抗腫瘤藥物終點療效指標(biāo)的探討

1、在月中瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但實際上FDA也認(rèn)可采用別的月中瘤終點指標(biāo)來批準(zhǔn)藥物上市。在上個世紀(jì)70年代，F(xiàn)DA通常是基于客觀應(yīng)答率(objectiveresponserateORR)來決定是否批準(zhǔn)一個抗月中瘤藥物。到了80年代早期，經(jīng)月中瘤藥物咨詢委員會(OncologicDrugsAdvisoryCommittee,ODAC)討論后，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生存質(zhì)量(QualityOfLife,QOL)、改善身體功能或改善月中瘤相關(guān)癥狀，其臨床獲益并非一直通過客觀應(yīng)答率(ORR)來反映。此后的10多年，無病生存期(Dsease-FreeSrvi

2、vaJDFS)和持續(xù)的完全應(yīng)答作為終點指標(biāo)被認(rèn)可。本指導(dǎo)原則(草案)所涉及的主要終點指標(biāo)討論包括整體生存期(OverallSurvival)基于月中瘤評價的終點指標(biāo)(如無病生存期、客觀應(yīng)答率、進(jìn)展時間、無進(jìn)展生存期、治療失敗時間)以及基于癥狀評價的終點指標(biāo)。具體見下表：表1.重要的月中瘤公認(rèn)終點指標(biāo)比較終點旨標(biāo)證據(jù)的適用性評價優(yōu)點缺點整體，存期(OS)臨床受益需要隨機(jī)研究目法并非必須普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)容易觀察最佳指標(biāo)要求更大樣本的研究要求更長時期的觀察受到交叉治療的潛在影響不能捕狀到癥狀受1益包括了非月中瘤死亡無病(存期(DFS)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)隨機(jī)研首選盲法研究-7

3、E程度上考慮至IJ臨床受益相對于生存期而百需要更少的樣本和較短的研究周p多數(shù)情況卜不是證實生存期的替代指標(biāo)不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價偏倚存在不同定義客觀"答率(ORR)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)常選用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法在單臂研究中可以作出評價不計-個臨床狀益的直接指標(biāo)通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率(CR)加速通過或常規(guī)通過的替代指標(biāo)常用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法在MtK件下，持久的CR代表明顯的獲益在單臂研究中可被評價幾乎沒有一個藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無進(jìn)展生存期(PFS)加速通過或常規(guī)通過的

4、替代指標(biāo)需要進(jìn)行隨機(jī)研究首選盲法推薦旨法復(fù)審?fù)ㄟ^觀察月中瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性在治療中通常評價先于變化與癥狀終點指標(biāo)相比缺失值較少與生存期比較可用于評價更早和小樣本的研究存在不同的定義不是臨床狀益的直接指標(biāo)不是一個經(jīng)證實的生存期替代指標(biāo)與生存期相比不能被精確觀測易產(chǎn)生評價偏倚需要進(jìn)行頻繁的放射研究與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點指標(biāo)(SymptomEndpoints)臨床狀益通常需要隨機(jī)盲法研究(除非終點指標(biāo)后一個客觀成份，且效應(yīng)明顯一見正文)臨床受益的直接觀察指標(biāo)在月中瘤臨床試驗中盲法實施困難缺失值常見沒有一個專門用于觀測月中瘤具體癥狀的設(shè)備與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜1、整體生存期(

5、OverallSurvival)整體生存期定義為隨機(jī)選擇的時間直到死于各種原因為止，適用于對意向性治療人群(IntentToTreat,ITT)進(jìn)行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標(biāo)。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標(biāo)是精確的且容易觀察。作為主要終點指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個經(jīng)證實了的生存期獲益價值，而是難在采用大樣本和足夠長時間來研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗月中瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的影響，或者擔(dān)心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，而難于觀察出對整個受試人群的生存期療效。2、基于

6、月中瘤評價的終點指標(biāo)基于月中瘤評價的終點指標(biāo)精確性和臨床意義可因月中瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因為目前可用的影像學(xué)檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些月中瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點指標(biāo)是基于月中瘤大小時（如無進(jìn)展生存期或ORR）,特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時，建議月中瘤終點指標(biāo)的評價通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù)審者予以核實。2.1、 無病生存期（Disease-FreeSurviva|DFS）無病生存期（DFS）通常定義為隨機(jī)選擇某個時間直到月中瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個重要的考慮是DFS延長是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長的一個

7、潛在替代指標(biāo)。2003年12月，ODAC一致認(rèn)為DFS延長代表著臨床獲益，但是這個利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個可接受的終點指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時間作出具體的規(guī)定。因為許多原因（包括月中瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時間表評價，由于不按時間表評價在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的雙盲來將其最小化。由于未按時間表評價所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的

