正交試驗(yàn)在醫(yī)藥科研中的應(yīng)用

1、正交試驗(yàn)在醫(yī)藥科研中的應(yīng)用正交試驗(yàn)在醫(yī)藥科研中的應(yīng)用屠鵬飛屠鵬飛北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心一、正交試驗(yàn)法的作用一、正交試驗(yàn)法的作用表表 1 1、乙酰苯胺不同磺化試驗(yàn)結(jié)果、乙酰苯胺不同磺化試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度( () )反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間( (小時(shí)小時(shí)) )硫酸濃度硫酸濃度( () )操作方法操作方法收率收率( () )1 150501 11717攪拌攪拌65652 250501 12727不攪拌不攪拌74743 350502 21717不攪拌不攪拌71714 450502 22727攪拌攪拌73735 570701 11717不攪拌不攪拌70706 67

2、0701 12727攪拌攪拌73737 770702 21717攪拌攪拌62628 870702 22727不攪拌不攪拌6767如果采用正交試驗(yàn)法，可歸納成表如果采用正交試驗(yàn)法，可歸納成表2 2的試驗(yàn)方案：的試驗(yàn)方案：表表 2 2 乙酰苯胺磺化試驗(yàn)正交設(shè)計(jì)乙酰苯胺磺化試驗(yàn)正交設(shè)計(jì)因子因子水平水平反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度( () )反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間( (小時(shí)小時(shí)) )硫酸濃度硫酸濃度( () )操作方法操作方法1 150501 11717攪拌攪拌2 270702 22727不攪拌不攪拌表表2 2的試驗(yàn)如果全面互相搭配進(jìn)行，則要做的試驗(yàn)如果全面互相搭配進(jìn)行，則要做1616組，組，如果采用正交如果采用正交L

3、 L8 8(2(27 7) )法法, ,只需做只需做8 8組試驗(yàn)，就可得出組試驗(yàn)，就可得出二點(diǎn)可信度達(dá)二點(diǎn)可信度達(dá)9595的可靠結(jié)論。的可靠結(jié)論。 影響收率的關(guān)鍵是硫酸濃度，即硫酸一定要影響收率的關(guān)鍵是硫酸濃度，即硫酸一定要采用采用2727，磺化溫度如果采用，磺化溫度如果采用5050，則時(shí)間要，則時(shí)間要采用采用2 2小時(shí)；磺化溫度如果采用小時(shí)；磺化溫度如果采用7070，時(shí)間要，時(shí)間要采用采用1 1小時(shí)，不然收率就低。攪拌與否，對(duì)收小時(shí)，不然收率就低。攪拌與否，對(duì)收率沒有顯著的影響。率沒有顯著的影響。 最優(yōu)化工藝不是最優(yōu)化工藝不是2 2號(hào)，而是號(hào)，而是4 4號(hào)和號(hào)和6 6號(hào)。經(jīng)進(jìn)號(hào)。經(jīng)進(jìn)一步計(jì)算

4、，一步計(jì)算，4 4號(hào)和號(hào)和6 6號(hào)比號(hào)比2 2號(hào)平均收率高出號(hào)平均收率高出4.734.73。 從上述實(shí)例可以看出，采用正交法，既省力，從上述實(shí)例可以看出，采用正交法，既省力，又可得出科學(xué)、可信度高的結(jié)果。又可得出科學(xué)、可信度高的結(jié)果。二、正交試驗(yàn)法的基本特點(diǎn)二、正交試驗(yàn)法的基本特點(diǎn) 用正交法來(lái)安排試驗(yàn)，在于安排試驗(yàn)的用正交法來(lái)安排試驗(yàn)，在于安排試驗(yàn)的這種正交表具備均衡分散，整齊可比特這種正交表具備均衡分散，整齊可比特性。性。( (一一) )試驗(yàn)均衡分散試驗(yàn)均衡分散、因子與水平、因子與水平完成一項(xiàng)研究，或一個(gè)產(chǎn)品的條件叫因子完成一項(xiàng)研究，或一個(gè)產(chǎn)品的條件叫因子( (因素因素) )。例如煮大米飯，

5、是米、水、火三個(gè)條件例如煮大米飯，是米、水、火三個(gè)條件參與完成的，那么米、水、火就是煮飯的三個(gè)因參與完成的，那么米、水、火就是煮飯的三個(gè)因子子( (因素因素) )。水平是指因子水平是指因子( (因素因素) )所處的不同狀態(tài)，即試所處的不同狀態(tài)，即試驗(yàn)點(diǎn)。驗(yàn)點(diǎn)。例如煮飯是早米好吃，還是用晚米好吃，例如煮飯是早米好吃，還是用晚米好吃，早米、晚米就是不同的水平，同理每公斤米加早米、晚米就是不同的水平，同理每公斤米加1 1公斤還是加公斤還是加1.251.25公斤水好，火是大火好還是文火公斤水好，火是大火好還是文火好，都是不同的水平。好，都是不同的水平。 如果要做煮飯?jiān)囼?yàn)，用正交試驗(yàn)法將因子和如果要做煮

