ASCO早期腸癌進展

1、2015 ASCO輔助治療熱點及進展輔助治療熱點及進展2015 ASCO新輔助新輔助治療熱點及進展治療熱點及進展指南中推薦的輔助化療策略指南中推薦的輔助化療策略均強調了III期患者需要接受輔助化療，建議高危II期患者接受輔助化療高危II期的定義參數參數ASC0 ASC0 20042004NCCNNCCN 20132013ESMOESMO20122012T4腫瘤+ + + +組織學分化差 (3/4級)+ + + +淋巴結數量不足 6612121290%dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表達MSI-H在、期結腸中的比例分別是22、12和3.

2、5% 4MMR蛋白檢測應強烈建議在所有50歲以下的結腸癌患者中開展5CRC的的2種致癌通路種致癌通路85%15%微衛(wèi)星穩(wěn)定（微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）pMMR微衛(wèi)星微衛(wèi)星不不穩(wěn)定（穩(wěn)定（MSI）dMMR散發(fā)型病例散發(fā)型病例MLH1后生失活后生失活（MLH1啟動子甲基化啟動子甲基化）家族型家族型病例病例Lynch綜合征綜合征胚系突變：胚系突變：MLH1，MSH2等等2/31/3BRAF突變突變50%無無BRAF V600E突變突變Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506MSI-H對對III期結腸癌的影響期結腸癌的影響 以5-FU為基礎的輔助化療 MSI-H是預后良好的

3、指標 MMR缺陷機制可能影響對5-FU的有效性 FOLFOX方案輔助化療 加用奧沙利鉑后的生存獲益與微衛(wèi)星狀態(tài)無關 初步研究提示MSI是預后的預測指標需證實 MMR缺陷機制對預后的影響尚不明確Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506PETACC8、NCCTG N0147研究設計研究設計 兩項研究均修正入組標準為KRAS外顯子2野生型 治療組的DFS均無統(tǒng)計學差異 N0147研究：HR=1.210.98-1.49, p=0.08 PETACC8研究：HR=1.050.85-1.29,p=0.66Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3

4、506散發(fā)型散發(fā)型&家族型家族型MSI的定義的定義Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Flow chartAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506臨床及病理特征臨床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Clinical and Pathological Characteristics臨床及病理特征臨床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506DFSOSMSI vs MSSMSI患者的患者的DFS及及OS較較MSS患者患者有延長的

5、趨勢有延長的趨勢但無統(tǒng)計學差異但無統(tǒng)計學差異Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506預后分析預后分析DFS according to MMR status Subgroup analysesMMR狀態(tài)與狀態(tài)與DFS亞組分析亞組分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506OS according to MMR status Subgroup analysesMMR狀態(tài)與狀態(tài)與OS亞組分析亞組分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506家族型家族型vs散發(fā)型散發(fā)型 DFS無統(tǒng)計學差無統(tǒng)計學差異異

6、家族家族型型OS顯著顯著長于散發(fā)型長于散發(fā)型DFSOSAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506預后分析預后分析研究結論研究結論 MMR狀態(tài)與預后 總人群MSI不是有效的預后指標 亞組分析在單用FOLFOX輔助化療的人群中，MSI是預后良好的指標。但加用Cet的人群中則不是。Cet是否有衰減MSI影響的作用？需證實 MSI人群散發(fā)性病例的臨床結局顯著差于家族型病例Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506BRAF V600E及及KRAS第二外顯子突變在微衛(wèi)星第二外顯子突變在微衛(wèi)星穩(wěn)定的接受穩(wěn)定的接受FOLFOX+/-cet輔助治療

7、輔助治療III期結腸癌期結腸癌患者中的預后價值分析患者中的預后價值分析PETACC8、N0147研究中研究中3934例患者的薈例患者的薈萃分析萃分析Julien Taieb. Oral Abstract #3507研究背景研究背景 KRAS KRAS突變在mCRC被證實為預測EGFR抑制劑耐藥的指標 但對切除后的、無轉移的CRC的預測價值不明 BRAF mCRC的重要預后指標之一 BRAF V600E突變與切除后的、無轉移的CRC的不良預后是否相關仍有爭議Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507研究目的研究目的 匯總兩項大型研究PETACC8、

8、N0147的數據，探討在MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）（微衛(wèi)星穩(wěn)定）的III期結腸癌術后患者中，KRAS及BRAF 600E突變突變對下列生存數據的影響： 1. 疾病復發(fā)時間（time to recurrence TTR) 2. 復發(fā)后生存時間（survival after relapse SAR) 3. 總生存時間（overall survival OS)Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507TTR:KRAS 外顯子外顯子2及及BRAF突變突變OS:KRAS 外

9、顯子外顯子2及及BRAF突變突變SAR:KRAS 外顯子外顯子2及及BRAF突變突變研究結論研究結論 MSS狀態(tài)狀態(tài)的的III期期結腸癌術結腸癌術后患者接受后患者接受FOLFOX輔助化療時，輔助化療時，BRAF V600E或或KRAS外顯子外顯子2突變（包括突變（包括12,13密碼子），密碼子），是是TTR、SAR、OS的獨立預測的獨立預測因子。因子。 未來輔助治療的臨床研究應將基因突變考慮為重要的分層未來輔助治療的臨床研究應將基因突變考慮為重要的分層因素。因素。 III期結腸癌的期結腸癌的MSI、RAS及及BRAF檢測應考慮列進未來的指南檢測應考慮列進未來的指南中。中。2015 ASCO C

