生在設(shè)計(jì)治療方案時(shí)應(yīng)特別注意臨床醫(yī)生在設(shè)計(jì)治療方案

11、時(shí)應(yīng)特別注意早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的重要差別重要差別。n。早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織n早反應(yīng)組織早反應(yīng)組織n細(xì)胞更新很快，照射以后損傷很快便會(huì)表現(xiàn)出細(xì)胞更新很快，照射以后損傷很快便會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。這類(lèi)組織的來(lái)。這類(lèi)組織的/比值通常較高，比值通常較高，n晚反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織n這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢，損傷很晚才這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢，損傷很晚才會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。晚反應(yīng)組織的會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。晚反應(yīng)組織的/比值通常較比值通常較低。低。早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織n放射生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示，人體組放射生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究

12、結(jié)果顯示，人體組織中，早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特織中，早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特點(diǎn)是不同的。點(diǎn)是不同的。n在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別考慮在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別考慮早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對(duì)分次劑量和總治療早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對(duì)分次劑量和總治療時(shí)間的不同效應(yīng)，時(shí)間的不同效應(yīng)，n在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時(shí)注意正常在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時(shí)注意正常組織的防護(hù)，特別是晚反應(yīng)組織組織的防護(hù)，特別是晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織n早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量n19781978年年WithersWithe

13、rs用等效總劑量和分次劑量作圖，用等效總劑量和分次劑量作圖，顯示晚反應(yīng)組織的曲線(xiàn)比早反應(yīng)組織陡顯示晚反應(yīng)組織的曲線(xiàn)比早反應(yīng)組織陡n晚反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化更對(duì)分次劑量的變化更敏感敏感。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重n與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化不太敏感化不太敏感。早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織.n早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間n晚反應(yīng)組織晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射治療期間一般不更新很慢，在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增

14、殖，因此發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)總治療時(shí)間的變化不對(duì)總治療時(shí)間的變化不敏感。敏感。n縮短總治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤的殺滅。早反應(yīng)縮短總治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤的殺滅。早反應(yīng)組織損傷也加重。組織損傷也加重。n因?yàn)樵谟靡驗(yàn)樵谟肔QLQ公式進(jìn)行生物等效換算時(shí)把腫瘤類(lèi)公式進(jìn)行生物等效換算時(shí)把腫瘤類(lèi)似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致引起嚴(yán)重急似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致引起嚴(yán)重急性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時(shí)間總治療時(shí)間四四.早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n反應(yīng)的發(fā)生是由結(jié)構(gòu)等級(jí)制約系統(tǒng)產(chǎn)生

15、反應(yīng)的發(fā)生是由結(jié)構(gòu)等級(jí)制約系統(tǒng)產(chǎn)生的（多發(fā)生于更新快的組織）的（多發(fā)生于更新快的組織）n反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間取決于分化了的功能細(xì)反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命胞的壽命n反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與存活的克隆源細(xì)胞再生率之間的平衡存活的克隆源細(xì)胞再生率之間的平衡。早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n有些組織同時(shí)存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。有些組織同時(shí)存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。（如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會(huì)發(fā)生嚴(yán)重（如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的晚期損傷的晚期損傷-纖維化

16、、萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張纖維化、萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張）。）。n在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類(lèi)型的損傷，在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類(lèi)型的損傷，其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n經(jīng)典概念經(jīng)典概念n假設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞（假設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞（Target cellTarget cell）決）決定事件（如照射）的臨床過(guò)程。定事件（如照射）的臨床過(guò)程。n主要強(qiáng)調(diào)特異性靶細(xì)胞的存在，修復(fù)和再群體主要強(qiáng)調(diào)特異性靶細(xì)胞的存在，修復(fù)和再群體化能力?；芰?。n最初的放射效應(yīng)是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)

17、皮細(xì)胞最初的放射效應(yīng)是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)締組織產(chǎn)生的。結(jié)締組織產(chǎn)生的。nTravisTravis對(duì)對(duì)“晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)”的定義是：晚期反應(yīng)是的定義是：晚期反應(yīng)是指實(shí)質(zhì)細(xì)胞耗竭后無(wú)力再生而最終導(dǎo)致的纖維指實(shí)質(zhì)細(xì)胞耗竭后無(wú)力再生而最終導(dǎo)致的纖維化化早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制n分子機(jī)制分子機(jī)制n放射誘發(fā)的長(zhǎng)久性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)放射誘發(fā)的長(zhǎng)久性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)n( (cascades of cytokinecascades of cytokine) )n照射后即刻照射后即刻 -細(xì)胞成分（如膜、胞漿體和細(xì)胞成分（如膜、胞漿體

