新版GMP變更控制管理

1、L/O/G/OL/O/G/O變更管理規(guī)程培訓變更管理規(guī)程培訓2012年年7月月目目 錄錄變更的概述變更的概述一一變更的法規(guī)變更的法規(guī)Your Tt二二變更的流程變更的流程三三一、變更的概述一、變更的概述變更的定義變更的定義 變更是指即將準備上市或已獲準上市的變更是指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產(chǎn)、質量控制、使用條件等諸藥品在生產(chǎn)、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。件等方面的變化。變更的目的變更的目的任何藥品生產(chǎn)企業(yè)都應該建立、執(zhí)行與藥品生產(chǎn)過程有關任何藥品生產(chǎn)企業(yè)都應該建立、執(zhí)行與藥品生產(chǎn)過程有關的變更控制系統(tǒng)，以保

2、證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關變更的變更控制系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關變更得到及時運行、批準、回顧和記錄。以確保：得到及時運行、批準、回顧和記錄。以確保：產(chǎn)品適用于預定的產(chǎn)品適用于預定的用途用途1質量可靠，并且符質量可靠，并且符合注冊標準合注冊標準2應滿足所有的法規(guī)應滿足所有的法規(guī)要求要求變更控制應符合法律、法規(guī)的要求，產(chǎn)品或設施的生命周期變更控制應符合法律、法規(guī)的要求，產(chǎn)品或設施的生命周期中的所有變更應能有效追溯，所有變更都必須進行風險評估。中的所有變更應能有效追溯，所有變更都必須進行風險評估。3Clk to add title in here 對所有潛在影響物料、產(chǎn)品質量的變更進行控

3、制，保證對所有潛在影響物料、產(chǎn)品質量的變更進行控制，保證產(chǎn)品質量、安全性、有效性不會受到影響。產(chǎn)品質量、安全性、有效性不會受到影響。1變更控制的目的是為了防止變更對產(chǎn)品質量產(chǎn)生不利影響，變更控制的目的是為了防止變更對產(chǎn)品質量產(chǎn)生不利影響，保證產(chǎn)品質量的持續(xù)穩(wěn)定，體現(xiàn)了預防和風險控制的理念，保證產(chǎn)品質量的持續(xù)穩(wěn)定，體現(xiàn)了預防和風險控制的理念，體現(xiàn)了體現(xiàn)了GMP持續(xù)改進的理念。持續(xù)改進的理念。2第二百四十條企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質量的第二百四十條企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品

4、監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。到批準后方可實施。二、變更法規(guī)二、變更法規(guī)變更變更控制控制設備設備包裝材料包裝材料原輔料原輔料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 廠房廠房設施設施質量標準質量標準檢驗方法檢驗方法操作規(guī)程操作規(guī)程計算機軟件計算機軟件儀器儀器二百四十一二百四十一第二百四十一條應當?shù)诙偎氖粭l應當建立操作規(guī)程，規(guī)定建立操作規(guī)程，規(guī)定原原輔料、包裝材料、質量輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝備、儀器、生產(chǎn)工藝和和計算機軟件變更的申請、計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準評估、審核、批準和和實實施施。質

5、量管理部門質量管理部門應當應當指定指定專人負責變更控制專人負責變更控制。 根據(jù)不同的系統(tǒng)，對產(chǎn)品質量的影響程序可分為：根據(jù)不同的系統(tǒng)，對產(chǎn)品質量的影響程序可分為： 1、關鍵崗位人員變更：口服固體制劑關鍵崗位，例、關鍵崗位人員變更：口服固體制劑關鍵崗位，例如崗位、壓片、包衣等崗位。如崗位、壓片、包衣等崗位。 2、質量控制系統(tǒng)變更：原輔材料、中間產(chǎn)品、成品、質量控制系統(tǒng)變更：原輔材料、中間產(chǎn)品、成品（穩(wěn)定性試驗標準）的質量標準改變。（穩(wěn)定性試驗標準）的質量標準改變。 3、廠房設施和設備系統(tǒng)變更：廠房平面布置，包括、廠房設施和設備系統(tǒng)變更：廠房平面布置，包括潔凈區(qū)清洗、更衣、物料出入、壓縮空氣、工藝