6、飯?jiān)囼?yàn)，用正交試驗(yàn)法將因子和水平列成表水平列成表3 3。表表 3 3 煮飯?jiān)囼?yàn)的表頭設(shè)計(jì)煮飯?jiān)囼?yàn)的表頭設(shè)計(jì)因子因子水平水平米米水水火火1 1早米早米1kg1kg大火大火2 2晚米晚米1.25kg1.25kg文火文火、正交表、正交表正交表是指正交試驗(yàn)法中安排試驗(yàn)，分析正交表是指正交試驗(yàn)法中安排試驗(yàn)，分析試驗(yàn)的一種得力工具，每張正交表，都有自己的試驗(yàn)的一種得力工具，每張正交表，都有自己的名字，并反映出表的具體內(nèi)容。以名字，并反映出表的具體內(nèi)容。以L L4 4(2(23 3) )為例：為例：表示正交的意思表示正交的意思表示這張正交表內(nèi)有四個(gè)橫行，每一橫行分別叫1號(hào)、表示這張正交表內(nèi)有四個(gè)橫行，每一橫

7、行分別叫1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)。用它可以安排四組試驗(yàn)2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)。用它可以安排四組試驗(yàn)表示這張正交表只有兩種數(shù)字，一種是1，另一種是2表示這張正交表只有兩種數(shù)字，一種是1，另一種是2分別叫水平1和水平2。用它可以安排兩個(gè)水平的試驗(yàn)分別叫水平1和水平2。用它可以安排兩個(gè)水平的試驗(yàn)表示這張正交表有3縱列，其名分別為列1、列2、列3表示這張正交表有3縱列，其名分別為列1、列2、列3用它最多可以安排3個(gè)因子的試驗(yàn)用它最多可以安排3個(gè)因子的試驗(yàn)L L 4 4 ( 2 ( 2 3 3 ) )2 2水平有：水平有：L L4 4(2(23 3) )、L L8 8(2(27 7) )、L L1212(2(2

8、1111) )L L6464(2(26363) )3 3水平有：水平有：L L9 9(3(34 4) )、L L1818(3(37 7) )、L L2727(3(33131) )L L8181(3(34040) )4 4水平有：水平有：L L1616(4(45 5) )、L L3232(4(48 8) )、L L6464(4(42121) )表表 4 4 L L4 4(2(23 3) )正交表正交表列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)1 12 23 31 11 11 11 12 21 12 22 23 32 21 12 24 42 22 21 1所有正交表都具備以下兩個(gè)數(shù)學(xué)性質(zhì)：所有正交表都具備以下兩個(gè)數(shù)學(xué)性

9、質(zhì)：任何一列，各水平出現(xiàn)的次數(shù)相同。任何一列，各水平出現(xiàn)的次數(shù)相同。任何兩列的同一橫行，有序數(shù)對(duì)出現(xiàn)次數(shù)相同。上述兩點(diǎn)，任何兩列的同一橫行，有序數(shù)對(duì)出現(xiàn)次數(shù)相同。上述兩點(diǎn)，缺少任何一點(diǎn)，表就不正交了。缺少任何一點(diǎn)，表就不正交了。、均衡分散：、均衡分散：一個(gè)整體的全面試驗(yàn)中，用正交一個(gè)整體的全面試驗(yàn)中，用正交表挑出來(lái)的這部分試驗(yàn)分布均勻，代表性強(qiáng)，所表挑出來(lái)的這部分試驗(yàn)分布均勻，代表性強(qiáng)，所以只要通過這部分試驗(yàn)，就能反映全部試驗(yàn)情況。以只要通過這部分試驗(yàn)，就能反映全部試驗(yàn)情況。A2B2C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2B2C2A2B1C2A2B1C1A1B1C187654321任何一個(gè)

10、面上都任何一個(gè)面上都有二個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)有二個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)任何一條線上都任何一條線上都只有一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)只有一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)所有因子的水平所有因子的水平一視同仁一視同仁( (二二) )數(shù)據(jù)計(jì)算簡(jiǎn)單數(shù)據(jù)計(jì)算簡(jiǎn)單表表 5 5 金、銀、銅球重量試驗(yàn)金、銀、銅球重量試驗(yàn)因子因子水平水平A A銅球銅球銀球銀球金球金球1 1銅甲銅甲(25g)(25g)銀乙銀乙(30g)(30g)金甲金甲(22g)(22g)2 2銅乙銅乙(21g)(21g)銀甲銀甲(20g)(20g)金乙金乙(34g)(34g)表表 6 6 金、銀、銅球重量正交試驗(yàn)表金、銀、銅球重量正交試驗(yàn)表表頭表頭試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A A1 1B B2 2C C3 3試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)

11、果(g)(g)1 11 11 11 177772 21 12 22 279793 32 21 12 285854 42 22 21 16363K K1 1156156162162140140T=304T=304K K2 2148148142142164164Y=T/N=76=T/N=76R R8/28/220/220/224/224/2 K K：表示各因子的相同水平所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)值之和。表示各因子的相同水平所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)值之和。 R R：表示極差。表示極差。 從上述試驗(yàn)結(jié)果可以得出下列二點(diǎn)結(jié)論：從上述試驗(yàn)結(jié)果可以得出下列二點(diǎn)結(jié)論： 比較比較R R值大小，可以看出某因子在這些試驗(yàn)中起值大小，可以看出

12、某因子在這些試驗(yàn)中起主要作用或起次要作用。主要作用或起次要作用。 比較比較K K值大小，可以知道該因子不同水平對(duì)試驗(yàn)值大小，可以知道該因子不同水平對(duì)試驗(yàn)影響的程度。影響的程度。 優(yōu)優(yōu) ( (A A1 1B B1 1C C2 2)=(A)=(A1 1+B+B1 1+C+C2 2)/2-2)/2-2 =(156+162+164) /2-76 =(156+162+164) /2-762=892=89三、正交表的應(yīng)用程序三、正交表的應(yīng)用程序 ( (一一) )單一水平正交表應(yīng)用單一水平正交表應(yīng)用1 1、二水平正交表的應(yīng)用、二水平正交表的應(yīng)用例：板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法試驗(yàn)例：板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法試驗(yàn) 板

