糖尿病與阿爾茨海默病

1、糖尿病與阿爾茨海默病內(nèi)容糖尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略內(nèi)容糖尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略4 根據(jù)IDF的統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者約為3.66億人， 預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂?.52億人受到糖尿病的困擾。 中國(guó)是全球糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21中國(guó)是全球糖尿病患者最多的國(guó)家中國(guó)是全球糖尿病患者最多的國(guó)家2

2、0112030國(guó)家人數(shù)（百萬(wàn)） 國(guó)家人數(shù)（百萬(wàn)）中國(guó)90.0中國(guó)129.7印度61.3印度101.2美國(guó)23.7美國(guó)29.62011和2030年 TOP3 國(guó)家糖尿病人數(shù)（20-79歲人群）IDF：international diabetes federation國(guó)際糖尿病聯(lián)盟老年癡呆發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻據(jù)最新2015年ADI報(bào)告，全球癡呆人數(shù)不斷上升每3秒就有一例新發(fā)的癡呆患者(990萬(wàn)/年）AD是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，目前占癡呆患者比例約50%-75%World Alzheimer Report 2014World Alzheimer Report 2015（年份）5我國(guó)癡呆和AD患者數(shù)逐年增長(zhǎng)201

3、3流調(diào)顯示60歲以上AD發(fā)病率6.25/千人年（約111萬(wàn)/年）100萬(wàn)AD1990癡呆2000AD2000癡呆2010AD20100200萬(wàn)300萬(wàn)400萬(wàn)500萬(wàn)600萬(wàn)700萬(wàn)900萬(wàn)800萬(wàn)1000萬(wàn)癡呆1990368萬(wàn)919萬(wàn)562萬(wàn)193萬(wàn)569萬(wàn)371萬(wàn)發(fā)生疾病患者數(shù)（n）Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23. 6內(nèi)容糖尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略AD可能是“3型糖尿病”的假說(shuō)Steen E ,et al. J Alzheimers

4、Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。美國(guó)學(xué)者Suzanne de la Monte及其團(tuán)隊(duì)于2005年證實(shí)，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受體在AD患者大腦中很多區(qū)域的表達(dá)顯著降低。針對(duì)此結(jié)果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假說(shuō)AD是一種大腦特異性神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，具備1型和2型糖尿病胰島素水平下降和胰島素抵抗的特點(diǎn)Suzanne de la Monte胰島素是所有細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，包括腦神經(jīng)元胰島素有助于學(xué)習(xí)和記憶所需的神經(jīng)元存活、能量代謝及突觸塑造等胰島素

5、激活膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，促進(jìn)膽堿生成123胰島素和大腦神經(jīng)元許保磊,等.中華老年心腦血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.膽堿能學(xué)說(shuō)與胰島素缺乏或抵抗膽堿能學(xué)說(shuō)認(rèn)為，AD的發(fā)病與乙酰膽堿缺乏有關(guān)，而乙酰膽堿的缺乏可能與胰島素水平下降及胰島素抵抗有關(guān)Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9.許保磊,等.中華老年心腦血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.乙酰輔酶A膽堿乙酰膽堿膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（通過(guò)胰島素增強(qiáng)）神經(jīng)末梢 胰島素缺乏或抵抗導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)退行性變化 胰島素抵抗增高導(dǎo)致老年斑內(nèi)的-淀粉樣蛋白堆積胰島素

6、信號(hào)通路在AD病理機(jī)制中的作用 Ras-ERK-CREB信號(hào)通道和突觸可塑性和記憶形成相關(guān) PI3K-Akt-GSK3信號(hào)通道跟神經(jīng)生長(zhǎng)和凋亡相關(guān)PI3K在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中有重要作用GSK3是tau蛋白磷酸化的主要調(diào)節(jié)因子 PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路可下調(diào)胰島素信號(hào)，增強(qiáng)胰島素抵抗Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7. 腦內(nèi)胰島素缺乏和Braak 分期呈正相關(guān)相關(guān)系數(shù)分析表明，AD的Braak分期與胰島素、IGF-1和IGF-2結(jié)合力呈顯著正相關(guān)，即AD程度越嚴(yán)重，胰島素受體親和力越高Rivera EJ,et al.J Alz

7、heimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.IGF: 胰島素樣生長(zhǎng)因子-淀粉樣蛋白寡聚體在AD大腦觸發(fā)糖尿病相關(guān)的毒性機(jī)制-淀粉樣蛋白寡聚體一方面可直接導(dǎo)致胰島素抵抗，另一方面導(dǎo)致TNF-升高，引起炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素信號(hào)受損，認(rèn)知下降Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57AOs：A寡聚體 TNF-：腫瘤壞死因子- TNFR：腫瘤壞死因子-受體 JNK：c-Jun氨基端激酶 IKK：IkB激酶 PERK：PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶IRS-1：胰島素受體底物-1 LTP：長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)IR：胰島素受體 eIF2：一