6、用水、潔凈區(qū)清洗、更衣、物料出入、壓縮空氣、工藝用水、蒸汽、空調等設施改變以及設備位置調整、設備改進、蒸汽、空調等設施改變以及設備位置調整、設備改進、設備更換，包括計算機硬件等。設備更換，包括計算機硬件等。二百四十一詳解二百四十一詳解 4、物料系統(tǒng)變更：原輔材料品名、規(guī)格等級、編號系、物料系統(tǒng)變更：原輔材料品名、規(guī)格等級、編號系統(tǒng)、原料和包裝材料供應商、藥品貯存條件、有效期改統(tǒng)、原料和包裝材料供應商、藥品貯存條件、有效期改變。變。 5、生產(chǎn)系統(tǒng)變更：工藝配比、工藝參數(shù)、工藝流程、生產(chǎn)系統(tǒng)變更：工藝配比、工藝參數(shù)、工藝流程、批量調整等。批量調整等。 6、包裝和貼簽系統(tǒng)變更：包裝規(guī)格、包裝材料（尤

7、其、包裝和貼簽系統(tǒng)變更：包裝規(guī)格、包裝材料（尤其內(nèi)包材）、印刷包材及標簽的設計及內(nèi)容。內(nèi)包材）、印刷包材及標簽的設計及內(nèi)容。 7、實驗室控制系統(tǒng)變更：包括試驗條件改變、檢驗方、實驗室控制系統(tǒng)變更：包括試驗條件改變、檢驗方法改變。法改變。 8、管理變更：法律、法規(guī)、制度、規(guī)定等等的變更。、管理變更：法律、法規(guī)、制度、規(guī)定等等的變更。 9、其它變更：變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、變更藥品生產(chǎn)、其它變更：變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、變更藥品生產(chǎn)場地等的變更。場地等的變更。二百四十一詳解二百四十一詳解 變更內(nèi)容變更內(nèi)容 1、新產(chǎn)品變更：、新產(chǎn)品變更：指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新包裝規(guī)格的產(chǎn)品

8、上市。包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。 2、現(xiàn)有產(chǎn)品變更：、現(xiàn)有產(chǎn)品變更：將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有劑量將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場上撤回。的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場上撤回。 3、廠房的變更：、廠房的變更：包括廠房原設計功能的改變，包括廠房原設計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。體或地面造成破壞性的改變等。 4、設備、設施的變更：設備、設施的變更：包括改變送回風管路包括改變送回風管路和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設

9、施，改變氣流或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設備、組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設備、貯水設施材質、純化水管路及用水點的改變，貯水設施材質、純化水管路及用水點的改變，凈化空調系統(tǒng)空調過濾品型號改變，高效、亞凈化空調系統(tǒng)空調過濾品型號改變，高效、亞高效過濾器供應商的改變，直接接觸藥品的氣高效過濾器供應商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設備的改變（包括新增體過濾器的改變，生產(chǎn)設備的改變（包括新增和報廢），直接接觸藥品的容器材質的改變，和報廢），直接接觸藥品的容器材質的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。 5、檢驗方法的

10、變更、檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變經(jīng)，檢驗儀器型號的改變等。配備方法的變經(jīng)，檢驗儀器型號的改變等。 在法定的檢驗方法（如藥典檢驗方法）變更在法定的檢驗方法（如藥典檢驗方法）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的檢驗方法。變更后的檢驗方法。 6、質量標準的變更：、質量標準的變更：包括原輔料、包裝材料、包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質量標準項目的改變，有效期中間產(chǎn)品、成品質量標準項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中

11、間產(chǎn)品或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點的改變等。項目監(jiān)控點的改變等。 在法定標準（如藥典中的質量標準）變更后，在法定標準（如藥典中的質量標準）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的質量標準。的質量標準。 7、在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術文件在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術文件的變更。的變更。 8、生產(chǎn)工藝變更：、生產(chǎn)工藝變更：包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)量范圍）、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法量范圍）、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調整等。的改變，批量調整等。 根據(jù)根據(jù)藥品注冊管理辦法藥品

