一氧化氮呼氣測(cè)定的臨床意義和應(yīng)用

1、一氧化氮呼氣測(cè)定的一氧化氮呼氣測(cè)定的臨床意義和應(yīng)用臨床意義和應(yīng)用 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號(hào)：415.126,022有效期：2015.9.22-2016.9.21Eur Respir J 2006; 28: 264267 炎癥炎癥是慢性氣道疾病的核心是慢性氣道疾病的核心氣道疾病共同點(diǎn)：1.癥狀2.氣流受限3.氣道高反應(yīng)正常的支氣管正常的支氣管有炎癥的支氣管有炎癥的支氣管我們需要?dú)獾姥装Y的生物標(biāo)記物幫助診斷監(jiān)測(cè) 潛在病理學(xué)問(wèn)題潛在病理學(xué)問(wèn)題- 嗜酸細(xì)胞或者非嗜酸細(xì)胞 ? - 氣道高反應(yīng)性 ? 氣道炎癥疾病面臨的問(wèn)題氣道炎癥疾病面臨的問(wèn)題 臨床診斷臨床診斷- 是咳嗽？ 哮喘? COPD？- 其他

2、氣道炎癥疾??？ 對(duì)治療的反應(yīng)性對(duì)治療的反應(yīng)性- 對(duì)ICS 治療反應(yīng)好嗎？(開(kāi)始治療 / 增加劑量 / 減少劑量 )?- 對(duì)白三烯受體拮抗劑反應(yīng)好嗎？ABC D Simpson et al Respirology 2006; 11: 54-61A. NeutrophilicB. EosinophilicC. Mixed cellularityD. Paucigranular 氣道炎癥類型氣道炎癥類型氣道炎癥評(píng)估氣道炎癥評(píng)估p傳統(tǒng)評(píng)估方式：u癥狀u病史u肺功能p炎癥評(píng)估u有創(chuàng)： 支氣管粘膜活檢 支氣管肺泡灌洗u無(wú)創(chuàng)： 誘導(dǎo)痰 激發(fā)試驗(yàn) FeNO內(nèi)內(nèi) 容容一、FeNO 預(yù)測(cè)哮喘患者對(duì)ICS的反應(yīng)性二

3、、FeNO 在慢性咳嗽診斷的作用FeNO - Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥標(biāo)記物方便快捷預(yù)測(cè)患者對(duì)ICS的反應(yīng)性 氣道過(guò)敏性炎癥氣道過(guò)敏性炎癥 Th2驅(qū)動(dòng)驅(qū)動(dòng) 嗜酸性細(xì)胞：靠近管腔，基底膜，和破壞相關(guān) 肥大細(xì)胞：靠近肺部的神經(jīng)，和AHR相關(guān)Allergy Asthma Immunol Res. 2010 Apr;2(2):87-101Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25 FeNOFeNO 顯示嗜酸性細(xì)胞哮喘患者對(duì)激素的反應(yīng)更佳顯示嗜酸性細(xì)胞哮喘患者對(duì)激素的反應(yīng)更佳Berry et al. Thorax. 2007;62(12):1043-1049.Noneosinophilic

4、 asthma (n=11)WeekMean FeNO, ppb0088PlaceboP=0.14Eosinophilic asthma (n=12)0088P=0.72Mean methacholine PC20, mg/mLPlaceboMometasone 400 g/d900102030405060708000Week88P=0.003PlaceboP=0.010088PlaceboMometasone 400 g/dMometasone 400 g/dMometasone 400 g/d900102030405060708000.511.522.500.511.522.5FeNO F

5、eNO 協(xié)助判斷對(duì)激素治療的反應(yīng)性協(xié)助判斷對(duì)激素治療的反應(yīng)性* * FeNO的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性 顯著高于傳統(tǒng)方式顯著高于傳統(tǒng)方式Figure reprinted from Smith et al with permission of the American Thoracic Society. Copyright 2011 American Thoracic Society. *Steroid response (fluticasone 500 g/d for 4 weeks) defined as FEV1 increase of 12% or increase in mean mor

6、ning peak flow (over previous 7 days) of 15%. Positive bronchodilator response defined as FEV1 increase of 12% from baseline 15 minutes after albuterol inhalation. Smith et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(4):453-459.FeNOFEV1 bronchodilator responseSensitivity00.250.500.751.001.000.750.500.25

7、0N=52 patients with undiagnosed respiratory symptoms1-SpecificityFeNO 易于早期易于早期發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)ICS的依從性差的依從性差 Mean FeNO levels were significantly reduced in patients with good ICS adherence* FEV1 levels were not substantially different among adherence groupsSD, standard deviation. *Adherence determined by calcula

8、ting number of doses taken per day/doses prescribed x 100. Good, moderate, and poor adherence defined as 75% adherence, 50% to 75% adherence, or 50% adherence to prescribed medication, respectively.Delgado-Corcoran et al. Pediatr Crit Care Med. 2004;5(1):48-52.1P=0.001P=0.013020406080100120140160180

