肺癌腦轉移的綜合治療

1、阮志華阮志華概述概述o 腦轉移瘤是成人顱內(nèi)腫瘤最常見的腫瘤o 發(fā)病率比原發(fā)腫瘤高10倍o 中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤發(fā)生播散，累及腦組織，形成轉移概述概述o 2040%出現(xiàn)腦轉移o 肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、腎癌7%、結腸癌211%等o 多種因素導致腦轉移發(fā)病率 1.診斷技術提高 2.系統(tǒng)化療后生存率提高概述概述o肺癌發(fā)病率o肺癌腦轉移o腦轉移是肺癌常見的轉移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述概述 肺癌腦轉移o -出現(xiàn)在肺癌原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)之前 o -肺癌原發(fā)灶同時發(fā)現(xiàn)o -發(fā)現(xiàn)之后o 近來報道，約81%的肺癌腦轉移發(fā)生在肺癌診斷后，其中位數(shù)為17個月 概述概述o 非小細胞肺癌

2、腦轉移的發(fā)生率約20-40%，高到低：腺癌 大細胞未分化癌鱗癌o 肺小細胞未分化癌首次就診，腦轉移發(fā)生率10%，診療過程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉移達80%。 概況概況o 腦轉移自然病程腦轉移自然病程1-2個月；單純化療為個月；單純化療為2.5-3個月個月,全腦照射全腦照射4-6月月o 腦轉移是原發(fā)瘤治療失敗的常見原因。腦轉移是原發(fā)瘤治療失敗的常見原因。腦轉移途徑和部位腦轉移途徑和部位o 最常見途徑-動脈循環(huán)的血源性轉移。o 腦內(nèi)灰白質交界以下區(qū)域血管管徑變細，狹窄的血管內(nèi)血流變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉移瘤的最常見部位。o 腦轉移瘤的分布與其重量（及血流量）有關，約80%的

3、腦轉移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。腦轉移途徑和部位腦轉移途徑和部位o 腦轉移可單發(fā)也可多發(fā)o 單發(fā)腦轉移：單個病灶、其他部位無轉移o 肺癌腦轉移則以多發(fā)常見o CT：單發(fā)多見約53%，多發(fā)47%o MRI：單發(fā)腦轉移僅占2533%而多發(fā)為6675%，建議增強掃描建議增強掃描臨床表現(xiàn)o 2/3有神經(jīng)癥狀o 先于肺癌出現(xiàn)o 同時出現(xiàn)o 肺癌后出現(xiàn)o 原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑臨床表現(xiàn)o 無特異性o 漸進或急性發(fā)病o 四大癥狀四大癥狀：頭疼頭疼（50%）、局灶性肌無力局灶性肌無力（20%-40%）、認知障礙認知障礙（1/3）、癲癇癲癇（10%首發(fā)

4、，40%）o 其次：步態(tài)、言語、視力障礙等診斷o腫瘤病史及單發(fā)或多發(fā)腦部病灶o 手段手段-強化強化MRI。優(yōu)于強化CT及平掃MRI,增強MRI平掃MRI,CT 20%o 強化MRI后仍有疑問-活檢是唯一可靠手段診斷o 影像表現(xiàn)：灰白質交界處病變，邊界不規(guī)則，腫瘤較小伴大片水腫o MRI :T1像顯示像顯示低于正常腦組織信號低于正常腦組織信號 T2加權像顯示水腫，加權像顯示水腫，表現(xiàn)高信號表現(xiàn)高信號o 小于5mm病變，位于顳葉或在皮質和皮層下區(qū)域或與較大病灶相鄰診斷o 鑒別診斷o 原發(fā)腦腫瘤（良或惡性）o 腦膿腫o 腦梗塞或腦出血o 增強增強MRI鑒別鑒別T1WT2WedematumorFLAI