13、藍(lán)根水煎液，用乙醇沉降，冷藏，板藍(lán)根水煎液，用乙醇沉降，冷藏，調(diào)調(diào)pHpH等方法去除雜質(zhì)，其注射液常發(fā)生澄等方法去除雜質(zhì)，其注射液常發(fā)生澄明度或含量不合格。用石硫醇法處理，雖明度或含量不合格。用石硫醇法處理，雖然解決了澄明度問題，但含量仍不能穩(wěn)定。然解決了澄明度問題，但含量仍不能穩(wěn)定。為了摸清影響含量和澄明度的原因，將上為了摸清影響含量和澄明度的原因，將上述兩種方法組成下表試驗(yàn)方案。述兩種方法組成下表試驗(yàn)方案。表表 7 7 板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法試驗(yàn)板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法試驗(yàn)因子因子水平水平A AB BC C1 1加加 2020石灰乳調(diào)石灰乳調(diào) pHpH至至 1212 過濾，加過濾，加 5 5

14、硫酸至硫酸至 pH7pH7，過濾，過濾加乙醇至含醇量達(dá)加乙醇至含醇量達(dá)8585沉降沉降用氨調(diào)用氨調(diào) pHpH 至至 9 92 2加乙醇至含醇量加乙醇至含醇量 7070沉降沉降0 00 0表表 8 8 板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法正交試驗(yàn)板藍(lán)根注射液除雜質(zhì)方法正交試驗(yàn)因子因子水平水平A A1 1B B2 2C C3 3試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果1 11 11 11 17.97.92 21 12 22 26.36.33 32 21 12 27.87.84 42 22 21 110.310.3K1K114.214.215.715.718.218.2K2K218.118.116.616.614.114.1R R3.9

15、/23.9/20.9/20.9/24.1/24.1/2最佳工藝：最佳工藝：A A2 2B B0 0C C1 12 2、三水平正交表的應(yīng)用、三水平正交表的應(yīng)用例 、 復(fù) 方 延 胡 索 制 劑 乙 醇 滲 漉 條 件 的 考 察例 、 復(fù) 方 延 胡 索 制 劑 乙 醇 滲 漉 條 件 的 考 察處方：當(dāng)歸、延胡索、赤芍、丹皮、梔子等處方：當(dāng)歸、延胡索、赤芍、丹皮、梔子等1212味藥組成。味藥組成。表表 9 9 因子水平表因子水平表因子因子水平水平醇濃度醇濃度( (% %) )A A浸泡時(shí)間浸泡時(shí)間( (h h) )B B收集滲漉液收集滲漉液(ml)(ml)C C滲漉速度滲漉速度(ml/min)

16、(ml/min)1 160601212400040002 22 270702424500050003 33 380804848600060004 4影響乙素提取率的主要因素是醇濃度和收集滲漉液量影響乙素提取率的主要因素是醇濃度和收集滲漉液量 浸 泡 時(shí) 間浸 泡 時(shí) 間 2 42 4 小 時(shí) 與小 時(shí) 與 4 84 8 小 時(shí) 沒 有 明 顯 區(qū) 別小 時(shí) 沒 有 明 顯 區(qū) 別滲漉速度對(duì)含量影響很小滲漉速度對(duì)含量影響很小優(yōu)化工藝：優(yōu)化工藝：A A3 3B B2 2C C3 3D D3 3表表 10 10 正交試驗(yàn)結(jié)果正交試驗(yàn)結(jié)果(L(L9 9(3(34 4)表頭表頭試號(hào)試號(hào)A AB BC C

17、D D延胡索乙素延胡索乙素總量總量(mg)(mg)1 11 11 11 11 16.496.492 21 12 22 22 29.369.363 31 13 33 33 313.8613.864 42 21 12 23 39.689.685 52 22 23 31 113.8513.856 62 23 31 12 28.838.837 73 31 13 32 215.0315.038 83 32 21 13 313.8913.899 93 33 32 21 115.2315.23K1K129.7129.7131.2031.2029.2129.2135.5735.57K2K232.3632.36

18、37.1037.1034.2734.2733.2233.22K3K344.1544.1537.9237.9242.7442.7437.4237.42R R4.814.812.242.244.514.511.401.403 3 、 四 水 平 正 交 表 應(yīng) 用、 四 水 平 正 交 表 應(yīng) 用例、甘草酸提取方法實(shí)驗(yàn)例、甘草酸提取方法實(shí)驗(yàn)表表 11 11 甘草酸提取實(shí)驗(yàn)水平因子甘草酸提取實(shí)驗(yàn)水平因子因子因子水平水平溶劑用量溶劑用量A A不同溶劑不同溶劑B B1 12002000.25%0.25%氯仿水氯仿水2 22502500.5%0.5%氨水氨水3 330030010%10%乙醇乙醇4 460

19、0600蒸餾水蒸餾水表表 12 12 甘草酸提取正交試驗(yàn)甘草酸提取正交試驗(yàn)表頭表頭試號(hào)試號(hào)A A1 1B B2 23 34 45 5甘草酸含量甘草酸含量10010011111 11 11 11 11 11 1-4.31-4.312 21 12 22 22 22 2-1.50-1.503 31 13 33 33 33 3-1.00-1.004 41 14 44 44 44 40.410.415 52 21 12 23 34 4-4.23-4.236 62 22 21 14 43 3-2.65-2.657 72 23 34 41 12 2-2.01-2.018 82 24 43 32 21 10.