8、種通用的真核翻譯因子PKR：雙鏈RNA依賴蛋白激酶抗體 P或pSer：磷酸化炎癥、胰島素抵抗和線粒體功能障礙是AD和T2DM常見(jiàn)的共同特征TNF- 介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致AD大腦胰島素抵抗與記憶損傷和T2DM外周胰島素抵抗與總體健康下降線粒體功能障礙是外周/大腦炎癥與胰島素信號(hào)受損的連接De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.AD2型糖尿病神經(jīng)元胰島素抵抗線粒體功能障礙炎癥A沉積Tau過(guò)磷酸化AD與糖尿病共性線粒體功能障礙De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.Verdi

9、le G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26. 侯秀竹,等.中華臨床醫(yī)師雜志電子版.2012;(20):161-162炎癥是糖尿病和AD的重要特征AD與2型糖尿病均與線粒體功能障礙相關(guān)AD患者腦tau過(guò)磷酸化，T2DM患者胰腺朗格漢斯島tau過(guò)磷酸化AD患者A沉積，2型糖尿病患者胰島細(xì)胞中有A同源性蛋白的沉積胰島素抵抗胰島素信號(hào)受損內(nèi)容糖尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略 參考文獻(xiàn)結(jié)果（95% CI）調(diào)整血管因素后晚年糖尿病AD風(fēng)險(xiǎn)Ott 1.9 （1.23.1）BrayneOR 1.4 （

10、1.117.0）Yoshitake2.2 （1.04.9）Peila1.7 （1.02.8）1.8 (1.12.9)MacKnight1.2 （0.81.8）1.3 (0.82.0)XuHR 1.3 （0.81.9）HR 1.3 (0.92.1)LeibsonSMR 1.6 （1.32.0）LuchsingerHR 2.4 （1.83.2）HR 2.0 (1.42.9)ArvanitakisHR 1.7 （1.12.5）KatzmanOR 0.5 （0.12.3）Hassing0.8 (0.51.5)中年糖尿病AD風(fēng)險(xiǎn)Yamada OR 4.4 （p0.01）CurbRR 1.0 （0.5-2

11、.0）糖尿病顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn)Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 6474.糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)Meta分析，納入了10項(xiàng)糖尿病或其它葡萄糖或胰島素水平失調(diào)疾病研究和6項(xiàng)肥胖癥研究。結(jié)果，糖尿病導(dǎo)致AD的效應(yīng)值1.54（P0.001），糖尿病顯著且獨(dú)立地增加AD風(fēng)險(xiǎn)。由于糖尿病患病率較高，可能導(dǎo)致AD發(fā)病率大幅度增加。研究危險(xiǎn)因素效應(yīng)值（95%CI）權(quán)重（%）Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.血糖控制不佳顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入1248例無(wú)癡

12、呆受試者，隨訪9年，基于血糖控制確定糖尿病與不同癡呆的關(guān)系，探索血糖調(diào)節(jié)異常與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。未受控制的血糖定義為糖尿病患者隨機(jī)血糖水平11.0mmol/l。Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.0.341.261.083.2900.511.522.533.57.8mmol/l7.8-11.0mmol/l11.0mmol/l診斷DM 11.0mmol/l未診斷DMAD風(fēng)險(xiǎn)比*調(diào)整年齡、性別、教育、MMSE評(píng)分基線、載脂蛋白E基因型、后續(xù)生存狀態(tài)、身體質(zhì)量指數(shù)、心臟病、卒中、心臟收縮壓、心臟舒張壓、抗高血壓藥物的使用未診斷（未受

13、控制）的糖尿病顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn)血糖調(diào)節(jié)異常與神經(jīng)退行性疾病直接相關(guān)低血糖顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)本研究納入了15404例無(wú)癡呆的糖尿病患者（平均年齡64.2歲），并該患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：2000年診斷為糖尿病的患者；至2003年1月1日年齡已滿45歲且無(wú)癡呆患者；隨訪時(shí)間為2003年1月1日至2009年12月31日。Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10. P0.001P0.001低血糖癥無(wú)有低血糖癥發(fā)展成癡呆的可能性發(fā)展成癡呆的可能性年年無(wú)1次2次3次有低血糖史的糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加低血糖發(fā)生次數(shù)增加，顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)容糖

14、尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略糖尿病患者AD的發(fā)病機(jī)制AD糖尿病A沉積PHFtau纏結(jié)胰島素抵抗突觸可塑性受損突觸變性細(xì)胞死亡Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.GSK-3活性增加A生成增加炎癥增加IDE減少炎癥、高胰島素血癥、IDE減少、微血管病變、氧化應(yīng)激、AGEsPHFtau：雙股螺旋絲聚合tau蛋白IDE：胰島素降解酶GSK-3：糖原合酶激酶-3AGEs：糖基化終末產(chǎn)物糖尿病認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)T2DMT1DM語(yǔ)言能力下降理解能力下降注意力下降心理運(yùn)動(dòng)速度緩

