試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則

1、2021/3/141第二篇第二篇 藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的 設(shè)計(jì)與實(shí)施設(shè)計(jì)與實(shí)施第四章第四章 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則第五章第五章 一般毒理學(xué)研究一般毒理學(xué)研究第六章第六章 特殊毒理學(xué)研究特殊毒理學(xué)研究第七章第七章 其它毒理學(xué)研究其它毒理學(xué)研究第八章第八章 各類藥物毒性評(píng)價(jià)特點(diǎn)各類藥物毒性評(píng)價(jià)特點(diǎn)第九章第九章 結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理2021/3/142第四章第四章 藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn) 設(shè)計(jì)的一般原則設(shè)計(jì)的一般原則2021/3/143主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 前前 言言第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊(cè)分類與技術(shù)要求藥品注冊(cè)分類與技術(shù)要求第三節(jié)第三

2、節(jié) 臨床研究對(duì)臨床前評(píng)價(jià)的臨床研究對(duì)臨床前評(píng)價(jià)的 需求及其局限性需求及其局限性第四節(jié)第四節(jié) 藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 的一般原則的一般原則2021/3/144第一節(jié)第一節(jié) 前言前言一、一、法規(guī)中藥理毒理資料項(xiàng)目法規(guī)中藥理毒理資料項(xiàng)目1. 藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究 2. 一般藥理研究一般藥理研究 3. 急性毒性研究急性毒性研究4. 長(zhǎng)期毒性研究長(zhǎng)期毒性研究5. 過敏性、溶血性、局部刺激性等特殊安全性研究過敏性、溶血性、局部刺激性等特殊安全性研究 6. 復(fù)方制劑多組分藥效、毒性、藥代相互影響研究復(fù)方制劑多組分藥效、毒性、藥代相互影響研究7. 遺傳毒性研究遺傳毒性研究8. 生殖毒性研

3、究生殖毒性研究9. 致癌性研究致癌性研究10. 依賴性研究依賴性研究11. 藥代動(dòng)力學(xué)研究（藥代動(dòng)力學(xué)研究（毒代動(dòng)力學(xué)毒代動(dòng)力學(xué)）12. 免疫毒性研究（生物制品）免疫毒性研究（生物制品） 2021/3/145第一節(jié)第一節(jié) 前言前言2021/3/146新藥研發(fā)與藥物評(píng)價(jià)新藥研發(fā)與藥物評(píng)價(jià)臨床前研究與非臨床安全性評(píng)價(jià)臨床前研究與非臨床安全性評(píng)價(jià)2021/3/1472021/3/148 第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊(cè)分類藥品注冊(cè)分類 與技術(shù)要求與技術(shù)要求2021/3/149一、化學(xué)藥品注冊(cè)分類一、化學(xué)藥品注冊(cè)分類1 1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品（1 1）通過合成或半合成的方法制成的

4、原料）通過合成或半合成的方法制成的原料 藥及其制劑藥及其制劑（2 2）天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的）天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的 有效單體及其制劑有效單體及其制劑（3 3）用拆分、合成的方法首次制得的某一）用拆分、合成的方法首次制得的某一 已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑（4 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較）由已上市銷售的多組份藥物制備為較 少組份的藥物少組份的藥物（5 5）新的復(fù)方制劑）新的復(fù)方制劑2021/3/1410一、化學(xué)藥品注冊(cè)分類一、化學(xué)藥品注冊(cè)分類2 2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品3 3

5、、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的4 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或 金屬元素）金屬元素）, ,但不改變其藥理作用的原料藥但不改變其藥理作用的原料藥 及其制劑及其制劑5 5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型, ,但不改變但不改變 給藥途徑的制劑給藥途徑的制劑6 6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑2021/3/1411藥品注冊(cè)分類藥品注冊(cè)分類2021/3/1412二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn) “”號(hào)增多的意義號(hào)增多的意義: : 用文獻(xiàn)