12、注冊管理辦法，需要確定該變更，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準。是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準。 經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準后（取得批件后），經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準后（取得批件后），在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)工藝。工藝。 9、物料供應商的變更、物料供應商的變更：包括化學原料藥的生產(chǎn)商，：包括化學原料藥的生產(chǎn)商，化學合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、化學合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應商。輔料和包裝材料的供應商。 10、直接接觸藥品的包裝材料的變更、直接接觸藥品的包裝材料的變更 根據(jù)根據(jù)藥品注冊管

13、理辦法藥品注冊管理辦法，該類變更需要由藥，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準。品監(jiān)管部門批準。 11、文件、記錄的變更：、文件、記錄的變更：因文件較多，涉及面較因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進行管理，大，適宜另外制定文件變更管理辦法進行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細表，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細表，記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實施記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實施前對相關人員進行必要的培訓。前對相關人員進行必要的培訓。 12、其他可能影響產(chǎn)品質量的變更、其他可能影響產(chǎn)品質量的變更 包括使用于直接接觸藥品的設備、工器具、手包括使用

14、于直接接觸藥品的設備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質和款式的重大變化，產(chǎn)品關鍵監(jiān)控點作服材質和款式的重大變化，產(chǎn)品關鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點的改變，與生產(chǎn)、或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點的改變，與生產(chǎn)、質量控制相關的計算機軟件的變更，包裝材料質量控制相關的計算機軟件的變更，包裝材料設計稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。設計稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。 第二百四十二條變更都應當評估其對產(chǎn)品質第二百四十二條變更都應當評估其對產(chǎn)品質量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質、范量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質、范圍、對產(chǎn)品

15、質量潛在影響的程度將圍、對產(chǎn)品質量潛在影響的程度將變更分類變更分類（如主要、次要變更）。（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。 根據(jù)評估結果對變更進行分類管理、體現(xiàn)了風根據(jù)評估結果對變更進行分類管理、體現(xiàn)了風險管理的原則。險管理的原則。變更的分類變更的分類變更可分為重大變更和次要變更兩類變更可分為重大變更和次要變更兩類Add TitleAdd TitleAdd TitleAdd Title一般變更一般變更重大變更重大變更不影響產(chǎn)品質量或產(chǎn)品質量的影響很小的變不影響產(chǎn)品質量或產(chǎn)品質量的影響很小

16、的變更。更。對半成品或成品質量有效大的變更。對半成品或成品質量有效大的變更。l對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性不產(chǎn)生影對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。例如：容器具規(guī)格等。響或影響不大。例如：容器具規(guī)格等。l企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報藥監(jiān)部門批準和備案。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報藥監(jiān)部門批準和備案。 重大變更一般包括以下內(nèi)（但并不僅限于下列內(nèi)容）：重大變更一般包括以下內(nèi)（但并不僅限于下列內(nèi)容）： 主要工藝路線、原料及處方的改變；主要工藝路線、原料及處方的改變； 關鍵設備的改型；關鍵設備的改型； 產(chǎn)品內(nèi)包

17、材的種類和內(nèi)外包材文字的變更；產(chǎn)品內(nèi)包材的種類和內(nèi)外包材文字的變更； 關鍵工藝條件和參數(shù)變更；關鍵工藝條件和參數(shù)變更； 關鍵原材料，半成品，成品以及過程產(chǎn)品的分析方法做重大的關鍵原材料，半成品，成品以及過程產(chǎn)品的分析方法做重大的增補，刪除或修改；增補，刪除或修改； 各國藥典，國家標準的升級改版，產(chǎn)品質量標準，產(chǎn)品有效期各國藥典，國家標準的升級改版，產(chǎn)品質量標準，產(chǎn)品有效期（復驗期）的變更；（復驗期）的變更； 廠房或者生產(chǎn)地址的變更新廠房或者生產(chǎn)地址的變更新 ； 其他對半成品質量有較大影響的變更。其他對半成品質量有較大影響的變更。明確了質量管理部門在變更控制中明確了質量管理部門在變更控制中應履行

18、的職責。強調變更申請須進應履行的職責。強調變更申請須進行評估、制定實施計劃并得到質量行評估、制定實施計劃并得到質量管理部門審核批準后才能執(zhí)行管理部門審核批準后才能執(zhí)行。企業(yè)從變更發(fā)起到實施全企業(yè)從變更發(fā)起到實施全過程應有完整的相關記錄。過程應有完整的相關記錄。企業(yè)在對變更評估后，制定的變企業(yè)在對變更評估后，制定的變更實施計劃內(nèi)容一般包括變更措更實施計劃內(nèi)容一般包括變更措施、完成日期和責任人等信息。施、完成日期和責任人等信息。第二百四十三條第二百四十三條與產(chǎn)品質量有關與產(chǎn)品質量有關的變更由申請部的變更由申請部門提出后，應當門提出后，應當經(jīng)評估、制定實經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施計劃并明確實施職