15、慢認(rèn)知靈活性降低除了T1DM認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)外，T2DM尤其導(dǎo)致：記憶能力下降視覺(jué)感知能力下降McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.24認(rèn)知障礙的表現(xiàn)-記憶障礙l 瞬時(shí)記憶60秒內(nèi)（為主）1789612736l 近期記憶數(shù)分后（為主）剛剛誰(shuí)打來(lái)的電話？電話？l 遠(yuǎn)期記憶昔日的場(chǎng)景（中晚期）l 25認(rèn)知障礙的表現(xiàn)-執(zhí)行能力和語(yǔ)言 這個(gè)怎么做？ ？！ 嗯啊哦糖尿病患者大腦MRI改變小血管疾?。⊿CD）標(biāo)記，左側(cè)影像顯示T2快速增強(qiáng)表示腦內(nèi)微出血（大圖標(biāo)），模擬腦內(nèi)微出血（小圖標(biāo)）；右側(cè)影像顯示腦室周?chē)后w反轉(zhuǎn)恢復(fù)（小圖標(biāo)）和

16、深部白質(zhì)高信號(hào)（WMH） （大圖標(biāo)）四大纖維束的重建與纖維束成像擴(kuò)散（紅，溝束；藍(lán)，皮質(zhì)脊髓束；綠，下縱束；黃，穹窿）T2DM的小血管疾?。⊿CD）標(biāo)記，尤其是WMH和梗死可導(dǎo)致注意力下降和執(zhí)行能力減退，并且WMH進(jìn)展可加快認(rèn)知下降。纖維束成像可用于研究腦區(qū)神經(jīng)結(jié)構(gòu)連接，連接破壞可解釋糖尿病患者的某些認(rèn)知障礙。Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. 糖尿病可導(dǎo)致全腦萎縮使用基于像素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（VBM）對(duì)比分析2型糖尿病患者與對(duì)照者的灰質(zhì)萎縮區(qū)域圖；：下區(qū)，：顳區(qū)，C：中區(qū)，D：上區(qū)基于人群的病例對(duì)照和縱向研究表明，糖尿病患者

17、全腦萎縮率將近正常同齡受試者的3倍或3倍以上；T2DM導(dǎo)致腦室周?chē)s最明顯，如皮層下灰質(zhì)或白質(zhì)區(qū)Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. T1DM導(dǎo)致大腦萎縮和功能連接損失大腦體積（ml）年齡（年）1型糖尿病可導(dǎo)致大腦體積減少（A）和功能連接損失（B）普通人群隨年齡增長(zhǎng)，大腦容積的變化T1DM患者隨年齡增長(zhǎng)，大腦體積的變化Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. 成年后的大腦異常反映了兒童時(shí)期大腦發(fā)育變化的總和大腦MRI成像異?？赡茉从趦和瘯r(shí)期大腦發(fā)育的變化非糖

18、尿病參考組糖尿病相關(guān)因素，尤其是晚期微血管并發(fā)癥易患亞組人群的影響下，大腦異常發(fā)生在中老年時(shí)期T2DM導(dǎo)致大腦萎縮、功能連接損失和腦微血管疾病增加大腦體積（ml）年齡（年）2型糖尿病可導(dǎo)致大腦萎縮（A）、功能連接損失（B）和腦微血管疾?。⊿VD）增加（）普通人群隨年齡的增長(zhǎng)，大腦體積的變化藍(lán)區(qū)陰影為普通人群隨年齡的SVD紅區(qū)陰影為T(mén)2DM患者的SVD大腦MRI成像異?？赡荛_(kāi)始于糖尿病前期階段Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. T2DM患者隨年齡的增長(zhǎng)，大腦體積的變化內(nèi)容糖尿病和AD的全球危機(jī)AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD

19、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn)臨床應(yīng)對(duì)策略糖尿病患者如何降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)？保持心臟健康保持身體鍛煉遵循健康飲食開(kāi)動(dòng)大腦參與社交活動(dòng)World Alzheimer Report 2014早診斷早干預(yù)早獲益World Alzheimer Report 2011早期簡(jiǎn)易篩查的方法p “我沒(méi)時(shí)間做AD篩查” 解決辦法：CDT（畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)）1. 給患者3詞來(lái)記憶2. 畫(huà)鐘3. 要求回憶詞語(yǔ)p“我有3分鐘來(lái)做AD篩查” 解決方法：簡(jiǎn)易認(rèn)知量表（Mini-Cog）p “我有10分鐘來(lái)做AD篩查” 解決方法:簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.201

20、4 .33(8):817-825.34診斷條件許可，建議診斷流程結(jié)合病史、神經(jīng)心理學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、體液和影像學(xué)檢查無(wú)條件確診，建議請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診或轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步診治病史采集確認(rèn)是否癡呆診斷AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV-R; NINCDS-ADRDA)診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10或DSM-IV） 改自,賈建平,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2011.91(9):577-581.賈建平等,中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010輕、中度AD治療的一線藥物。明確診斷為輕中度的患者可選用ChEIs（多奈哌齊）治療（A級(jí)推薦）明確診斷為中一重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療（A級(jí)）對(duì)于AD患者，一經(jīng)診斷即應(yīng)考慮使用ChEIs（多奈哌齊）進(jìn)行治療（A級(jí)）ChEIs對(duì)輕、中及重度AD患者的認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有效（A級(jí)）對(duì)于中到重度AD，應(yīng)考慮美金剛治療（A級(jí)）安理申的作用機(jī)制Jef