神經(jīng)系統(tǒng)藥理傳出

1、神經(jīng)系統(tǒng)藥理傳出軀體運(yùn)動神經(jīng)軀體運(yùn)動神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)骨骼肌骨骼肌腺體腺體腎上腺髓質(zhì)腎上腺髓質(zhì)骨骼肌舒血管骨骼肌舒血管小汗腺小汗腺心肌心肌NA腺體腺體心肌心肌ACh中樞神經(jīng)中樞神經(jīng) 效應(yīng)器效應(yīng)器神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)外周傳出神經(jīng)的遞質(zhì)外周傳出神經(jīng)的遞質(zhì)ACh:乙酰膽堿乙酰膽堿NA:去甲腎上腺素去甲腎上腺素交交感感神神經(jīng)經(jīng)植物神經(jīng)的體內(nèi)分布植物神經(jīng)的體內(nèi)分布交感交感 機(jī)體應(yīng)急機(jī)體應(yīng)急 副交感副交感 機(jī)體維持機(jī)體維持副副交交感感神神經(jīng)經(jīng)器官器官交感（一般為交感（一般為NA）興奮）興奮：副交感副交感（ACh）興奮興奮：循環(huán)循環(huán)心臟興奮，血管收縮（）心血管功能抑制（

2、）呼吸呼吸氣管平滑肌擴(kuò)張（）氣管收縮、腺體分泌（）消化消化胃腸抑制，唾液稠（）吸收消化加強(qiáng)，唾液?。ǎ┟谀蛎谀蚺判挂种?、逼尿肌舒張（）排泄加強(qiáng)（）眼眼瞳孔擴(kuò)大、輻射肌收縮（）瞳孔縮小、環(huán)狀肌收縮（）代謝代謝分解代謝加速，腎素分泌（） 合成增強(qiáng)，血糖下降（）皮膚皮膚汗腺分泌123（1）受體結(jié)合（直接）：）受體結(jié)合（直接）： 激動藥、拮抗藥（2）影響遞質(zhì)（間接）：）影響遞質(zhì)（間接）： 合成、貯存、釋放、滅活軸突軸突突觸后膜突觸后膜突觸前膜突觸前膜突觸間隙突觸間隙 ACh受體激動藥受體激動藥膽堿脂酶抑制藥：膽堿脂酶抑制藥： 新斯的明新斯的明 NA受體激動藥受體激動藥 M,N受體激動藥：卡巴膽堿卡巴膽

3、堿M受體激動藥：毛果蕓香堿毛果蕓香堿N受體激動藥：煙堿煙堿1,2受體激動藥：去甲腎上腺素去甲腎上腺素 1受體激動藥：去氧腎上腺素去氧腎上腺素2 受體激動藥：可樂定可樂定1,2受體激動藥：異丙腎上腺素異丙腎上腺素 1受體激動藥：多巴酚丁胺多巴酚丁胺2 受體激動藥：沙丁胺醇沙丁胺醇受體 ,受體激動藥：腎上腺素腎上腺素受體 ACh受體阻斷藥受體阻斷藥膽堿脂酶復(fù)活藥：膽堿脂酶復(fù)活藥： 碘解磷定碘解磷定 NA受體阻斷藥受體阻斷藥NA能神經(jīng)阻滯藥：能神經(jīng)阻滯藥：利血平利血平 等等 M受體N受體1,2受體阻斷藥：酚妥拉明、酚芐明酚妥拉明、酚芐明1受體阻斷藥：哌唑嗪哌唑嗪2 受體阻斷藥：育享賓育享賓1,2受體

4、阻斷藥：普萘洛爾普萘洛爾 1受體阻斷藥：阿替洛爾阿替洛爾2 受體阻斷藥：布他沙明布他沙明受體 ,受體阻斷藥：拉貝洛爾拉貝洛爾受體非選性M受體阻斷藥：阿托品阿托品M1受體阻斷藥：哌侖西平哌侖西平M2受體阻斷藥：戈拉碘胺戈拉碘胺M3受體阻斷藥：hexahydrosiladifenidolN1受體阻斷藥：六甲雙銨六甲雙銨N2受體阻斷藥：琥珀膽堿琥珀膽堿第二章第二章 一、一、ACh遞質(zhì)的生物過程和藥物效應(yīng)遞質(zhì)的生物過程和藥物效應(yīng)合成：合成：膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)（限速步驟）膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)（限速步驟） 貯存貯存 釋放釋放 結(jié)合受體結(jié)合受體 藥物效應(yīng)藥物效應(yīng) 滅活：滅活：膽堿脂酶（主要滅活方式）膽堿脂酶（主要滅活方式）藥藥物