18、和DNADNA等）的等）的損傷損傷-啟動(dòng)細(xì)胞間的對(duì)話(huà)啟動(dòng)細(xì)胞間的對(duì)話(huà)-基因表達(dá)發(fā)生了改變?；虮磉_(dá)發(fā)生了改變。n反應(yīng)的過(guò)程是：立即釋放反應(yīng)的過(guò)程是：立即釋放mRNAmRNA - -立即到達(dá)各自相鄰細(xì)立即到達(dá)各自相鄰細(xì)胞的受體，胞的受體，-通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活-導(dǎo)致少導(dǎo)致少量的或一系列細(xì)胞因子的表達(dá)量的或一系列細(xì)胞因子的表達(dá)-最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生五五. .正常組織的體積效應(yīng)正常組織的體積效應(yīng)n組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的耐受概念組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的耐受概念n結(jié)構(gòu)性組織耐受結(jié)構(gòu)性組織耐受（structural tissue tol

19、erance)n取決于細(xì)胞的放射敏感性以及在限定體取決于細(xì)胞的放射敏感性以及在限定體積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持在臨界水平以上積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持在臨界水平以上的干細(xì)胞活力的干細(xì)胞活力n功能性耐受功能性耐受(functional tolerance)n取決于作為一個(gè)整體的器官是否能繼續(xù)取決于作為一個(gè)整體的器官是否能繼續(xù)行使功能行使功能正常組織的體積效應(yīng)正常組織的體積效應(yīng)n以器官結(jié)構(gòu)對(duì)體積效應(yīng)分類(lèi)以器官結(jié)構(gòu)對(duì)體積效應(yīng)分類(lèi)n平行組織結(jié)構(gòu)平行組織結(jié)構(gòu)( (parallel organization)parallel organization)n如肺、腎，功能性損傷的出現(xiàn)取決于受照射以如肺、腎，功能性損傷的出

20、現(xiàn)取決于受照射以后后FSUFSU數(shù)的臨界水平數(shù)的臨界水平（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)取決于受（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)取決于受照射體積的大小，而不是小的熱點(diǎn)存在照射體積的大小，而不是小的熱點(diǎn)存在）n串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)( (serially organized structureserially organized structure) )n如脊髓，在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)，一個(gè)亞單位如脊髓，在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)，一個(gè)亞單位的失活會(huì)導(dǎo)致整個(gè)器官功能的喪失的失活會(huì)導(dǎo)致整個(gè)器官功能的喪失（發(fā)生（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈地受非均勻性熱點(diǎn)劑量的影響并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈地受非均勻性熱點(diǎn)劑量的影響）六六. .正常組織和器官的放射損傷正常組織和

21、器官的放射損傷消化道黏膜消化道黏膜小腸小腸n干細(xì)胞位于隱窩中心部，絨毛細(xì)胞位于隱窩的干細(xì)胞位于隱窩中心部，絨毛細(xì)胞位于隱窩的上上1/31/3。分化細(xì)胞不斷向隱窩上部移動(dòng)，在絨。分化細(xì)胞不斷向隱窩上部移動(dòng)，在絨毛頂部成熟并最后脫落。毛頂部成熟并最后脫落。n人小腸絨毛細(xì)胞的更新時(shí)間為人小腸絨毛細(xì)胞的更新時(shí)間為3-43-4天。天。n當(dāng)照射劑量較高時(shí)，當(dāng)照射劑量較高時(shí)，4-54-5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、腹瀉等癥狀腹瀉等癥狀( (這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果) )。n晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12

22、-2412-24月之間。小腸壁增厚、纖維化。月之間。小腸壁增厚、纖維化。正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷 皮膚：皮膚：n組織學(xué)提示：組織學(xué)提示：n皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單位里，從細(xì)胞離開(kāi)基底層進(jìn)行分化到最位里，從細(xì)胞離開(kāi)基底層進(jìn)行分化到最后脫落的總轉(zhuǎn)化時(shí)間約后脫落的總轉(zhuǎn)化時(shí)間約1414天左右（天左右（7-217-21天，取決于身體的部位）。天，取決于身體的部位）。正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷n早期急性反應(yīng)早期急性反應(yīng)（early erythemaearly erythema）n早期紅斑早期紅斑n單次大于單次大于5