20、260.269 93 31 13 34 42 2-3.10-3.1010103 32 24 43 31 13.093.0911113 33 31 12 24 40.590.5912123 34 42 21 13 30.690.6913134 41 14 42 23 30.010.0114144 42 23 31 14 43.993.9915154 43 32 24 41 12.142.1416164 44 41 13 32 23.263.26K K1 1-6.40-6.40-11.62-11.62-3.10-3.10-1.63-1.631.191.19T=-4.36T=-4.36K K2 2-

21、8.63-8.632.922.92-2.91-2.91-0.65-0.65-3.36-3.36K K3 31.271.27-0.28-0.280.150.151.121.12-2.95-2.95K K4 49.409.404.624.621.501.50-3.20-3.200.760.76R R4 418.0318.0316.2416.244.604.604.324.324.554.55 結(jié)果分析：結(jié)果分析：根據(jù)表根據(jù)表1212的的R R和和K K所示，列所示，列3 3、列、列4 4、列、列5 5是誤差估計(jì)列，是誤差估計(jì)列，因?yàn)槠湟驗(yàn)槠銻 R均小，用其均小，用其Re=(RRe=(R3 3+R+

22、R4 4+R+R5 5) )1/3=4.171/3=4.17來(lái)衡量來(lái)衡量R RA A和和R RB B，而，而R RA A、R RB B均超過均超過ReRe的的2 2倍以上，故可知因子倍以上，故可知因子A A、B B均是均是主要因子。取其好水平，其最優(yōu)提取方法是：主要因子。取其好水平，其最優(yōu)提取方法是：A A4 4B B4 4或或A A4 4B B2 2。而最差提取方法是而最差提取方法是A A2 2B B1 1或或A A1 1B B1 1。以試驗(yàn)對(duì)照，均與試驗(yàn)實(shí)。以試驗(yàn)對(duì)照，均與試驗(yàn)實(shí)際吻合。故結(jié)論為：際吻合。故結(jié)論為： (1 1)從甘草中提取甘草酸，用蒸餾水、從甘草中提取甘草酸，用蒸餾水、0.

23、5%0.5%氨水比用氨水比用1010乙醇、乙醇、0.250.25氯仿水能明顯提供收率。氯仿水能明顯提供收率。 (2 2)從甘草中提取甘草酸，其溶劑用量以從甘草中提取甘草酸，其溶劑用量以600ml600ml比比300300、250250、200ml200ml能明顯提高收率。能明顯提高收率。( (二二) )有交互作用的試驗(yàn)安排有交互作用的試驗(yàn)安排 “ “ 世界上的一切事物都是互相聯(lián)系、互相制約世界上的一切事物都是互相聯(lián)系、互相制約的的”。 我們所做試驗(yàn)的因子間關(guān)系也是如此。如某因我們所做試驗(yàn)的因子間關(guān)系也是如此。如某因子不論在其它因子的什么水平情況下，其試驗(yàn)子不論在其它因子的什么水平情況下，其試驗(yàn)

24、值不是水平值不是水平1 1比水平比水平2 2好，就是水平好，就是水平2 2比水平比水平1 1好。好。用正交表安排，其用正交表安排，其R R值（或值（或F F值）較小者，值）較小者，稱為稱為該因子不與其它因子發(fā)生明顯的交互作用。該因子不與其它因子發(fā)生明顯的交互作用。 反之，某一因子水平好壞是依賴于其它因子水反之，某一因子水平好壞是依賴于其它因子水平而定，用正交表安排，其平而定，用正交表安排，其R R值（或值（或F F值）一定值）一定較大者，較大者，這種情況表明這兩個(gè)因子間存在有明這種情況表明這兩個(gè)因子間存在有明顯的交互作用。顯的交互作用。在醫(yī)藥科研和病例分析中，常在醫(yī)藥科研和病例分析中，常常會(huì)遇

25、到這樣類似的情況。常會(huì)遇到這樣類似的情況。 當(dāng)某一藥物反應(yīng)溫度為當(dāng)某一藥物反應(yīng)溫度為5050時(shí)，反應(yīng)時(shí)間用時(shí)，反應(yīng)時(shí)間用2 2小小時(shí)，會(huì)比用時(shí)，會(huì)比用1 1小時(shí)明顯提高收率。倘若反應(yīng)溫度小時(shí)明顯提高收率。倘若反應(yīng)溫度改成改成7070時(shí)，而反應(yīng)時(shí)間還是時(shí)，而反應(yīng)時(shí)間還是2 2小時(shí)，那么其收小時(shí)，那么其收率就會(huì)比用率就會(huì)比用1 1小時(shí)明顯的降低。但在加催化劑用小時(shí)明顯的降低。但在加催化劑用量上，無(wú)論是反應(yīng)溫度量上，無(wú)論是反應(yīng)溫度5050還是還是7070，或是反，或是反應(yīng)時(shí)間應(yīng)時(shí)間2 2小時(shí)，還是小時(shí)，還是1 1小時(shí)，催化劑用量小時(shí)，催化劑用量2020的的收率都明顯高于用收率都明顯高于用1010的。