6、替代（動(dòng)物用文獻(xiàn)替代（動(dòng)物, ,或臨床資料或臨床資料- -如已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)如已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品）。上市銷售的藥品）。2021/3/1413二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn)改給藥途徑制劑安全性要求增加改給藥途徑制劑安全性要求增加 屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類2 2（改途徑國(guó)內(nèi)未上市）的新藥（改途徑國(guó)內(nèi)未上市）的新藥, ,其其藥藥理毒理研究理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。徑一致。必要時(shí)必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)或者相關(guān)的毒理研究資料力學(xué)試驗(yàn)或者相關(guān)的毒理研究資料( (如局部毒

7、性如局部毒性試驗(yàn)或者重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)試驗(yàn)或者重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)) )。 屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類3 3中中“改途徑已在境外上市改途徑已在境外上市”, ,主要應(yīng)主要應(yīng)當(dāng)重視制劑中的輔料對(duì)藥物吸收或者局部毒性產(chǎn)當(dāng)重視制劑中的輔料對(duì)藥物吸收或者局部毒性產(chǎn)生的影響生的影響, ,必要時(shí)提供其藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)或者相必要時(shí)提供其藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)或者相關(guān)毒理研究資料。關(guān)毒理研究資料。 2021/3/1414二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn)改鹽技術(shù)要求增加改鹽技術(shù)要求增加 背背 景景: :20012001年改鹽技術(shù)審評(píng)專題會(huì)年改鹽技術(shù)審評(píng)專題會(huì) 強(qiáng)調(diào)比較強(qiáng)調(diào)比較: :應(yīng)當(dāng)提供與已上市銷售藥物比較的應(yīng)當(dāng)提供與已上市銷售藥物

8、比較的 藥代動(dòng)力學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理藥代動(dòng)力學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理 學(xué)和急性毒性試驗(yàn)資料學(xué)和急性毒性試驗(yàn)資料, ,以反映改變以反映改變 前后的差異。前后的差異。 必要時(shí)必要時(shí): :還應(yīng)當(dāng)提供重復(fù)給藥毒性和其他藥理還應(yīng)當(dāng)提供重復(fù)給藥毒性和其他藥理 毒理研究資料。毒理研究資料。 2021/3/1415二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn)單一異構(gòu)體技術(shù)要求增加單一異構(gòu)體技術(shù)要求增加 1,1,強(qiáng)調(diào)比較強(qiáng)調(diào)比較: :應(yīng)當(dāng)報(bào)送消旋體與單一異構(gòu)體比較的應(yīng)當(dāng)報(bào)送消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)( (一般為急性毒性一般為急性毒性, ,有時(shí)也為重復(fù)給藥毒性有時(shí)也為重復(fù)

9、給藥毒性, ,應(yīng)根據(jù)立題依據(jù)而定應(yīng)根據(jù)立題依據(jù)而定) )研究資料或者相關(guān)文獻(xiàn)資料。研究資料或者相關(guān)文獻(xiàn)資料。2,2,特殊考慮特殊考慮: :在其消旋體安全范圍較小、單一異構(gòu)在其消旋體安全范圍較小、單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性體的非預(yù)期毒性( (與藥理作用無關(guān)與藥理作用無關(guān)) )明顯增加時(shí)明顯增加時(shí), ,還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥 、以及、以及用藥人群等因素綜合考慮用藥人群等因素綜合考慮, ,提供單一異構(gòu)體的重提供單一異構(gòu)體的重復(fù)給藥毒性復(fù)給藥毒性( (一般為一般為3 3個(gè)月以內(nèi)個(gè)月以內(nèi)) )或者其他毒理研或者其他毒理研究資料究資料( (如生殖毒性如生殖毒性)

10、)。2021/3/1416二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn)緩控釋制劑的藥代要求簡(jiǎn)化緩控釋制劑的藥代要求簡(jiǎn)化 速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)同時(shí)提供速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)同時(shí)提供與普通制劑比較的單次與普通制劑比較的單次或者或者多次給藥多次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。 2021/3/1417二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn) 生殖毒性生殖毒性增加了針對(duì)性增加了針對(duì)性: : 對(duì)用于育齡人群的藥物對(duì)用于育齡人群的藥物, ,應(yīng)當(dāng)根應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和新藥特點(diǎn)據(jù)其適應(yīng)癥和新藥特點(diǎn)( (如避孕藥、性如避孕藥、性激素、性功能障礙治療藥、促精子生激素、性功能障礙治療藥、促精子生成藥、致突變?cè)囼?yàn)