23、5GyGy的照射后幾小時(shí)，由于血管的擴(kuò)的照射后幾小時(shí)，由于血管的擴(kuò)張、水腫出現(xiàn)類(lèi)似于曬傷的早期紅斑，可持續(xù)張、水腫出現(xiàn)類(lèi)似于曬傷的早期紅斑，可持續(xù)幾天。幾天。n干性和濕性脫皮干性和濕性脫皮n這是與細(xì)胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng)。單次這是與細(xì)胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng)。單次1010GyGy以以后出現(xiàn)干性脫皮，后出現(xiàn)干性脫皮，15 15 GyGy以后出現(xiàn)濕性脫皮以后出現(xiàn)濕性脫皮。正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)n真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生延遲反應(yīng)。這真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生延遲反應(yīng)。這些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴(yán)重，因它是不可逆些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴(yán)重，因它是不可逆的。皮膚變薄、變脆、輕微損傷即可造

24、的。皮膚變薄、變脆、輕微損傷即可造成難以愈合的潰瘍成難以愈合的潰瘍正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷睪丸睪丸n組織學(xué)提示：組織學(xué)提示：n足細(xì)胞足細(xì)胞( (sertolisertoli cells) cells)，對(duì)微環(huán)境起作用，對(duì)微環(huán)境起作用，幫助生發(fā)細(xì)胞增殖分化幫助生發(fā)細(xì)胞增殖分化n生發(fā)細(xì)胞生發(fā)細(xì)胞(germinal cells),(germinal cells),這些細(xì)胞的分化這些細(xì)胞的分化是有嚴(yán)格規(guī)律的（是有嚴(yán)格規(guī)律的（干細(xì)胞干細(xì)胞、又稱(chēng)未分化型精原、又稱(chēng)未分化型精原細(xì)胞細(xì)胞A A，-A1-A2-A3-A1-A2-A3-精原細(xì)胞精原細(xì)胞B-B-精母精母細(xì)胞細(xì)胞-精細(xì)胞精細(xì)胞

25、-精子精子。在人，從生精管內(nèi)干。在人，從生精管內(nèi)干細(xì)胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化時(shí)間是細(xì)胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化時(shí)間是7474天。天。n間細(xì)胞間細(xì)胞( (leydigleydig cells), cells),分泌睪丸酮，受垂體分泌睪丸酮，受垂體促性腺激素、催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié)。促性腺激素、催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié)。正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷睪丸睪丸放射效應(yīng)放射效應(yīng)n相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜?huì)影響精子的生成（在人，相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜?huì)影響精子的生成（在人，0.08 0.08 GyGy的照射就可造成暫時(shí)性的精子數(shù)量下的照射就可造成暫時(shí)性的精子數(shù)量下降，降，2 2 GyGy照射可發(fā)生持續(xù)照射可發(fā)生

26、持續(xù)1-21-2年的精子缺乏）。年的精子缺乏）。n間細(xì)胞對(duì)照射很耐受，大劑量照射也很少影響間細(xì)胞對(duì)照射很耐受，大劑量照射也很少影響間細(xì)胞。因此睪丸受照射可引起不育但不影響間細(xì)胞。因此睪丸受照射可引起不育但不影響第二性征和性欲。第二性征和性欲。n在動(dòng)物，極低劑量率的慢性照射（在動(dòng)物，極低劑量率的慢性照射（1 1 GyGy/ /天），天），就足以打亂精子就足以打亂精子的生成過(guò)程。分次照射與單次的生成過(guò)程。分次照射與單次照射效果一樣照射效果一樣。正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷n神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)n組織學(xué)提示組織學(xué)提示：n神經(jīng)元（不分裂）神經(jīng)元（不分裂）n星型膠質(zhì)細(xì)胞星型膠質(zhì)細(xì)胞n少突

27、膠質(zhì)細(xì)胞（參與髓鞘形成）少突膠質(zhì)細(xì)胞（參與髓鞘形成）正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷脊髓脊髓早期脊髓病變?cè)缙诩顾璨∽?0-60 50-60 GyGy/ /照射結(jié)束后幾周，早期可出現(xiàn)可照射結(jié)束后幾周，早期可出現(xiàn)可逆性的髓鞘病變，特征是彌漫性脫髓鞘。逆性的髓鞘病變，特征是彌漫性脫髓鞘。n約約2 2月后可觀(guān)察到再髓鞘化月后可觀(guān)察到再髓鞘化正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷 脊髓脊髓 晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)n4-64-6月可出現(xiàn)明顯的壞死月可出現(xiàn)明顯的壞死n截癱，一般出現(xiàn)在照射后的截癱，一般出現(xiàn)在照射后的6 6個(gè)月個(gè)月-4-4年，年，可以是突發(fā)的，也可以是逐漸發(fā)生的?？梢允峭话l(fā)