5、物效效應(yīng)應(yīng)示示意意圖圖受體受體 組織分布組織分布效應(yīng)效應(yīng)分子機(jī)制分子機(jī)制M1神經(jīng)節(jié)；胃壁細(xì)胞興奮去極化；促胃酸分泌、胃腸活動G蛋白偶聯(lián)激活PLC，產(chǎn)生IP3和DAG，升高Ca2+M2心肌；突觸前膜心臟活動抑制心臟活動抑制；抑制Ach釋放Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC，減少cAMP，抑制Ca2+通道M3腺體；平滑肌分泌增加；興奮收縮（胃腸、支氣管、膀胱逼尿肌等）；但血管血管平滑肌、胃腸泌尿括約肌松弛松弛類似M1；類似M1；釋放EDRF內(nèi)皮源性舒張因子如NO（cGMP與cAMP相反)N1 (NN)自主神經(jīng)節(jié)：腎上腺髓質(zhì)興奮去極化；釋放激素門控離子通道（Na+、Ca2+內(nèi)流，K+外流，產(chǎn)生動作電位，肌肉收縮

6、）N2 (NM)骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭興奮收縮類似N1心臟心臟抑制，負(fù)性頻率、肌力和傳導(dǎo)血管血管動靜脈舒張（通過EDRF）；大劑量收縮（直接作用）眼睛眼睛括約肌收縮（縮瞳）、睫狀肌收縮（近視）肺、呼吸肺、呼吸支氣管平滑肌收縮消化消化胃腸平滑肌收縮、運(yùn)動；括約肌松弛泌尿生殖泌尿生殖逼尿肌收縮，蠕動增加；括約肌松弛腺體腺體汗腺、消化腺、淚腺、呼吸道腺等分泌增加M樣作用：樣作用：N樣作用：樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮效果、腎上腺素分泌、肌肉痙攣M,N受體激動藥：卡巴膽堿卡巴膽堿M受體激動藥：毛果蕓香堿毛果蕓香堿N受體激動藥：煙堿煙堿ACh受體：受體：AChE酶：酶：非選性M受體阻斷藥：阿托品阿托品M1受體阻斷藥：

7、哌侖西平哌侖西平M2受體阻斷藥：戈拉碘胺戈拉碘胺M3受體阻斷藥：hexahydrosiladifenidolN1受體阻斷藥：六甲雙銨六甲雙銨N2受體阻斷藥：琥珀膽堿琥珀膽堿 一、一、M,N受體激動藥受體激動藥 二、二、M受體激動藥受體激動藥NOHOOONHNOONH2NOONH2NOON（穩(wěn)定、僅作用（穩(wěn)定、僅作用M受體；受體；用于術(shù)后腹氣脹、尿潴留）用于術(shù)后腹氣脹、尿潴留）（作用（作用M受體；毒性大）受體；毒性大）（較穩(wěn)定；（較穩(wěn)定；局部滴眼外用）局部滴眼外用）（作用（作用M受體；選擇作用于受體；選擇作用于眼眼和和腺體腺體）（易被酶水解）（易被酶水解）M+N受體受體（1）縮瞳作用）縮瞳作用（

8、2）調(diào)節(jié)痙攣（近視）調(diào)節(jié)痙攣（近視）M受體興奮，睫狀肌收縮（向眼中心受體興奮，睫狀肌收縮（向眼中心部方向拉緊），懸韌帶松弛，晶狀體部方向拉緊），懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大，適應(yīng)近視的作用。變凸，屈光度增大，適應(yīng)近視的作用。調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣（3）降低眼壓）降低眼壓M M受體受體 縮瞳縮瞳虹膜向中心拉動：變薄虹膜向中心拉動：變薄瞳瞳孔孔晶狀體晶狀體房水產(chǎn)生及回流房水產(chǎn)生及回流:正常眼壓范圍：1121mmHg決定因素：房水的產(chǎn)生和排出保持著一種動態(tài)平衡（1）青光眼）青光眼（2）虹膜炎）虹膜炎（3）對抗阿托品）對抗阿托品與阿托品交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連與阿托品交替使用，防止虹膜與晶狀體粘