26、的。 因此，可以說(shuō)因此，可以說(shuō)“ “ 反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互作用，而反應(yīng)溫度與催化劑用量和反應(yīng)時(shí)間與作用，而反應(yīng)溫度與催化劑用量和反應(yīng)時(shí)間與催化劑用量之間則不存在交互作用催化劑用量之間則不存在交互作用”。用正交用正交表安排，前者的表安排，前者的R R（或（或F F）值一定會(huì)比后兩者大。）值一定會(huì)比后兩者大。1、如何應(yīng)用正交表來(lái)考察因子間是否如何應(yīng)用正交表來(lái)考察因子間是否存在著交互作用存在著交互作用 （1)定名定名 A A與與B B的交互作用表示為：的交互作用表示為：A AB B A A與與C C的交互作用表示為：的交互作用表示為：A AC C B B與與C C的交

27、互作用表示為：的交互作用表示為：B BC C這三種交互作用如果都安排在正交表上考這三種交互作用如果都安排在正交表上考察，照上述說(shuō)法，察，照上述說(shuō)法，R RA AB B一定大于一定大于R RB BC C和和R RA AC C (2)計(jì)算自由度計(jì)算自由度用正交表安排交互作用，一對(duì)交互作用當(dāng)作一個(gè)因子，用正交表安排交互作用，一對(duì)交互作用當(dāng)作一個(gè)因子，但其所占正交表的列數(shù)不一定和因子所占列數(shù)完全相同，但其所占正交表的列數(shù)不一定和因子所占列數(shù)完全相同，而是要看其兩因子自由度乘積（即其自由度）大小來(lái)定。而是要看其兩因子自由度乘積（即其自由度）大小來(lái)定。如二水平三因素的正交試驗(yàn)，如果要安排如二水平三因素的正

28、交試驗(yàn)，如果要安排A AB B，其，其A AB B自由度即自由度即f fA AB B=f=fA Af fB B(2(21)(21)(21)=11)=1，用，用1 1列安排。原列安排。原用用L L4 4(2(23 3) )安排，現(xiàn)在增加安排，現(xiàn)在增加A AB B，則其所做試驗(yàn)次數(shù)是，則其所做試驗(yàn)次數(shù)是f fA Af fB Bf fC Cf fA AB B1 15 5，在，在2 2水平正交表中沒有做水平正交表中沒有做5 5組的正交組的正交表，于是改用表，于是改用L L8 8(2(27 7) )安排。安排。在三水平四因素的正交試驗(yàn)中，在三水平四因素的正交試驗(yàn)中，f fA AB B(3(31)(31)

29、(31)1)4 4，而原來(lái)的而原來(lái)的3 3水平正交表每列自水平正交表每列自由度為由度為2 2，故，故A AB B不能用不能用1 1列，而要用列，而要用2 2列才能安排，如此，列才能安排，如此，也不能用也不能用L L9 9(3(34 4) )安排，而要用安排，而要用L L2727(3(31313) )安排，因?yàn)榘才?，因?yàn)閒 fT T1 1f fA Af fB Bf fC Cf fA AB B1 1(3(31)1)4 4(3(31)(31)(31)1)1 11313。 (3)查交互作用表查交互作用表L L4 4(2(23 3) )只安排了二個(gè)因子，如果只安排了二個(gè)因子，如果A A與與B B存在存在

30、交互作用，就在另一列上反映出來(lái)，其表交互作用，就在另一列上反映出來(lái)，其表頭設(shè)計(jì)為：頭設(shè)計(jì)為：因子因子A AB BA AB B列號(hào)列號(hào)1 12 23 3但如果要考察三因子但如果要考察三因子A AB B、B BA A、A AC C的的交互作用是否存在，就要改用交互作用是否存在，就要改用L L8 8(2(27 7) )，在，在作表頭設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)查對(duì)其所選用正交表后面作表頭設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)查對(duì)其所選用正交表后面的交互作用表。方法如下：在表頭設(shè)計(jì)時(shí)的交互作用表。方法如下：在表頭設(shè)計(jì)時(shí)先查先查L(zhǎng) L8 8(2(27 7) )的交互作用表，見表的交互作用表，見表1313。表表 13 L13 L8 8(2(27 7) )

31、交互作用表交互作用表列號(hào)列號(hào)列號(hào)列號(hào)1 12 23 34 45 56 67 7(1)(1)3 32 25 54 47 76 6(2)(2)1 16 67 74 45 5(3)(3)7 76 65 54 4(4)(4)1 12 23 3(5)(5)3 32 2(6)(6)1 1 如果如果A A安排在列安排在列1 1，B B安排在列安排在列2 2，那么，那么A AB B安排位置就安排位置就從表從表1313中的中的(1)(1)橫著向右看，橫著向右看，(2)(2)豎著向上看，它們的交叉豎著向上看，它們的交叉點(diǎn)是點(diǎn)是3 3，此，此3 3就是就是A AB B要安排在列要安排在列3 3。同理，。同理，B B

32、安排在列安排在列2 2，C C安排在列安排在列4 4，B BC C就安排在列就安排在列6 6。A AC C安排在列安排在列5 5。交互作用的表頭設(shè)計(jì)為：交互作用的表頭設(shè)計(jì)為：因子因子A AB BA AB BC CA AC CB BC CD D列號(hào)列號(hào)1 12 23 34 45 56 67 7 2、交互作用占一列舉例交互作用占一列舉例例、乙酰苯胺磺化試驗(yàn)例、乙酰苯胺磺化試驗(yàn)乙酰苯胺磺化試驗(yàn)，實(shí)踐表明反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間可能乙酰苯胺磺化試驗(yàn)，實(shí)踐表明反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間可能存在著交互作用，因此在原來(lái)的正交試驗(yàn)上加存在著交互作用，因此在原來(lái)的正交試驗(yàn)上加A AB B，總，總自由度加自由度加1 1應(yīng)改為：