28、的，也可以是逐漸發(fā)生的。n是一種不可逆的損傷是一種不可逆的損傷正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷n腦腦n脫髓鞘（通常發(fā)生于照射后的脫髓鞘（通常發(fā)生于照射后的6 6個(gè)月內(nèi)）個(gè)月內(nèi)）腦壞死（多發(fā)生照射后腦壞死（多發(fā)生照射后6 6個(gè)月個(gè)月-3-3年）年）n兒童急性白血病預(yù)防照射，劑量應(yīng)限制兒童急性白血病預(yù)防照射，劑量應(yīng)限制在在30 30 GyGy/3/3周，增高劑量會(huì)使智力發(fā)育受周，增高劑量會(huì)使智力發(fā)育受損害損害正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷n周?chē)窠?jīng)周?chē)窠?jīng)n神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見(jiàn)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見(jiàn)n乳癌病人對(duì)腋窩和鎖骨上淋巴結(jié)的照射

29、時(shí)常會(huì)乳癌病人對(duì)腋窩和鎖骨上淋巴結(jié)的照射時(shí)常會(huì)涉及臂神經(jīng)叢涉及臂神經(jīng)叢n神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)缺失（潛伏期缺失（潛伏期6 6個(gè)月至數(shù)年）個(gè)月至數(shù)年）n病因是漸進(jìn)性血管再生障礙病因是漸進(jìn)性血管再生障礙、纖維化纖維化正常組織和器官的放射損傷正常組織和器官的放射損傷n肺肺n組織學(xué)提示組織學(xué)提示n早期損傷：放射性肺炎早期損傷：放射性肺炎n晚期損傷：放射性纖維化（肺泡壁增厚晚期損傷：放射性纖維化（肺泡壁增厚- - -彌漫性纖維化）彌漫性纖維化）七七.再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性n如何決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的。如何決定

30、再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的。它取決于它取決于n增殖性再生（增殖性再生（ProliferativeProliferative regeneration regeneration）的發(fā)生時(shí)間，的發(fā)生時(shí)間，n組織恢復(fù)程度組織恢復(fù)程度n組織再生過(guò)程完成以后仍存在的正常組織殘留組織再生過(guò)程完成以后仍存在的正常組織殘留損傷的程度損傷的程度 再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性n再次治療時(shí)應(yīng)考慮的因素再次治療時(shí)應(yīng)考慮的因素n首次治療時(shí)是否達(dá)到全部耐受劑量首次治療時(shí)是否達(dá)到全部耐受劑量n首次治療時(shí)是否達(dá)有損傷殘留首次治療時(shí)是否達(dá)有損傷殘留n兩次治療間隔時(shí)間兩次治療間隔時(shí)間n兩次治療靶區(qū)是否相同

31、兩次治療靶區(qū)是否相同n重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等1. .皮膚皮膚：n以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀(guān)察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀(guān)察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：究結(jié)果顯示：嚙齒動(dòng)物在初次采用完全性耐嚙齒動(dòng)物在初次采用完全性耐受劑量照射后受劑量照射后8 8周以上可以再行放射治療周以上可以再行放射治療。n目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮膚對(duì)再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急膚對(duì)再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng)。性反應(yīng)。再程治療的正常組織耐受性再程治療

32、的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性圖圖3.2.小鼠皮膚再次放射治療的耐受性小鼠皮膚再次放射治療的耐受性 2.小腸小腸n小鼠小腸黏膜對(duì)前次照射的再程放射治療耐受小鼠小腸黏膜對(duì)前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后8 8周內(nèi)恢復(fù)對(duì)再程放射治療的完全耐受性周內(nèi)恢復(fù)對(duì)再程放射治療的完全耐受性(Reynaud(Reynaud 和和TravisTravis，1984)1984)。n未受過(guò)照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時(shí)間大未受過(guò)照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時(shí)間大約是約是1515小時(shí)左右，照射后小時(shí)左右，照射后3