11、陽性或者有細(xì)胞毒成藥、致突變?cè)囼?yàn)陽性或者有細(xì)胞毒作用的新藥作用的新藥) )報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究（共三段）資料。（共三段）資料。 2021/3/1418二、技術(shù)要求特點(diǎn)二、技術(shù)要求特點(diǎn)毒代動(dòng)力學(xué)要求增加毒代動(dòng)力學(xué)要求增加 屬注冊(cè)分類屬注冊(cè)分類1 1的新藥的新藥, ,可以可以在重復(fù)給藥在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究毒性試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究 。2021/3/1419第三節(jié)第三節(jié) 臨床研究對(duì)臨床前評(píng)價(jià)臨床研究對(duì)臨床前評(píng)價(jià)的需求及其局限性的需求及其局限性2021/3/1420 臨床研究所需的藥理毒理研究信息臨床研究所需的藥理毒理研究信息 安全性方面安全性方面:

12、 :預(yù)測(cè)其對(duì)人體的潛在毒性和安全范圍預(yù)測(cè)其對(duì)人體的潛在毒性和安全范圍: : 重要毒性是否可早期監(jiān)測(cè)重要毒性是否可早期監(jiān)測(cè), ,提示應(yīng)進(jìn)行那些臨床監(jiān)測(cè)。提示應(yīng)進(jìn)行那些臨床監(jiān)測(cè)。 安全性范圍采用藥效暴露量與急毒、長(zhǎng)毒有毒暴露量間安全性范圍采用藥效暴露量與急毒、長(zhǎng)毒有毒暴露量間范圍來衡量范圍來衡量 確定安全的人體臨床試驗(yàn)的起始劑量確定安全的人體臨床試驗(yàn)的起始劑量 急毒急毒LD10,ALTLD10,ALT確定給藥方案及劑量遞增方案的設(shè)計(jì)、估計(jì)人體確定給藥方案及劑量遞增方案的設(shè)計(jì)、估計(jì)人體MTD MTD 長(zhǎng)毒無明顯影響劑量長(zhǎng)毒無明顯影響劑量 臨床試驗(yàn)是否進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)是否進(jìn)一步開展 要參考臨床研究期

13、間獲得的非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果要參考臨床研究期間獲得的非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果; ; 并可能因此要求進(jìn)行其他非臨床研究（如毒性量效關(guān)系、并可能因此要求進(jìn)行其他非臨床研究（如毒性量效關(guān)系、可逆程度、毒理機(jī)制等）可逆程度、毒理機(jī)制等） 。 2021/3/1421臨床研究所需的藥理毒理研究信息臨床研究所需的藥理毒理研究信息 藥效學(xué)和藥代（毒代）藥效學(xué)和藥代（毒代）:藥效研究（有效劑量、作用機(jī)理）藥效研究（有效劑量、作用機(jī)理） 臨床劑量設(shè)計(jì)方案、安全范圍臨床劑量設(shè)計(jì)方案、安全范圍, ,藥物相互作用藥物相互作用特點(diǎn)特點(diǎn); ;對(duì)基于某作用機(jī)理的藥品對(duì)基于某作用機(jī)理的藥品, ,有助確定患者有助確定患者類型或遺傳學(xué)

14、特點(diǎn)類型或遺傳學(xué)特點(diǎn)動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)（代謝特點(diǎn)、藥代參數(shù)）動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)（代謝特點(diǎn)、藥代參數(shù)） I I期臨床藥代研究期臨床藥代研究, ,此后價(jià)值較小此后價(jià)值較小 動(dòng)物毒代（暴露量參數(shù)）動(dòng)物毒代（暴露量參數(shù)） 臨床研究的安全性警戒線。臨床研究的安全性警戒線。2021/3/1422二、新藥利弊權(quán)衡探討二、新藥利弊權(quán)衡探討 （一）一）何謂何謂“利利”和和“弊弊”: :利利: :藥效（動(dòng)物）或療效（臨床）藥效（動(dòng)物）或療效（臨床）; ;弊弊: :毒性（動(dòng)物和人）毒性（動(dòng)物和人）影響利弊大小判斷的其他因素影響利弊大小判斷的其他因素: :病人順應(yīng)性、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)等病人順應(yīng)性、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)等 （二）如何利弊權(quán)衡（