9、200FEV , % predictedFeNO, ppbMean value SD Good adherence (n= 21)Moderate adherence (n= 9)Poor adherence (n= 11)No steroids (n= 12) FeNO FeNO較比其它指標(biāo)能更快反應(yīng)較比其它指標(biāo)能更快反應(yīng)ICSICS的有效性的有效性Courtesy of Prof. J. de Jongste, NL FeNOFEV1“FeNO 顯示在預(yù)測(cè)激素的反應(yīng)性的一致性優(yōu)于肺量測(cè)定，舒張?jiān)囼?yàn)，峰流顯示在預(yù)測(cè)激素的反應(yīng)性的一致性優(yōu)于肺量測(cè)定，舒張?jiān)囼?yàn)，峰流速變化以及氣道激發(fā)試驗(yàn)速變化以

10、及氣道激發(fā)試驗(yàn)Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615. FeNO值具有很高的陰性排除價(jià)值值具有很高的陰性排除價(jià)值 Taylor J Breath Res 2012低低FeNO值的患者，對(duì)激素治療有反應(yīng)的可能性低值的患者，對(duì)激素治療有反應(yīng)的可能性低 20112011年年ATS:FeNOATS:FeNO臨臨床指南床指南 在慢性氣道炎癥疾病慢性氣道炎癥疾病中，使用使用FeNO檢測(cè)檢測(cè) 鑒別鑒別氣道炎癥氣道炎癥類類型型（嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥診斷中使用FeNO） 確定該個(gè)體對(duì)皮皮質(zhì)類質(zhì)類固醇治固醇治療產(chǎn)療產(chǎn)生反生反應(yīng)應(yīng)的可能

11、性的可能性( (可能因氣道炎癥而出可能因氣道炎癥而出現(xiàn)現(xiàn)慢性呼吸道癥狀的個(gè)體中使用慢性呼吸道癥狀的個(gè)體中使用FeNOFeNO檢測(cè)檢測(cè)確定其確定其對(duì)對(duì)皮皮質(zhì)類質(zhì)類膽固醇治膽固醇治療療反反應(yīng)應(yīng)的可能性的可能性） ） 低低 FeNO 水平水平中度中度/增加的增加的FeNO 水平水平*高高 FeNO 水平水平成人成人 25 ppb兒童兒童 25-50 ppb兒童兒童 20-35 ppb成人成人 50 ppb兒童兒童 35 ppb不太可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥不太可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥極可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥極可能是嗜酸性細(xì)胞炎癥對(duì)對(duì)ICS治治療療反反應(yīng)應(yīng)性性不太可能不太可能對(duì)對(duì)ICS治治療療反反應(yīng)應(yīng)性性很有可能

12、很有可能2011美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS） ）FeNO指南指南*Increasing defined as 40% increase from previous stable FeNO level. Chronic cough and/or wheeze and/or shortness of breath for 6 weeks. For example, rhinosinusitis, bronchiectasis, primary ciliary dyskinesia, anxiety-hyperventilation, cardiac disease, GERD, or vo

13、cal cord dysfunction. Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.3, Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma. Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am j Respir Crit Care Med 2004;169:473-84, Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et a

14、l. Exhaled nitric oxide. A predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:453e9NPV92% PPV82% 47“Normal”Cut point for steroid responsivenessppbFigure in green = optimum cut point160200No steroid responsivenessNPVs 85-95%Steroid responsivenessPPVs 75-85%Olin et al., Chest, 2006Smith

15、 et al., AJRCCM, 2005Pijnenburg et al., Thorax, 2005 FeNO值值47ppb的病人對(duì)激素的治療反應(yīng)性高的病人對(duì)激素的治療反應(yīng)性高Increased FENO predicts steroid responsiveness in patients with non-specific respiratory symptomsPC20 AMP (doubling dose shift)Composite symptom scoreFEV1 (percent change)Baseline FENO (ppb)4747Peak flow (perce

16、nt change)Smith et al. AJRCCM, 2005 FeNO47病人病人ICS治療后治療后 癥狀、肺功能及癥狀、肺功能及AHR均顯著改善均顯著改善N=52已經(jīng)使用已經(jīng)使用ICSICS治療的治療的病人，病人，如果還沒(méi)有得到控制，如果還沒(méi)有得到控制，增加增加ICSICS劑劑量對(duì)患者是否獲益量對(duì)患者是否獲益? ?FeNO仍然可以預(yù)測(cè)增加ICS劑量對(duì)患者是否獲益第一次隨訪第一次隨訪 對(duì)未控制的患者: 增加fluticasone到 1000g/天治療增加salmeterol治療第二次隨訪第二次隨訪 (一個(gè)月后一個(gè)月后)對(duì)未控制的患者:開(kāi)始口服激素治療30mg/天第三次隨訪第三次隨訪