33、 3天增殖加快。天增殖加快。n目前，尚沒(méi)有初次照射后晚期腸管綜合癥對(duì)再目前，尚沒(méi)有初次照射后晚期腸管綜合癥對(duì)再程放療耐受性的資料程放療耐受性的資料 再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性3.3.骨髓骨髓n照射以后骨髓各細(xì)胞層次的細(xì)胞急驟耗減，很照射以后骨髓各細(xì)胞層次的細(xì)胞急驟耗減，很快便發(fā)生再生過(guò)程?？毂惆l(fā)生再生過(guò)程。n全身單次劑量（全身單次劑量（-4Gy-4Gy）照射以后干細(xì)胞（克）照射以后干細(xì)胞（克隆形成單位隆形成單位CFU-SCFU-S）的恢復(fù)在）的恢復(fù)在2-42-4周接近正常水周接近正常水平。平。n高劑量照射以后，可發(fā)生高劑量照射以后，可發(fā)生CFU-S CFU-S 的持續(xù)性耗

34、減，的持續(xù)性耗減，但這種現(xiàn)象可被定向前體細(xì)胞但這種現(xiàn)象可被定向前體細(xì)胞(Committed (Committed precursor cells)precursor cells)增高而使外周血保持在正常增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋水平的假象所掩蓋。再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性 再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次照射存活的照射存活的CFU-SCFU-S自我更新能力減弱，在這種情自我更新能力減弱，在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的骨髓衰竭。骨髓衰竭。n這已經(jīng)在

35、病人中得到證實(shí)，在初次全身照射這已經(jīng)在病人中得到證實(shí)，在初次全身照射4 4GyGy后后2-42-4周的再程放療僅照射了周的再程放療僅照射了1 1GyGy，第二次照射產(chǎn)，第二次照射產(chǎn)生了嚴(yán)重的長(zhǎng)期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡。生了嚴(yán)重的長(zhǎng)期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡。n總之，如果干細(xì)胞的再生時(shí)間是充足的，骨髓可總之，如果干細(xì)胞的再生時(shí)間是充足的，骨髓可以恢復(fù)一些對(duì)再程放療的耐受性以恢復(fù)一些對(duì)再程放療的耐受性。n如果依據(jù)成熟的外周血水平來(lái)判斷骨髓的恢復(fù)狀如果依據(jù)成熟的外周血水平來(lái)判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯(cuò)誤的態(tài)則是非常錯(cuò)誤的 再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性4. .肺肺n小鼠實(shí)驗(yàn)研究證

36、實(shí)肺具有一定的恢復(fù)和再程治療小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性。耐受性。n小鼠雙肺初次給予小鼠雙肺初次給予6 6GyGy照射（即照射（即50%50%致死性肺炎致死性肺炎BEDtBEDt的的31%31%），在），在4 4周時(shí)能夠耐受一定的再程治療周時(shí)能夠耐受一定的再程治療（Terry,1988Terry,1988）。）。n較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過(guò)較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過(guò)BEDt70%BEDt70%的初次照射后則不能達(dá)到對(duì)再程治療的的初次照射后則不能達(dá)到對(duì)再程治療的完全耐受完全耐受。再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性肺肺n在第一次受到亞耐受劑

37、量的照射以后需較長(zhǎng)時(shí)在第一次受到亞耐受劑量的照射以后需較長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)間的恢復(fù)n第二次照射的耐受性較差第二次照射的耐受性較差再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性 小鼠肺組織再次放射治療的耐受性小鼠肺組織再次放射治療的耐受性n 5.5.脊髓脊髓n根據(jù)臨床的實(shí)際觀(guān)察，一般脊髓是不考慮做再根據(jù)臨床的實(shí)際觀(guān)察，一般脊髓是不考慮做再次放療的。次放療的。因?yàn)榉派渲委熱t(yī)生都知道脊髓放射因?yàn)榉派渲委熱t(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴(yán)重后果（脊髓炎和截癱）。性損傷的嚴(yán)重后果（脊髓炎和截癱）。五.再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性n5 5. .脊髓脊髓n大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個(gè)主要結(jié)果大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個(gè)主要結(jié)果n第一，第一， 再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大小呈反比關(guān)系。小呈反比關(guān)系。n第二。照射后第二。照射后2-262-26周之間，對(duì)再次治療的耐受性隨時(shí)周之間，對(duì)再次治療的耐受性隨時(shí)間的延長(zhǎng)增加。間的延長(zhǎng)增加。n第三。第三。殘存的損傷將一直保持著，殘存