15、二）如何利弊權(quán)衡原則原則: :站在患者的立場(chǎng)上（倫理學(xué)角度）進(jìn)行評(píng)價(jià)站在患者的立場(chǎng)上（倫理學(xué)角度）進(jìn)行評(píng)價(jià), ,是否帶來是否帶來不必要（不合理、不能接受）的危害不必要（不合理、不能接受）的危害; ;是否給患者帶來更大是否給患者帶來更大（或相當(dāng)）的臨床利益（或相當(dāng)）的臨床利益, ,具體內(nèi)容具體內(nèi)容: :兩個(gè)層次兩個(gè)層次（1 1）根據(jù)適應(yīng)證性質(zhì)來看利弊大小）根據(jù)適應(yīng)證性質(zhì)來看利弊大小; ;（2 2）與現(xiàn)有藥比較（安全性為主）與現(xiàn)有藥比較（安全性為主）2021/3/1423二、新藥利弊權(quán)衡探討二、新藥利弊權(quán)衡探討（三）利弊權(quán)衡是一個(gè)系統(tǒng)工程（三）利弊權(quán)衡是一個(gè)系統(tǒng)工程,要具體情況具體分析要具體情況具

16、體分析 臨床前的利弊權(quán)衡要很慎重臨床前的利弊權(quán)衡要很慎重 重點(diǎn)通過臨床判斷（尤其是比較安全性）重點(diǎn)通過臨床判斷（尤其是比較安全性） 臨床上多一個(gè)選擇、二線用藥臨床上多一個(gè)選擇、二線用藥 限定說明書內(nèi)容（適應(yīng)癥范圍）限定說明書內(nèi)容（適應(yīng)癥范圍） 經(jīng)濟(jì)學(xué)不是評(píng)價(jià)者的考慮經(jīng)濟(jì)學(xué)不是評(píng)價(jià)者的考慮2021/3/1424 （四）（四）利弊權(quán)衡的階段性利弊權(quán)衡的階段性 1 1、臨床前的有效性和安全性的、臨床前的有效性和安全性的利弊權(quán)衡利弊權(quán)衡: : 對(duì)于一個(gè)創(chuàng)新藥而言對(duì)于一個(gè)創(chuàng)新藥而言,非臨床安全非臨床安全性研究性研究,在決定其是否應(yīng)進(jìn)入臨床研在決定其是否應(yīng)進(jìn)入臨床研究及如何選擇用藥人群的利弊權(quán)衡中究及如何

17、選擇用藥人群的利弊權(quán)衡中,起到了非常重要的作用。起到了非常重要的作用。2021/3/1425但是但是,臨床前的利（有效性）弊（安全性）權(quán)臨床前的利（有效性）弊（安全性）權(quán)衡要很慎重衡要很慎重:同類藥和受試藥的了解程度及優(yōu)勢(shì)（有效同類藥和受試藥的了解程度及優(yōu)勢(shì)（有效性和安全性比較）性和安全性比較）結(jié)合適應(yīng)癥背景（如疾病所損害的臟器）結(jié)合適應(yīng)癥背景（如疾病所損害的臟器）判斷毒性大?。ò踩秶?、性質(zhì)和早期可判斷毒性大?。ò踩秶?、性質(zhì)和早期可預(yù)測(cè)性預(yù)測(cè)性動(dòng)物結(jié)果與人體相關(guān)性動(dòng)物結(jié)果與人體相關(guān)性, ,同時(shí)注意判斷的量同時(shí)注意判斷的量化（如毒代暴露量）化（如毒代暴露量）2021/3/1426 2 2