19、責，最終由施職責，最終由質量管理部門審質量管理部門審核批準。變更實核批準。變更實施應當有相應的施應當有相應的完整記錄。完整記錄。二百四十三詳解二百四十三詳解 1、企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)、企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質量或產(chǎn)品驗證狀態(tài)的變更進行評估和管理。品質量或產(chǎn)品驗證狀態(tài)的變更進行評估和管理。 2、應建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、應建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更的設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更的申請、評估、審核、批準和實施及結果。質

20、量申請、評估、審核、批準和實施及結果。質量管理部門應指定專人負責變更控。管理部門應指定專人負責變更控。 3、任何申請的變更都應評估其對產(chǎn)品質、任何申請的變更都應評估其對產(chǎn)品質量或對產(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響。企業(yè)量或對產(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質、范圍，對產(chǎn)品質可以根據(jù)變更的性質、范圍，對產(chǎn)品質量或對產(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在的程度將變更量或對產(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變理分類（如主要、次要變更）。判斷變理所需的驗證，額外的檢驗以及穩(wěn)定性考所需的驗證，額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應有科學依據(jù)。察應有科學依據(jù)。 4、任何與藥品質量或藥品驗證狀態(tài)有關的變、任何與藥品

21、質量或藥品驗證狀態(tài)有關的變更經(jīng)申請部門提出后，應由質量管理部門及受更經(jīng)申請部門提出后，應由質量管理部門及受變更影響的部門（如生產(chǎn)部、物流部、采購部、變更影響的部門（如生產(chǎn)部、物流部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術部、市場部等）評估、研發(fā)部、注冊部、技術部、市場部等）評估、審核、質量管理部制訂變更實施的計劃，明確審核、質量管理部制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工，由受權人批準。各部門負責實施的職責分工，由受權人批準。各部門負責根據(jù)受權人批準的實施計劃和時限執(zhí)行相關的根據(jù)受權人批準的實施計劃和時限執(zhí)行相關的任務。質量管理部門負責監(jiān)督實施情況。變更任務。質量管理部門負責監(jiān)督實施情況。變更實施應有相

22、應的完整記錄。實施應有相應的完整記錄。 5、對于需要在藥品監(jiān)督管理部門進行備案或、對于需要在藥品監(jiān)督管理部門進行備案或批準的變更，在未得到批準前，該變更不能批準的變更，在未得到批準前，該變更不能正式實施。正式實施。 6、變更實施時，應確保與變更相關的文件均、變更實施時，應確保與變更相關的文件均已修訂，并記錄第一次實施變更的時間或產(chǎn)已修訂，并記錄第一次實施變更的時間或產(chǎn)品批次。品批次。 7、變更實施前，要對相關人員進行培訓。、變更實施前，要對相關人員進行培訓。 8、質量管理部門應保存所有變更的文件和記、質量管理部門應保存所有變更的文件和記錄。錄。變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。變更

23、實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。二百二百四十四十五五質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。二百二百四十四十六六二百二百四十四十四四改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進

24、行當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察。變更流程變更流程 對藥品質量無影響的一般變更可以由提出變更對藥品質量無影響的一般變更可以由提出變更申請的部門自行評估、審核、實施，變更完成申請的部門自行評估、審核、實施，變更完成后按照變更備案流程進行后按照變更備案流程進行 已經(jīng)藥品監(jiān)督管理部已經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的重大變更（包括法定質量標準、檢驗門批準的重大變更（包括法定質量標準、檢驗方法、工藝、處方的變更，印刷包裝材料樣式方法、工藝、處方的變更，印刷包裝材料樣式或內(nèi)容改變，新增產(chǎn)品、新增產(chǎn)品規(guī)格以及撤或內(nèi)容改變，新增產(chǎn)品、新增產(chǎn)品規(guī)格以及撤銷產(chǎn)品和產(chǎn)品規(guī)格等）和不需要藥品監(jiān)督管理銷產(chǎn)