5、RC+ T1WMM?T1WC+ T1W治療治療 o 手術治療 o 立體定向放療o 全腦放射治療o 化學治療o 同步放化療的應用 手術治療手術治療 o考慮病人PS、病理分類、轉移瘤的位置與數(shù)量o最適當?shù)闹委熓侄稳杂袪幾h o單純?nèi)X照射和手術加全腦照射比較手術治療手術治療o原發(fā)瘤-影響術后生存的重要因素o70%-全身惡化而非中樞系統(tǒng)o術前檢查-CT，ECT，Marker。手術治療手術治療o手術適應癥:o原發(fā)灶已得到控制，顱內(nèi)為單發(fā)轉移灶，全身狀態(tài)尚好及年輕患者（KPS70）。預計生存4個月。手術治療手術治療o選擇：腫瘤位于手術可切除的部位 單個轉移瘤o不宜手術：腦深部及重要功能區(qū) 如丘腦、基底節(jié)、

6、腦干等手術治療手術治療o療效較明確.o療效:生存期10-14月手術治療手術治療o 腦轉移瘤預后分級標準（recursive partitioning analysis RPA）o RPA I級： 65歲，KPS70，原發(fā)灶控制，無顱外M ;o RPA II級：原發(fā)灶控制不理想，有顱外M 或KPS70等不符I，III條件o RPA III級： KPS 70 手術治療合并手術治療合并WBRTWBRTo 殺滅手術部位殘存癌細胞o 其它微小轉移灶o 延長生命 作者 病歷數(shù) 單純放療(周數(shù)) 手術合并放療(周數(shù))Patchell et al 48 15 40 Vecht et al 65 26 43 M

7、intz et al 84 27 24表一表一 單發(fā)腦轉移的單純放療與放療單發(fā)腦轉移的單純放療與放療+手術的隨機研究（中手術的隨機研究（中位生存期）位生存期）表二單發(fā)腦轉移的單純放療與放療表二單發(fā)腦轉移的單純放療與放療+手術手術的非隨機研究（中位生存期）的非隨機研究（中位生存期） 作者 病例數(shù) 單純放療(周數(shù)) 手術+放療(周數(shù)) Famell et al 81 36 45 Sause et al 80 29 67 Smalley et al 121（完全切除） 36 68 Smalley et al 28(不完全切除) 13 57手術治療o 單發(fā)腦轉移灶的單純?nèi)X照射和手術加全腦照射的隨機分

8、組研究，對生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制率、腫瘤進展的類型及生存質量的比較，結果顯示后者明顯優(yōu)于前者。 手術治療o 一組回顧性研究結果:o 術后觀察組與術后放療組比較:兩者的復發(fā)率分別為:85%與21%.中位生存期分別為11.5與21月. JCO 19:2074-2083,2001authervarialWBRTWBRT + SurgP-valuePatchell, etaln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate, %50290.26Local recurrence at init

9、ial site, %5220 5mm。o B 急性出血，邊界不清。o C 病變嚴重水腫，伴顱高壓。o D 有囊性變o E 原發(fā)未控的多發(fā)腦轉移立體定向治療o 總療效:局部控制率73-98%o Flickinger等(94年):劑量17.5Gy, 局控率85%o Shiau等:劑量18Gy,1年局控77-90%立體定向治療o 尸檢多發(fā)腦轉移發(fā)生率高o 單一病灶,應視為有多發(fā)微小灶o 放射外科+全腦照射:局控率 o 多發(fā)腦轉移灶潛在復發(fā) 合并WBRT的理由 立體定向治療o 立體定向放療和全腦照射的聯(lián)合應用仍在進一步研究中o Kondziolka等及Pirzkall等認為SRS的劑量應達15或16

10、Gy后，聯(lián)合全腦放射,1ys60-80%立體定向治療o 70例單發(fā)腦轉移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3組結果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期長。 WBRT+SRS比WBRTnew m 時間間隔延長 INT J Cancer，2000，90（1）authorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/

11、NRONeil1004256%(1 y) 62%(1 y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1)authorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurg

12、MintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2)varialWBRTWBRT+SRSP valueMS,mo6.55.70.13MS single metastasis, mo 4.96.50.04MS RPA cla