9、連閉角型（充血性青光眼）： 擴(kuò)大前房角間隙、降低眼壓 開角型（單純性青光眼）： 早期治療 三、三、N受體激動藥受體激動藥NNNOHO煙堿（尼古丁）煙堿（尼古?。┥焦ＨR堿山梗萊堿來源來源：煙葉中提取，M,N受體激動藥：卡巴膽堿卡巴膽堿M受體激動藥：毛果蕓香堿毛果蕓香堿N受體激動藥：煙堿煙堿M受體阻斷藥：阿托品阿托品M1受體阻斷藥：哌侖西平哌侖西平M2受體阻斷藥：戈拉碘胺戈拉碘胺M3受體阻斷藥：hexahydrosiladifenidolNN受體阻斷藥：六甲雙銨六甲雙銨NM受體阻斷藥：琥珀膽堿琥珀膽堿 1 阿托品類生物堿（天然）阿托品類生物堿（天然）NHHOOOH阿托品東茛菪堿（中樞鎮(zhèn)靜最強(qiáng)）（中

10、樞鎮(zhèn)靜最強(qiáng)）NHHOOOHO樟柳堿NHHOOOHOHO山莨菪堿（中樞作用最弱）（中樞作用最弱）NHHOOOHHO顛顛茄茄 阿托品的藥理效應(yīng)（競爭性阿托品的藥理效應(yīng)（競爭性M受體拮抗劑）受體拮抗劑）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)與中毒不良反應(yīng)與中毒（1）腺體：分泌減少，口干、皮膚干燥；）腺體：分泌減少，口干、皮膚干燥；（2）眼：擴(kuò)瞳、升高眼壓、調(diào)節(jié)麻痹；）眼：擴(kuò)瞳、升高眼壓、調(diào)節(jié)麻痹；（3）內(nèi)臟平滑?。核沙冢ㄎ改c道、膀胱）；）內(nèi)臟平滑?。核沙冢ㄎ改c道、膀胱）；（4）心臟：加快心率和傳導(dǎo)；）心臟：加快心率和傳導(dǎo)；（5）血管：大劑量時舒張、解痙（）血管：大劑量時舒張、解痙（機(jī)制？與M受體無關(guān)）（6）中樞：

11、大劑量時興奮）中樞：大劑量時興奮（1）解除平滑肌痙攣：內(nèi)臟（胃、腸、膀胱）絞痛；）解除平滑肌痙攣：內(nèi)臟（胃、腸、膀胱）絞痛；（2）抑制腺體分泌：全身麻醉前給藥以防分泌物阻塞呼吸道；）抑制腺體分泌：全身麻醉前給藥以防分泌物阻塞呼吸道；（3）眼科：虹膜炎癥、兒童驗光屈光度測量；）眼科：虹膜炎癥、兒童驗光屈光度測量；（4）提高心臟功能：抗心率失常；）提高心臟功能：抗心率失常；（5）抗休克：大劑量解除小血管痙攣、改善微循環(huán)；）抗休克：大劑量解除小血管痙攣、改善微循環(huán)；（6）對抗）對抗M樣作用：有機(jī)磷中毒解救樣作用：有機(jī)磷中毒解救作用廣、與劑量有關(guān)作用廣、與劑量有關(guān) 2 阿托品的合成代用品（提高選擇性）

12、阿托品的合成代用品（提高選擇性）（1）合成擴(kuò)瞳藥：時間縮短（2）合成解痙藥（3）選擇性M受體阻斷藥后馬托品、托吡卡胺等季銨類（無中樞作用）：叔胺類（可進(jìn)入中樞）：本胺太林、異丙托溴胺等雙環(huán)胺、貝那替秦等派侖西平、替侖西平TripitamineDarifenacinM1受體阻斷：M2受體阻斷：M3受體阻斷： （消化性潰瘍）（心動過緩）（平滑肌和腺體活動過強(qiáng)） 二、二、NN受體阻斷藥受體阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥小動脈擴(kuò)張，外周阻力降低；靜脈血管擴(kuò)張，回心血量減少，血壓明顯降低。（臨床曾用于高血壓危象的治療。目前可用于麻醉時控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)的出血。）同時阻斷交感交感和副交感副交感神經(jīng)節(jié)（