18、、臨床中有效性和安全性的利弊權(quán)衡、臨床中有效性和安全性的利弊權(quán)衡: : 國(guó)外經(jīng)驗(yàn)國(guó)外經(jīng)驗(yàn): :國(guó)外大量臨床否定的化合物的毒理原因國(guó)外大量臨床否定的化合物的毒理原因: : 企業(yè)自否企業(yè)自否: :嚴(yán)重全身毒性如肝臟毒性、神經(jīng)毒性、嚴(yán)重全身毒性如肝臟毒性、神經(jīng)毒性、致癌性致癌性, ,尤其早期預(yù)測(cè)性差的毒性。尤其早期預(yù)測(cè)性差的毒性。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷, ,與已有臨床有效藥物比與已有臨床有效藥物比毒性更大毒性更大, ,安全范圍更小。安全范圍更小。2021/3/14273 3、上市前有效性和安全性的利弊權(quán)衡、上市前有效性和安全性的利弊權(quán)衡: :內(nèi)容內(nèi)容: :主要根據(jù)臨床結(jié)果主要根據(jù)臨床結(jié)果, ,必要

19、時(shí)結(jié)合毒理結(jié)果必要時(shí)結(jié)合毒理結(jié)果來權(quán)衡來權(quán)衡, ,決定是否上市。決定是否上市。權(quán)重權(quán)重: : 療效與臨床安全性（利弊）大小的權(quán)衡療效與臨床安全性（利弊）大小的權(quán)衡; ; 結(jié)合致癌性、生殖毒性和遺傳毒性結(jié)果綜合結(jié)合致癌性、生殖毒性和遺傳毒性結(jié)果綜合考慮考慮, ,限定用藥人群限定用藥人群; ; 立題依據(jù)是否成立立題依據(jù)是否成立; ; 是否有其他優(yōu)勢(shì)如臨床順應(yīng)性、穩(wěn)定性等。是否有其他優(yōu)勢(shì)如臨床順應(yīng)性、穩(wěn)定性等。2021/3/1428 （五）毒理研究的局限性（五）毒理研究的局限性 2021/3/1429預(yù)測(cè)藥物臨床毒性能力和局限性研究進(jìn)展預(yù)測(cè)藥物臨床毒性能力和局限性研究進(jìn)展藥品動(dòng)物試驗(yàn)毒性與臨床毒性一

20、致性的研究藥品動(dòng)物試驗(yàn)毒性與臨床毒性一致性的研究 規(guī)模規(guī)模: 全球全球1212個(gè)大制藥公司個(gè)大制藥公司、三方參加三方參加 目的目的: 客觀、全面判斷動(dòng)物試驗(yàn)預(yù)測(cè)對(duì)客觀、全面判斷動(dòng)物試驗(yàn)預(yù)測(cè)對(duì)重要人體毒性重要人體毒性的預(yù)測(cè)能的預(yù)測(cè)能力和不足力和不足 藥物數(shù)量藥物數(shù)量: 種類廣泛種類廣泛(15(15類類), ), 品種數(shù)量多品種數(shù)量多達(dá)達(dá)150150個(gè)個(gè),221,221種重要臨床毒種重要臨床毒性性2021/3/1430 初步結(jié)果初步結(jié)果: 陽性一致率為陽性一致率為7070, ,非嚙齒類單獨(dú)的陽性一致率非嚙齒類單獨(dú)的陽性一致率為為6363, ,嚙齒類的為嚙齒類的為4343。陽性一致率高的為血液學(xué)陽性

21、一致率高的為血液學(xué), ,胃腸道胃腸道, ,心血管心血管, ,最最低為皮膚毒性（包括局部刺激性、過敏）低為皮膚毒性（包括局部刺激性、過敏）, ,肝肝臟毒性的也偏低（僅臟毒性的也偏低（僅5252左右）左右） 研究表明研究表明: :動(dòng)物毒性試驗(yàn)預(yù)測(cè)主要臨床毒性的重要性（與動(dòng)物毒性試驗(yàn)預(yù)測(cè)主要臨床毒性的重要性（與以前研究比較）以前研究比較）同時(shí)存在明顯局限性同時(shí)存在明顯局限性: :假陰性達(dá)假陰性達(dá)30%;30%;對(duì)某些系對(duì)某些系統(tǒng)毒性的預(yù)見性較差統(tǒng)毒性的預(yù)見性較差2021/3/1431 毒理評(píng)價(jià)與臨床的重要不同毒理評(píng)價(jià)與臨床的重要不同 研究方案研究方案/ /種屬種屬動(dòng)物動(dòng)物人體人體個(gè)體數(shù)量個(gè)體數(shù)量大量