8、訪視頻率并通過對從不按時間訪視到下一個預(yù)定訪視的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計分析來給予評價。DFS定義的另一個問題是之前沒有月中瘤進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計分析中進(jìn)行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定局限性。看似較小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計作用（沖淡了非月中瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實地延長了長期無人觀察死亡患者的DFS評價。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將月中瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件和審查非月中瘤死亡。這個方法在死亡原因明確之后可能存在

9、偏倚。而且，任何一個審查患者的方法，無論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這個關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者），故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?.2、 客觀應(yīng)答率（ObjectiveResponseRateORR）ORR是指瘤體縮小達(dá)到預(yù)計值并能持續(xù)到預(yù)計的最低時限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開始直至證實出現(xiàn)月中瘤進(jìn)展這段時間。FDA一般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個獨立的觀察指標(biāo)被提出來，實際表現(xiàn)

10、為進(jìn)展時間或無進(jìn)展生存期的一個組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3、 進(jìn)展時間（TimetoProgression,TTP）和無進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）過去，進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期很少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點指標(biāo)。可以清晰地反映出臨床獲益的癥狀進(jìn)展時間很少被評價，但是在良好設(shè)計（通常是盲法）的試驗中是一個可信的終點指標(biāo)。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對于TTP而言委員會更傾向于PFS。ODAC建議依靠這些終點指標(biāo)來選擇臨床定位，例如

11、完全應(yīng)答率很低的疾病或當(dāng)在臨床試驗中證明生存期獲益很困難時。多數(shù)患者有明顯的癥狀時，ODAC傾向于觀察月中瘤應(yīng)答和癥狀獲益。月中瘤進(jìn)展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說明。2.3.1、 PFS作為支持藥物上市的終點指標(biāo)PFS作為支持抗月中瘤藥上市的一個終點指標(biāo)，其優(yōu)缺點在表1中已列出。PFS的優(yōu)點在于它能反映月中瘤的生長（這個現(xiàn)象可能反映了月中瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實前被評價，不會受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而且，PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個特定的優(yōu)勢，說3個月的平均改善代表一個比

12、稍后發(fā)生的3個月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不能充分進(jìn)行有力評價。月中瘤試驗規(guī)模常常偏小，證實現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點指標(biāo)角色隨不同月中瘤而變化。在一些情況下，PFS延長可能是一個支持藥品常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點指標(biāo)，在其它情況下,它可能作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。需重點考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2、 PFS試驗設(shè)計問題關(guān)

13、于在方案和統(tǒng)計分析計劃中加以細(xì)化PFS的評價、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義月中瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。這里沒有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請人用過許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開出版的PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計分析計劃中用其它細(xì)節(jié)加以補充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價應(yīng)注意組問均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評價作為進(jìn)展終點的組成部分時，盲法研究尤為重要。FDA和申請人就方案、CRF表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計分析計劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個獨立的終點指標(biāo)復(fù)審委員會操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致

14、是很重要的。反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭論過。頻繁定期的評價取決于月中瘤分期分型，以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過放射掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標(biāo)準(zhǔn)。2.3.3、 PFS的分析PFS分析因缺失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說明制定每個患者恰當(dāng)評價的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計劃完成對月中瘤的全部評價）。分析計劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比較，并應(yīng)詳細(xì)說明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時應(yīng)如何處理。例如，如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪評價，進(jìn)展事件應(yīng)如何確定日期？分析計劃詳細(xì)說明主要分析和一個或更多的

15、敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀察到進(jìn)展的實際日期作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評價的訪視作為進(jìn)展日期。雖然兩種方法都存在問題（最好的解決辦法是缺失值一個也沒有），如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能是有效的。如果申請人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計劃應(yīng)評估超過預(yù)期固定的隨訪時間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的PFS人為延長。因為進(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來源（包括未按時間計劃訪視時的體檢和不同型號的放射性掃描）和不同時間被收集，每次評價訪視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng)被限制在先于訪視的一個確定的短期間隔里很重要

16、。當(dāng)超過較長時間收集數(shù)據(jù)時，問題就會產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿掌?？一個普遍的方法是將最早觀察到進(jìn)展的時間作為進(jìn)展，當(dāng)最后一次放射性評價表明仍未進(jìn)展時作為審查時問。因為這個方法可能導(dǎo)致評價偏倚，特別是在非盲法試驗中，我們建議進(jìn)展和審查時間（censoringtime§應(yīng)為按計劃評價訪視的時間。如果采用盲法或很少按時間評價進(jìn)行研究，相反，癥狀進(jìn)展的時間研究應(yīng)用觀察到癥狀進(jìn)展的實際時問。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪視日期，因為發(fā)現(xiàn)死亡與訪視時間無關(guān)，且不能用其進(jìn)行解釋。2.3.4、 將來評價進(jìn)展的方法將來，其它進(jìn)展評價方法應(yīng)作為常規(guī)批準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終