33、應(yīng)改為：f fT T1 1f fA Af fB Bf fC Cf fD Df fA AB B1 1(2(21)1)4 4(2(21)(21)(21)1)1 16 6按此計(jì)算，仍然可以選按此計(jì)算，仍然可以選L L8 8(2(27 7) )安排。本例是安排。本例是4 4個(gè)因子各占個(gè)因子各占1 1列，一個(gè)列，一個(gè)A AB B交互作用占交互作用占1 1列，共計(jì)占去列，共計(jì)占去5 5列，尚有列，尚有2 2列列空出，因此表頭設(shè)計(jì)應(yīng)采用主效應(yīng)主與交互作用混雜的空出，因此表頭設(shè)計(jì)應(yīng)采用主效應(yīng)主與交互作用混雜的設(shè)計(jì)，將設(shè)計(jì)，將A A、B B、C C、D D分別安排在列分別安排在列1 1、2 2、4 4、7 7，

34、A AB B安安排在列排在列3 3。而列。而列5 5、6 6空著作試驗(yàn)誤差估計(jì)。于是表頭設(shè)空著作試驗(yàn)誤差估計(jì)。于是表頭設(shè)計(jì)為：計(jì)為：表表 14 14 一列交互作用正交試驗(yàn)一列交互作用正交試驗(yàn)表頭表頭試號(hào)試號(hào)A A1 1B B2 2A AB B3 3C C4 45 56 6D D7 7實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果( (70)70) y y1 11 11 11 11 11 11 11 1-5-52 21 11 11 12 22 22 22 24 43 31 12 22 21 11 12 22 21 14 41 12 22 22 22 21 11 13 35 52 21 12 21 12 21 12 20 06

35、 62 21 12 22 21 12 21 13 37 72 22 21 11 12 22 21 1-8-88 82 22 21 12 21 11 12 2-3-3K1K13 32 2-12-12-12-124 4-5-5-7-7T=-5T=-5K2K2-8-8-7-77 77 71 10 02 2R R11/411/49/49/419/419/419/419/43/43/45/45/49/49/4 試驗(yàn)結(jié)果分析：試驗(yàn)結(jié)果分析：(1(1)確定主要因子：確定主要因子：R RC C和和R RA AB B較大，取其好水平較大，取其好水平C C2 2、(A(AB)B)2 2和差水平和差水平C C1 1

36、、(A(AB)B)1 1，它們分別包括了較好的，它們分別包括了較好的4 4號(hào)、號(hào)、6 6號(hào)和較差的號(hào)和較差的1 1號(hào)、號(hào)、7 7號(hào)試驗(yàn)，但沒有包括號(hào)試驗(yàn)，但沒有包括2 2號(hào)，為什號(hào)，為什么？第二步就應(yīng)當(dāng)把主要作用么？第二步就應(yīng)當(dāng)把主要作用R R值降低。由空著列值降低。由空著列R R5 5、R R6 6較小來(lái)看，可以合并當(dāng)作較小來(lái)看，可以合并當(dāng)作ReRe，于是：，于是：ReRe(R(R5 5R R6 6)1/2)1/2(3/4(3/45/4)1/25/4)1/24/44/4 用用ReRe值來(lái)衡量，值來(lái)衡量，A A、B B、D D也可算主要因子，因?yàn)橐部伤阒饕蜃?，因?yàn)镽 R因因2Re2Re者，說(shuō)

37、明有者，說(shuō)明有7575的把握說(shuō)該因子間的水平試驗(yàn)值有不同的把握說(shuō)該因子間的水平試驗(yàn)值有不同影響。所以列影響。所以列1 1、2 2、7 7也可算主要作用列。當(dāng)也可算主要作用列。當(dāng)A AB B存在，存在，而且而且R RA AB BRRA A、R RB B，A A、B B的最優(yōu)水平的確定要服從的最優(yōu)水平的確定要服從A AB B列列好水平所對(duì)應(yīng)的水平。因此最優(yōu)水平的組合為好水平所對(duì)應(yīng)的水平。因此最優(yōu)水平的組合為( (A AB)B)2 2C C2 2D D2 2、最差水平的組合為、最差水平的組合為( (A AB)B)1 1C C1 1D D1 1。選出的最。選出的最優(yōu)試驗(yàn)，如果將優(yōu)試驗(yàn)，如果將D D2

38、2換成換成D D1 1就包括了就包括了4 4號(hào)、號(hào)、6 6號(hào)試驗(yàn)，號(hào)試驗(yàn)，D D2 2DD1 1，可見選出的最優(yōu)水平組合會(huì)比可見選出的最優(yōu)水平組合會(huì)比4 4號(hào)、號(hào)、6 6號(hào)試驗(yàn)更好。號(hào)試驗(yàn)更好。 (2)交互作用因子好水平的選?。航换プ饔靡蜃雍盟降倪x?。河捎谟捎贏 AB B的存在，其好水平的選取就不是的存在，其好水平的選取就不是A A1 1和和B B2 2，而要服從于，而要服從于A AB B的好水平的好水平2 2所對(duì)應(yīng)所對(duì)應(yīng)的水平，即的水平，即A A1 1B B2 2、A A2 2B B1 1。也就是說(shuō)，。也就是說(shuō)，A A1 1B B2 2、A A2 2B B1 1搭配一定會(huì)比搭配一定會(huì)比A