10、RC輔助治療熱點及進展輔助治療熱點及進展 預后預后/療效預測因子療效預測因子 MSI與預后（ABS 3506） KRAS、BRAF與預后（ABS 3507） 輔助治療方案輔助治療方案 S-1相關的III期臨床研究（ABS 3512） 輔助輔助治療治療周期周期 SCOT研究（ABS 3514）S-1對比對比Cap輔助治療輔助治療III期結腸癌的期結腸癌的隨機對照隨機對照III期臨床研究：期臨床研究：JCOG0910Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).主要終點：主要終點：DFS次要終點：次要終點：OS、安全性等、安全性等Tetsuya, et al.

11、ASCO 2015 (Abstrat 3512).III期結直腸腺癌除外低位直腸癌R0切除20-80歲(N=1564)Cap2500mg/m2/day, d1-14, q3w8 courses(N=782)S-180mg/m2/day, d1-28, q6w4 courses(N=782)RJCOG0910研究研究設計設計非劣效性檢驗：非劣效性檢驗：DFS HR 1.24（3年年DFS差值為差值為5%）JCOG0910研究結果研究結果Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).JCOG0910研究結果研究結果Tetsuya, et al. ASCO 201

12、5 (Abstrat 3512). 研究的第2次中期分析后，考慮藥物無效，數據及安全性監(jiān)測委員會建議提前公布研究數據 此研究對S-1對比Cap輔助治療的DFS非劣性檢驗失敗 Cap使用人群的副反應以手足綜合癥為主，S-1則為胃腸道毒性 S-1不應使用于不應使用于III期結腸癌的輔助治療期結腸癌的輔助治療JCOG0910研究結論研究結論Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).2015 ASCO CRC輔助治療熱點及進展輔助治療熱點及進展 預后預后/療效預測因子療效預測因子 MSI與預后（ABS 3506） KRAS、BRAF與預后（ABS 3507） 輔

13、助治療方案輔助治療方案 S-1相關的III期臨床研究（ABS 3512） 輔助輔助治療治療周期周期 SCOT研究（ABS 3514）奧沙利鉑輔助化療周期奧沙利鉑輔助化療周期3個月對比個月對比6個月的個月的非劣性國際多中心隨機對照非劣性國際多中心隨機對照III期臨床研究：期臨床研究：SCOT研究的毒性與生活質量數據研究的毒性與生活質量數據Yusuke Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究設計研究設計 高危II期及III期結直腸癌患者，接受FOLFOX或XELOX方案化療3個月的效果是否等同于6個月，毒性更?。?2008.5 2013.11 納

14、入6國，237個中心，6087例患者 評估量表 毒性：NCI-CTACAE 生活質量：EORTC QLQ-C30/EQ-5D 神經毒性：GOG-Ntx4 以3年DFS為主要終點的非劣性研究 3年DFS的HR設計為1.13，3y DFS為2.5%Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究結論研究結論 FOLFOX及XELOX均為安全、可耐受的輔助化療方案。 毒性反應譜的主要區(qū)別與氟尿嘧啶類藥物有關 盡管神經毒性持續(xù)存在，量表顯示降低的生活質量將在1年后獲得改善，提示目前的生活質量評估工具可能無法對毒性相關的不良狀態(tài)進行全面有效的捕捉Timothy

15、I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).如何在更好的療效、更好的生活質量和健康狀態(tài)之間獲如何在更好的療效、更好的生活質量和健康狀態(tài)之間獲得平衡，仍需等待得平衡，仍需等待SCOT研究的生存數據更新！研究的生存數據更新！2015 ASCO輔助治療熱點及進展輔助治療熱點及進展2015 ASCO新輔助新輔助治療熱點及進展治療熱點及進展中國中國FOWARC研究研究-mFOLFOX6加或不加放療術前新輔加或不加放療術前新輔助治療局部進展期直腸癌的多中心隨機對照研究助治療局部進展期直腸癌的多中心隨機對照研究Wang J, et al. ASCO 2015 (Abstrat 35

16、00)FOWARC研究設計研究設計局部進展期直腸癌，距離肛緣3b或或N+或血管外浸或血管外浸潤）；病灶可潤）；病灶可R0切除切除n=57mFOLFOX62個月個月術前短程放療術前短程放療25Gy/5daily fraction手術手術mFOLFOX6或或CapOX4個月個月研究結果研究結果1mFOLFOX62個月手術術前短程放療25Gy/5daily fraction14天內1周內mFOLFOX6或CapOX4個月60 人 57人 58人 58人 57人 20人減量 全部患者全劑量 1名拒絕手術 22人延期 1名放療后失訪 1名NAC時賁門痙攣43人（57%）經腹骶直腸切除術，11（19%）行腹會陰切除，3名（5%）行hartmanns 手術中位間隔10天中位間隔10天研究結果研究結果2T0T1T2T3xT3aT3bT3cT3d