25、品和產(chǎn)品規(guī)格等）和不需要藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的對藥品質量有影響的一類變部門備案或批準的對藥品質量有影響的一類變更，經(jīng)受權人批準后實施；其他情況的變更按更，經(jīng)受權人批準后實施；其他情況的變更按照企業(yè)制定的變更批準流程進行。照企業(yè)制定的變更批準流程進行。是是次要次要質量副總質量副總相關部門，客戶相關部門，客戶質量部門質量部門變更管理員變更管理員申請部門申請部門否批準批準較大較大否評估評估否開始開始搜集資料搜集資料變更申請變更申請?zhí)峤毁Y料提交資料執(zhí)行執(zhí)行記錄記錄執(zhí)行變更執(zhí)行變更驗證驗證記錄記錄初審初審否跟蹤檢查跟蹤檢查總結問題總結問題結束結束下發(fā)變更通知下發(fā)變更通知跟蹤跟蹤否結束結束資料保存資

26、料保存糾正預防糾正預防資料保存資料保存糾正措施糾正措施結束結束跟蹤跟蹤評估匯總評估匯總記錄記錄評估匯總評估匯總批準批準變更流程圖變更流程圖 （一）變更備案流程（一）變更備案流程 1、對藥品質量無影響的一般變更、對藥品質量無影響的一般變更 由變更的發(fā)起人提出變更申請，經(jīng)部門負責人批由變更的發(fā)起人提出變更申請，經(jīng)部門負責人批準后實施，完成變更后由部門負責人組織相關人準后實施，完成變更后由部門負責人組織相關人員包括使用部門負責人進行效果評價，提出是否員包括使用部門負責人進行效果評價，提出是否批準啟用的意見，交質量管理部備案，質量管理批準啟用的意見，交質量管理部備案，質量管理部門負責人進行備案確認。上

27、述變更不需要受權部門負責人進行備案確認。上述變更不需要受權人批準。人批準。 2、重大變更在取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件、重大變更在取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件或批件后，經(jīng)受權人批準后實施變更，記錄相關或批件后，經(jīng)受權人批準后實施變更，記錄相關信息后報質量管理部批準備案。信息后報質量管理部批準備案。 （二）企業(yè)內(nèi)部變更批準流程（二）企業(yè)內(nèi)部變更批準流程 1、涉及的部門、涉及的部門 可能涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部的所有部門，包括生產(chǎn)部、可能涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部的所有部門，包括生產(chǎn)部、質量部、工程部、研發(fā)部、技術部、注冊部、物流部、質量部、工程部、研發(fā)部、技術部、注冊部、物流部、市場部和銷售部等。市場部和

28、銷售部等。 2、變更申請、變更申請 變更申請可能由上述部門的任何一位員工提出。只要員變更申請可能由上述部門的任何一位員工提出。只要員工認為有必要對現(xiàn)有的工作程序、運行狀態(tài)作出變更、工認為有必要對現(xiàn)有的工作程序、運行狀態(tài)作出變更、變革、改善或改進，則他變革、改善或改進，則他/她就需要按照企業(yè)的變更控制她就需要按照企業(yè)的變更控制程序提出變更申請。程序提出變更申請。 變更申請人應詳細說明變更的理由或需求，由本部門負變更申請人應詳細說明變更的理由或需求，由本部門負責人同意后交至質量管理部門的變更控制專人。責人同意后交至質量管理部門的變更控制專人。 3、變更申請的編號、變更申請的編號 質量管理部門在接到

29、變更申請后，由指定的變更控制專人質量管理部門在接到變更申請后，由指定的變更控制專人對申請的變更類型進行界定，并給出變更編號。企業(yè)可以對申請的變更類型進行界定，并給出變更編號。企業(yè)可以根據(jù)文件管理要求自定編號規(guī)則，如：變更范圍根據(jù)文件管理要求自定編號規(guī)則，如：變更范圍-變更年變更年份份-變更流水號：變更流水號： 4、變更申請的評估和審核、變更申請的評估和審核 一般由提出變更申請的部門負責人負責召集受影響的各部一般由提出變更申請的部門負責人負責召集受影響的各部門負責人，進行評估、審核，質量管理部門必須派人參與門負責人，進行評估、審核，質量管理部門必須派人參與評估和審核。評估、申核的內(nèi)容至少應包括：