39、A1 1B B1 1、A A2 2B B2 2收率高。收率高。 (3(3)最優(yōu)試驗(yàn)的選?。鹤顑?yōu)試驗(yàn)的選?。篈 AB B好水平確定了，好水平確定了，再與主要因子再與主要因子C C和和D D好水平組合就形成最好水平組合就形成最優(yōu)試驗(yàn)工藝為：優(yōu)試驗(yàn)工藝為：A A1 1B B2 2C C2 2D D2 2、A A2 2B B1 1C C2 2D D2 2。 結(jié)論：結(jié)論： (1(1)反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互作用。反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間存在交互作用。即反應(yīng)溫度用即反應(yīng)溫度用5050，反應(yīng)時(shí)間宜用，反應(yīng)時(shí)間宜用2 2小時(shí)，小時(shí)，反應(yīng)溫度用反應(yīng)溫度用7070，反應(yīng)時(shí)間宜用，反應(yīng)時(shí)間宜用1 1小時(shí)，小時(shí)，否則收率

40、會(huì)明顯下降。否則收率會(huì)明顯下降。 (2(2)硫酸濃度用硫酸濃度用2727比用比用1717的收率能明的收率能明顯提高。顯提高。(3(3)攪拌宜去掉。攪拌宜去掉。 在在1616種磺化工藝中，只有兩種最優(yōu)，即種磺化工藝中，只有兩種最優(yōu)，即加硫酸加硫酸2727在不攪拌情況下，用在不攪拌情況下，用5050反反應(yīng)應(yīng)2 2小時(shí)小時(shí)( (或或7070反應(yīng)反應(yīng)1 1小時(shí)小時(shí)) )。 例、復(fù)方丹參注射液的研制例、復(fù)方丹參注射液的研制 臨床用丹參、葛根、桑寄生、黃精、首烏臨床用丹參、葛根、桑寄生、黃精、首烏和甘草組成復(fù)方丹參湯劑，治療冠心病效果很和甘草組成復(fù)方丹參湯劑，治療冠心病效果很好。要將它制成注射液，需要解決

41、下列問題：好。要將它制成注射液，需要解決下列問題： (1)(1)這六種中藥組成是否合理這六種中藥組成是否合理 (2)(2)用水煎煮，還是用乙醇滲漉能提高療用水煎煮，還是用乙醇滲漉能提高療效和降低毒性效和降低毒性 (3)(3)除去雜質(zhì)是用調(diào)除去雜質(zhì)是用調(diào)pHpH，還是用明膠能提，還是用明膠能提高療效和降低毒性高療效和降低毒性 (4)(4)注射液中需不需要加吐溫注射液中需不需要加吐溫-80-80助溶助溶 為了解決上述問題，設(shè)計(jì)下列試驗(yàn)：為了解決上述問題，設(shè)計(jì)下列試驗(yàn)：表表 15 15 丹參注射液試驗(yàn)因子、水平設(shè)計(jì)丹參注射液試驗(yàn)因子、水平設(shè)計(jì)因子因子平平A AB BC CD DE E1 1甘草、桑寄

42、生甘草、桑寄生丹參丹參吐溫吐溫-80-80調(diào)調(diào) pHpH 除雜除雜6060乙醇乙醇滲漉滲漉2 20 0丹參、黃精丹參、黃精首烏、葛根首烏、葛根0 0明膠除雜明膠除雜水煎煮水煎煮正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)：正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)：總自由度加總自由度加1 1f fA Af fB Bf fC Cf fD Df fE Ef fE EC C1 17 7，故選，故選L L8 8(2(27 7) ) 安排試驗(yàn)。安排試驗(yàn)。表表 16 16 復(fù)方丹參注射液研制的正交試驗(yàn)表復(fù)方丹參注射液研制的正交試驗(yàn)表表頭表頭A A1 1B B2 2C C3 3D D4 4E E5 5C CE E6 67 7試試 驗(yàn)驗(yàn) 結(jié)結(jié) 果果冠脈流量冠脈流量

43、毒性毒性1 11 11 11 11 11 11 11 1-40-404 42 21 11 11 12 22 22 22 2-26-260 03 31 12 22 21 11 12 22 252524 44 41 12 22 22 22 21 11 1-2-20 05 52 21 12 21 12 21 12 2-154-1542 26 62 21 12 22 21 12 21 1-47-471 17 72 22 21 11 12 22 21 153530 08 82 22 21 12 21 11 12 213130 0 K K1 1-16-16-267-2670 0-89-89-22-22-1

44、83-183-36-36 K K2 2-135-135116116-151-151-62-62-129-1293232-115-115 R R119/4119/4383/4383/4151/4151/427/427/4107/4107/4215/4215/479/479/4 K K1 18 87 74 410109 96 65 5 K K2 23 34 47 71 12 25 56 6R R5/45/43/43/43/43/49/49/47/47/41/41/41/41/4 結(jié)果分析：結(jié)果分析：(1(1)從血流量指標(biāo)的從血流量指標(biāo)的R R來(lái)看，來(lái)看，B B和和C CE E是主是主要的，要的，B