13、ss I,mo9.611. 60.0001MS squamous or NSCLC history,mo3.95.90.01Stable KPS at 6 mo, % 27430.03rate of neurologic death,%3128NSLocal control of treated lesions at 1 y,%71820.01Grade 3 acute toxicity,%02NSGrade 4 acute toxicity,%01NSGrade 3 late toxicity,%23NSGrade 4 late toxicity,%13NSTable. Results of

14、 the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastasesauthornMedian survival ,moLocal control,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y) +Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall78158 5.5 92Chitapanarux041NA10NA76NA:not applic

15、able; NR:not reported; +:p0.05Table. SRS with or without WBRTauthorIntracranial control %Elsewhere brain recurrence %Required salvage therapy %Required WBRT for salvage %WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34 + (2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNR

16、ChitapanaruxNA33(1y)NANRNA5129Table. SRS with or without WBRTNA:not applicable; NR:not reported; +:p0.05立體定向治療存在問題:o顱外轉移灶及原發(fā)灶控制o治療野外新灶出現(xiàn)o治療費用高立體定向治療o結論o SRS is a useful tool in treatment of BMo For a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT.o SRS+WBRT im

17、provement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 13 BM.o The appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.全腦照射o是腦轉移的主要治療手段o目的:緩解神經(jīng)癥狀和體征,延長生存期o有效率:70-90%全腦照射o RTOG的隨機研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比較:治療結果,療效維持時間, 及病情進展

18、時間相仿全腦照射方法o全腦照射：擺位、面罩固定、射野、o側臥垂照與水平照射差異o整體擋鉛全腦照射o建議o不增加腦損傷前提，提高劑量 40GY，1516次單發(fā)灶或病變集中，局部加量，提高局部控制率parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response2(5)2(5)Partial response11(27)11(27)Stable disease12(29)17(41)Progressive disease6(15)5(12)Not evaluate10(24)6(15)Table. Radiologic response of brain met

19、astase at 30 dayparameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response0(0)1(2)Partial response2(5)6(15)Stable disease4(10)10(24)Progressive disease9(22)3(7)Not evaluate26(63)21(51)Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day全腦照射o全腦照射+手術o全腦照射+r（x）刀o全腦照射+外照射補量或SRS補量authervariableWBRTWBRT and su

20、rgeryP valuePatchell et aln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate,%50290.26Local recurrence at initial site,%52200.02Vecht, et aln3132MS, wk26430.04Length of functional independence, wk15330.06CNS death rate,%3335Local recurrence at initial site,%NRNRTable. WBR

21、T with or without surgery: randomized trialsauthervariableWBRTWBRT and surgeryP valueMintz et aln4341MS, wk27240.24Length of functional independence, wk980.98CNS death rate,%63460.30Local recurrence at initial site,%NRNR血漿藥物濃度40%,少數(shù)學者將其應用于肺癌腦轉移的治療。研究較少,病例少單藥化療單藥化療o Postmus 的II期臨床研究表明，單藥Vm26治療后，顱內(nèi)病灶的

22、有效率為33%o Schutte分析了22例腦轉移病例，單藥Topotecan平均 化療周期數(shù)4周期，顱內(nèi)病灶有效率為50%。聯(lián)合化療聯(lián)合化療o 多藥化療有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%,o 常用方案:o Vm26+DDP,o IFO+DDPo CTX+DDP+阿霉素聯(lián)合化療聯(lián)合化療o 近來MVP（MMC+DDP+長春花減酰胺）方案有效率30%60%。o Paclitaxel+DDP 27%44%o 健擇+DDP 28%54%聯(lián)合化療聯(lián)合化療o PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts）o P 100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5）o CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%）o MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）聯(lián)合化療聯(lián)合化療o 聯(lián)合化療的有效率較單藥提高了近20%o 文獻報道肺癌腦轉移聯(lián)合化療的中位生存時間與全腦放射相仿o 骨髓抑制等并發(fā)癥也相應加大，需要很好的支持治療同步放化療同步放化療o 研究較少o 有效率56-80% o 中位生存WBRT，CTo Furuse等33例NSCLC腦轉移治療,VDS+DDP +MMC 聯(lián)合化療2周期,給藥第2天,全腦照射