17、(二個(gè)月后二個(gè)月后)研究結(jié)束未控制患者數(shù)未控制患者數(shù)(ACT 20)得到控制的得到控制的患者數(shù)患者數(shù)(ACT 20)第一次隨訪第一次隨訪1020第二次隨訪第二次隨訪6537第三次隨訪第三次隨訪4937+16 = 53Perez de Llano et al., ERJ, 2010FeNO測(cè)定已經(jīng)使用已經(jīng)使用ICS治療的病人治療的病人 Baseline FeNO (cutpoint, ppb)Sensitivity(%)Specificity(%)PPV(%)NPV(%)209081789225908582923088918891357891868440709490814568949079504

18、3948568Perez de Llano et al., ERJ, 2010經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)ICSICS治療的治療的哮喘患者哮喘患者FeNO30ppbFeNO30ppb，即使即使繼續(xù)繼續(xù)增加口服激素增加口服激素治療治療，其其臨床臨床獲益可能性低獲益可能性低臨床控制好的病人，臨床控制好的病人，是否還能從加大激素治療中獲益？是否還能從加大激素治療中獲益？ 哮喘管理目標(biāo)：達(dá)到并維持哮喘控制哮喘管理目標(biāo)：達(dá)到并維持哮喘控制Fractional exhaled nitric oxide and forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capaci

19、ty in children with controlled asthma. JY. Yoon, et al. Korean J Pediatr. 2012;55(9):330-3366周后觀察結(jié)果結(jié)果： ：小氣道功能改善小氣道功能改善, FeNO進(jìn)進(jìn)一步一步下降下降 小小 結(jié)結(jié)-FeNOFeNO值低值低 對(duì)于初診哮喘病人： 排除嗜酸性氣道炎癥，提示患者從ICS治療中獲益可能性低 經(jīng)過(guò)ICS治療的哮喘病人： 如果FeNO值低，病人從增加激素劑量的治療中獲益可能性低-FeNO值高值高 對(duì)于初診哮喘病人： 極可能是嗜酸性氣道炎癥，提示患者從ICS治療中獲益可能性大 經(jīng)過(guò)ICS治療的哮喘病人： 如果

20、病人依然處于高水平，提示患者繼續(xù)增加激素劑量的治療中獲益 可能性大二、FeNO 在慢性咳嗽中的診斷價(jià)值26慢性咳嗽各種癥狀和病因重疊使診斷困難慢性咳嗽各種癥狀和病因重疊使診斷困難CEGAB 慢性咳嗽的常規(guī)診斷措施慢性咳嗽的常規(guī)診斷措施 病史病史(癥狀特點(diǎn)，職業(yè)，用藥與治療經(jīng)過(guò)，環(huán)境等癥狀特點(diǎn)，職業(yè)，用藥與治療經(jīng)過(guò)，環(huán)境等) 體檢體檢(包括五官科等包括五官科等) 胸片胸片/鼻竇片鼻竇片 肺功能肺功能(通氣，激發(fā)，擴(kuò)張，彌散等通氣，激發(fā)，擴(kuò)張，彌散等) 誘導(dǎo)痰誘導(dǎo)痰 支氣管鏡支氣管鏡 食道食道pH值監(jiān)測(cè)值監(jiān)測(cè) 特殊檢查特殊檢查(咳嗽敏感試驗(yàn)等咳嗽敏感試驗(yàn)等) 病因?qū)W診斷流程 慢性咳嗽常見(jiàn)病因Eur

21、 Respir J 2004; 24: 481-492痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞(%)CVA/ /EB患者患者嗜酸粒細(xì)胞水平嗜酸粒細(xì)胞水平高于正常人群高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽 慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細(xì)胞水平升高慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細(xì)胞水平升高4.4正常正常0.3p3%對(duì)比FeNO26ppb為嗜酸性嗜酸性氣道炎癥氣道炎癥的可能性

22、加大，NPV=85%FeNO差異：慢性咳嗽是否有嗜酸性氣道炎癥差異：慢性咳嗽是否有嗜酸性氣道炎癥Pacheco A,et al. Gastroesophageal reflux, airway eosinophilic inflammation and chronic cough. Respirology. 2011;16:9949.40.5ppb FeNO: 變應(yīng)性咳嗽和變應(yīng)性咳嗽和CVA、EB的差別的差別Respirology. 2008 May;13(3):359-64FeNO對(duì)對(duì)EB有很高的陰性預(yù)測(cè)值有很高的陰性預(yù)測(cè)值Oh MJ et al. Exhaled nitric oxide

23、measurement is useful for the exclusion of nonasthmatic eosinophilic bronchitis in patients with chronic cough. Chest. 2008 Nov;134(5):990-5. FeNO預(yù)測(cè)慢性咳嗽對(duì)預(yù)測(cè)慢性咳嗽對(duì)ICS的反應(yīng)性的反應(yīng)性Hahn, P.Y., T.Y. Morgenthaler, and K.G. Lim, Use of exhaled nitric oxide in predicting response to inhaled corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc, 2007. 82(11): p. 1350-5. FeNO可以在不明原因的慢咳患者中 對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用激素提供指導(dǎo)Hsu, J.Y., C.Y. Wang, Y.W. Cheng, and M.C. Chou, Optimal value of fractional exhaled nitric oxide in inhaled corticosteroid treatment for patients with chronic cough of unknown cause. J