45、 B宜取宜取B B2 2，C CE E宜取宜取C C1 1E E2 2或或C C2 2E E1 1，可，可明顯地增加冠脈血流量。其它因子明顯地增加冠脈血流量。其它因子R R較小，較小，其水平可以任選。其水平可以任選。(2(2)從毒性指標(biāo)的從毒性指標(biāo)的R R來(lái)看，因子來(lái)看，因子D D、E E、A A的的R R較大，宜取較大，宜取D D2 2、E E2 2、A A2 2能降低注射液的能降低注射液的毒性。毒性。 結(jié)論：結(jié)論：(1(1)在上述四種藥方組成中，以丹參、首烏、在上述四種藥方組成中，以丹參、首烏、黃精、葛根黃精、葛根( (B B2 2) )為最優(yōu)處方，再加甘草、為最優(yōu)處方，再加甘草、桑寄生桑

46、寄生( (A A1 1) )雖不會(huì)降低冠脈流量，但毒性雖不會(huì)降低冠脈流量，但毒性增加。增加。(2(2)用水和用水和6060乙醇滲漉，冠脈流量沒有明乙醇滲漉，冠脈流量沒有明顯的差別，但從毒性來(lái)講，以水為好。顯的差別，但從毒性來(lái)講，以水為好。(3(3)除雜方法，調(diào)除雜方法，調(diào)pHpH與加明膠無(wú)明顯差異，與加明膠無(wú)明顯差異，但從毒性考慮，以采用明膠為好。但從毒性考慮，以采用明膠為好。(4(4)如果用水煎煮，則應(yīng)該加吐溫如果用水煎煮，則應(yīng)該加吐溫-80-80。(5(5)根據(jù)上述分析，最優(yōu)工藝為：根據(jù)上述分析，最優(yōu)工藝為：A A2 2B B2 2C C1 1D D2 2E E2 2。3 、 交 互 作

47、用 占 二 列 舉 例交 互 作 用 占 二 列 舉 例例、抗生素培養(yǎng)基篩選試驗(yàn)例、抗生素培養(yǎng)基篩選試驗(yàn)表表 17 17 因子、水平表因子、水平表水平水平因子因子1 12 23 3A A、魚粉、魚粉(%)(%)1 10 00.50.5B B、胨黃豆粉、胨黃豆粉1.51.51.51.51 12 21 11 1C C、KNOKNO3 30 00.10.10.30.3D D、碳源、碳源 1 1 號(hào)號(hào)1.51.50 02.52.5E E、(NH(NH4 4) )2 2SOSO4 40.050.050.20.20 0F F、丙酸、丙酸0.020.020 00.050.05G G、丙二醇、丙二醇0 00.

48、050.050.20.2H H、正丁醇、正丁醇0 00.050.050.020.02 f fT T1 1f fA Af fH Hf fA AC Cf fA AC C1 1(3(31)1)8 8(3(31)(31)(31)1)2 21 12525 由于由于8 8個(gè)因子均為三水平，故用個(gè)因子均為三水平，故用L L2727(3(31313) )安排試驗(yàn)。安排試驗(yàn)。F FA AB B和和f fA AC C均是均是4 4，而，而L L2727(3(31313) )每列的自由度為每列的自由度為2 2，故用兩列才能，故用兩列才能安排。見表安排。見表1818。表表 18 18 抗生素抗生素 L L2727(3

49、(31313) )實(shí)驗(yàn)結(jié)果和計(jì)算實(shí)驗(yàn)結(jié)果和計(jì)算表表頭頭A AB BA AB BC CA AC CD DE EF FG GH H實(shí)驗(yàn)結(jié)實(shí)驗(yàn)結(jié)果果1/10001/10000 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010111112121313y y1 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 10.28750.28751 11 11 11 12 22 22 22 22 22 22 22 22 20.25250.25251 11 11 11 13 33 33 33 33 33 33 33 33 30.02120.02121 12 22 22 21 1

50、1 11 12 22 22 23 33 33 30.17400.17401 12 22 22 22 22 22 23 33 33 31 11 11 10.02960.02961 12 22 22 23 33 33 31 11 11 12 22 22 20.01960.01961 13 33 33 31 11 11 13 33 33 32 22 22 20.03230.03231 13 33 33 32 22 22 21 11 11 13 33 33 30.27750.27751 13 33 33 33 33 33 32 22 22 21 11 11 10.32750.32752 22 22 2

51、3 31 12 23 31 12 23 31 12 23 30.03480.03482 22 22 23 32 23 31 12 23 31 12 23 31 10.06250.06252 22 22 23 33 31 12 23 31 12 23 31 12 20.40750.40752 23 33 31 11 12 23 32 23 31 13 31 12 20.14000.14002 23 33 31 12 23 31 13 31 12 21 12 23 30.20330.20332 23 33 31 13 31 12 21 12 23 32 23 31 10.01480.01482 2

52、1 11 12 21 12 23 33 31 12 22 23 31 10.12620.12622 21 11 12 22 23 31 11 12 23 33 31 12 20.04810.04812 21 11 12 23 31 12 22 23 31 11 12 23 30.31500.31503 33 33 32 21 13 32 21 13 32 21 13 32 20.18250.18253 33 33 32 22 21 13 32 21 13 32 21 13 30.24050.24053 33 33 32 23 32 21 13 32 21 13 32 21 10.38750.38753 31 11 13 31 13 32 22 21 13 33 32 21 10.04110.04113 31 11 13 32 21 13 33 32 21 11 11 12 20.20330.20333 31 11 13 33 32 21 11 13 32 22 23 33 30.30400.30403 32 22 21 11 13 32 23 32 21 12 21 13 30.22380.22383 32 22 21 12 21 13 31 13 32 23 32 21 10.25000.25003 32 22 2