17、點指標(biāo)。其中一個提議的方法是（不用日期）單獨的時間點評價，有助于降低進(jìn)展評價的復(fù)雜性和消除時間依賴性評價偏倚。在單獨的時間點分析中，進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的預(yù)先時間進(jìn)行評價。如果患者先于這個具體時間出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性掃描證實，患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪時間中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評估。統(tǒng)計分析應(yīng)比較每個研究組隨機(jī)化后預(yù)期或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計作用，與之前確定時間的不同在于同時丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個時間點分析和為人熟知的如無進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點指標(biāo)的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點并減少了評價偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代替所有

18、的進(jìn)展終點指標(biāo)一樣困難。這個方法的未來評價看似合理的地方在于預(yù)測一個重要且持續(xù)的無進(jìn)展生存期結(jié)果，和完整的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實際。2.4、 治療失敗時間（TimetoTreatmentFailure,TTF）治療失敗時間（TTF）是一個復(fù)合的終點指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個時間直到無論何種原因終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個標(biāo)準(zhǔn)的對照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價，許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長TTF,因其毒

19、性較小很少引起脫落。這些單獨的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)，因為它們不能證明B藥的有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實B藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。2.5、 癥狀評價的終點指標(biāo)癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益，許多FDA批準(zhǔn)的抗月中瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評價和/或認(rèn)為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-RelatedQualityofLife,HRQL量表）已不再扮演這個角色。HRQL在一個關(guān)于患者報告結(jié)果（patient-reportedoutcomesPRO）的獨立的FDA指導(dǎo)原則草案中會被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及

20、反映明顯獲益的癥狀進(jìn)行評價（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療卜醫(yī)生對體力狀況的評價以及患者報告的對癥狀程度的評價）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗月中瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的月中瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此PRO量表看來非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。將體征和癥狀改善或QOL評價用作批準(zhǔn)抗月中瘤藥的主要終點指標(biāo)時要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當(dāng)基于與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通HRQL量表的

21、一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個量表包括別的內(nèi)容,是個多維量表。一個藥物優(yōu)于另一個經(jīng)全球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個有效性觀察指標(biāo)。為批準(zhǔn)抗月中瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點指標(biāo)（MorbidityEndpoints）表面上雖具有有效性（例如，基于功能評價的終點指標(biāo)如吞咽固體、液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價值），但未觀察相同程度下的獲益和毒性。3.1、 特殊癥狀終點FDA給申請人建議的一個終點指標(biāo)是月中瘤癥狀進(jìn)展時間，一個類似與進(jìn)展時間的終點指標(biāo)。這個終點指標(biāo)

22、將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代指標(biāo)。申請人用這個方法時曾經(jīng)遇到過幾個問題。第一、由于很少的月中瘤試驗采用盲法，因而評價帶有偏倚且不可靠。第二、月中瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多月中瘤試驗中采用的是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒有明顯的月中瘤癥狀。第三、區(qū)分月中瘤癥狀和藥物毒性有時非常困難，這在討論治療失敗時間和HRQL提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進(jìn)展時間和癥狀出現(xiàn)時間作為合理的終點指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時間采用有效手段來仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。當(dāng)一

23、個藥物的益處是多方面時，復(fù)合的癥狀終點指標(biāo)是合適的。重要的是構(gòu)成終點指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準(zhǔn)治療月中瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個或更多骨相關(guān)事件（skeletal-relatedeventSRE）所組成的獲益終點指標(biāo)，而骨相關(guān)事件（SRE）被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應(yīng)答，復(fù)合的終點指標(biāo)包括有由患者報告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時的患者癥狀可以和一個絕對的癥狀應(yīng)答分析一起被評價。這個方法對于像肺癌這類疾病是恰當(dāng)?shù)?，多?shù)患者在診斷時即有癥狀。無癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時間進(jìn)行分析。即使患者終止服用受試藥或開始服用一個新的藥物，如果隨訪到證實最初癥狀出現(xiàn)為止，癥狀進(jìn)展仍可被評價。這個方法值得考慮，但很少被采用。3.2、 癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問題遞交FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問題。月中瘤學(xué)方面的最重要的問題是很少有試驗采用盲法，以至于觀察者可能的偏倚很難被排除。缺失值很普遍，以至于質(zhì)疑研