13、無選擇性、器官支配優(yōu)勢）如口干、擴(kuò)瞳、便秘、擴(kuò)瞳及尿潴留等六甲雙銨（不用）、美加明、樟磺咪芬 三、三、NM受體阻斷藥受體阻斷藥骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥 1 去極化型松肌藥去極化型松肌藥刺激刺激1刺激刺激2不應(yīng)期不應(yīng)期（對新刺激不敏感）（對新刺激不敏感）動動作作電電位位靜息電位靜息電位 與NM受體結(jié)合產(chǎn)生類似ACh、且更持久的去極化作用，使受體對Ach不能產(chǎn)生反應(yīng)。初始短暫肌束顫動（去極化）；快速耐受（脫敏）；膽堿脂酶抑制藥卻加強(qiáng)肌松（因抑制了酶對肌松藥的水解、 延長肌松）乙酰膽堿琥珀膽堿 1 去極化型松肌藥去極化型松肌藥琥珀膽堿氣管插管、食管鏡等臨床短時操作；輔助麻醉用。膽堿酯酶抑制劑加強(qiáng)其作

14、用；堿性溶液易分解（硫噴妥鈉合用時注意）；OOOONN肌松（麻痹）作用：肌松（麻痹）作用： 頸部、四肢 面、舌、喉 呼吸肌體內(nèi)過程：體內(nèi)過程： 易被（假性）膽堿酯酶水解破壞 2 非去極化型松肌藥非去極化型松肌藥泮庫溴銨、維庫溴銨、阿曲庫銨等筒箭毒堿（右旋，少用）競爭型松肌藥：與ACh競爭結(jié)合NM受體；松肌可被膽堿脂酶抑制劑（如新斯的明）所對抗（外科手術(shù)麻醉輔助）芐基異喹啉類：類固醇銨類：Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸 膽堿酯酶催化水解膽堿酯酶催化水解Ach分子循環(huán)示意圖分子循環(huán)示意圖膽堿酯酶活性中心膽堿酯酶活性中心作用于膽堿酯酶的藥物（3類）“老化”能與能與AchE牢固結(jié)合，使

15、牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach 堆積或增多，堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。產(chǎn)生擬膽堿作用。（一）易逆性抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥常用常用易逆性易逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 新斯的明（neostigmine） 毒扁豆堿（physostigmine） 依酚氯銨（edrophonium chloride） 吡斯的明（pyridostigine） 安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 加蘭他敏(galanthamine) 地美溴銨(demecarium bromide) 他克林(tacrine)

16、急性膽堿能危象急性膽堿能危象輕：以輕：以M癥狀為主癥狀為主（活力活力50-70%）中：中：M、N癥狀癥狀重：除重：除M、N癥狀，癥狀，CNS癥狀癥狀（活力活力30%）（1 1）M樣癥狀樣癥狀 眼：瞳孔縮小眼：瞳孔縮小 腺體（腺體（）流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫）流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫 平滑?。ㄆ交。? +）呼吸道痙攣）呼吸道痙攣 呼吸困難呼吸困難 胃腸道（胃腸道（+ +） 腹痛、腹瀉。腹痛、腹瀉。 膀胱逼尿?。ò螂妆颇蚣。? +）尿失禁）尿失禁 心血管（心血管（- -）心（）心（- -）血管）血管 BPBP下降下降（2）N樣癥狀樣癥狀 所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N

17、1受體、受體、運(yùn)動終板的運(yùn)動終板的N2受體均被激動。受體均被激動。 副交感激動表現(xiàn)與副交感激動表現(xiàn)與M樣作用一致；樣作用一致； N2受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫（3）中樞癥狀）中樞癥狀 有機(jī)磷酸酯類可使腦內(nèi)的有機(jī)磷酸酯類可使腦內(nèi)的Ach含量含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷）不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷） 呼吸、循環(huán)衰竭（呼吸、循環(huán)衰竭（5min-24h）4. 急性中毒的解救原則急性中毒的解救原則 （1）切斷毒源）切斷毒源 清洗皮膚、清洗皮膚、 洗胃、導(dǎo)瀉洗胃、導(dǎo)瀉 （2）使用解毒藥）使用解毒藥 M癥狀：須及早足量反