30、評估和審核。評估、申核的內(nèi)容至少應包括： （1）對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請；）對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請； （2）本部門的實施計劃書）本部門的實施計劃書 （3）因實施變更而產(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低；）因實施變更而產(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低； （4）注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品）注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門的備案或批準監(jiān)管部門的備案或批準。 必要時由質量管理部門組織相關的專家和部門負責人必要時由質量管理部門組織相關的專家和部門負責人對變更項目的必要性和可能導致的風險、效果進行評對變更項目的必要性和可能導致的風險

31、、效果進行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質量的項估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質量的項目進行否決，并由質量管理部門把否決意見反饋到申目進行否決，并由質量管理部門把否決意見反饋到申請部門；對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范請部門；對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應按照圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應按照相關法規(guī)和相應的技術指導原則的要求進行變更前的相關法規(guī)和相應的技術指導原則的要求進行變更前的研究、準備工作，制訂實施計劃，包括分工、負責人研究、準備工作，制訂實施計劃，包括分工、負責人和完成時間。和完成時間。 5、變更申

32、請的批準、變更申請的批準 在各相關部門評估、審核后，受權人給出審核在各相關部門評估、審核后，受權人給出審核意見，對無異議的變更申請進行批準。對有異意見，對無異議的變更申請進行批準。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權人作出是否批準的結論，審核會議，最終由受權人作出是否批準的結論，不批準的變更申請由變更控制專人歸檔，同時不批準的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準的意見反饋給申請部門或申請人。將不批準的意見反饋給申請部門或申請人。 6、變更實施前的準備、研究工作、變更實施前的準備、研究工作 對于受權人批準的變更項目，各

33、相關部門按照實施計對于受權人批準的變更項目，各相關部門按照實施計劃進行準備工作。劃進行準備工作。 典型的準備、研究工作包括：典型的準備、研究工作包括： （1）對變更前、后產(chǎn)品進行研究，證明變更后產(chǎn)品的）對變更前、后產(chǎn)品進行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質和指標是否與變更前一致；重要理化性質和指標是否與變更前一致； （2）工藝驗證研究；）工藝驗證研究； （3）進行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與）進行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較；變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較； （4）進行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察團；）進行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察團； （5）制定新的管

34、理制度；）制定新的管理制度； （6）修訂現(xiàn)有管理制度；）修訂現(xiàn)有管理制度； （7）對員工進行培訓。）對員工進行培訓。 同時應該注到，產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立同時應該注到，產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輸料備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輸料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質量標準的變更，或同時變更可能伴隨或引發(fā)藥品質量標準的變更，或同時伴隨著藥品包裝材料的變更等。在這種情況下，研伴隨著藥品包裝材料的變更等。在這種情況下，研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。究工

35、作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。在特殊性況下，還可能需要考慮進行有關生物學的在特殊性況下，還可能需要考慮進行有關生物學的研究工作。研究工作。 7、變更的備案和批準、變更的備案和批準 （1）企業(yè)內(nèi)部的批準：除了對藥品質量無影響的一）企業(yè)內(nèi)部的批準：除了對藥品質量無影響的一般變更由部門負責人批準外，其他變更均需由質量受般變更由部門負責人批準外，其他變更均需由質量受人批準后實施，包括一般變更在完成申報工作，取得人批準后實施，包括一般變更在完成申報工作，取得藥品監(jiān)督管理部門的批物業(yè)后也必須經(jīng)過質量受權人藥品監(jiān)督管理部門的批物業(yè)后也必須經(jīng)過質量受權人確認才可在企業(yè)內(nèi)部實施變更。確認才可在企業(yè)內(nèi)部實施變更。 （2）藥品監(jiān)管部門的備案或批準）藥品監(jiān)管部門的備案或批準 對重大變更，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關法規(guī)的要對重大變更，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關法規(guī)的要求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥品監(jiān)管部門辦理求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥品監(jiān)管部門辦理補充申請或到藥品監(jiān)督管理部門備案。補充申請或到藥品監(jiān)督管理部門備案。 8、變更跟蹤、評價和實施、變更跟蹤、評價和實施 （