22、大量個(gè)體個(gè)體個(gè)體年齡個(gè)體年齡青年青年各個(gè)年齡段各個(gè)年齡段個(gè)體健康狀況個(gè)體健康狀況健康健康不定不定個(gè)體遺傳背景個(gè)體遺傳背景同源同源異源異源給藥劑量給藥劑量從治療量到中毒量從治療量到中毒量治療量治療量給藥時(shí)間給藥時(shí)間通常每日一次通常每日一次根據(jù)治療需要根據(jù)治療需要居住條件居住條件統(tǒng)一統(tǒng)一,最佳最佳不定不定營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)統(tǒng)一統(tǒng)一,最佳最佳不定不定輔助治療輔助治療無無經(jīng)常經(jīng)常語言交流語言交流無無廣泛廣泛病理組織學(xué)病理組織學(xué)全面全面特例特例2021/3/1432毒理研究的局限性及對(duì)策毒理研究的局限性及對(duì)策 局限性局限性 性質(zhì)不一致性質(zhì)不一致, ,假陰性和假陽性假陰性和假陽性 程度不一致程度不一致, , 敏感性

23、可能不同敏感性可能不同 動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)哪些毒性的預(yù)見性較差動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)哪些毒性的預(yù)見性較差（罕見疾病、與給藥劑量和藥理作用關(guān)系不明顯的毒性（罕見疾病、與給藥劑量和藥理作用關(guān)系不明顯的毒性; ;肝肝臟毒性和免疫毒性等）臟毒性和免疫毒性等） 原因原因 種屬差異（動(dòng)物與動(dòng)物種屬差異（動(dòng)物與動(dòng)物, ,動(dòng)物與人之間）動(dòng)物與人之間） 試驗(yàn)差異（試驗(yàn)條件、動(dòng)物數(shù)、給藥方案）試驗(yàn)差異（試驗(yàn)條件、動(dòng)物數(shù)、給藥方案） 狀態(tài)差異（動(dòng)物與受試者狀態(tài)差異（動(dòng)物與受試者, ,病人的個(gè)體差異）病人的個(gè)體差異） 研究手段差異（創(chuàng)新性與技術(shù)手段的差距）研究手段差異（創(chuàng)新性與技術(shù)手段的差距）2021/3/1433毒理研究的局限性及對(duì)策

24、毒理研究的局限性及對(duì)策 對(duì)策對(duì)策通過以下措施提高動(dòng)物預(yù)測(cè)能力通過以下措施提高動(dòng)物預(yù)測(cè)能力注重比較毒理學(xué)研究注重比較毒理學(xué)研究 - - 種屬差異種屬差異 加強(qiáng)毒性機(jī)理研究加強(qiáng)毒性機(jī)理研究 - - 種屬差異種屬差異周密設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案周密設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案 - - 實(shí)驗(yàn)和狀態(tài)差異實(shí)驗(yàn)和狀態(tài)差異采用新技術(shù)和手段采用新技術(shù)和手段 - - 研究手段差異研究手段差異 2021/3/1434 全面認(rèn)識(shí)毒理研究的局限性全面認(rèn)識(shí)毒理研究的局限性 必須重視必須重視: :從臨床角度看重點(diǎn)內(nèi)容為安全性從臨床角度看重點(diǎn)內(nèi)容為安全性- -減小臨床風(fēng)險(xiǎn)減小臨床風(fēng)險(xiǎn)以陽性一致率為重點(diǎn)以陽性一致率為重點(diǎn) 具體來看具體來看: :不同類別藥

25、物的預(yù)見性高低不同不同類別藥物的預(yù)見性高低不同不同系統(tǒng)毒性的預(yù)見性差異較大不同系統(tǒng)毒性的預(yù)見性差異較大 以發(fā)展觀點(diǎn)來看以發(fā)展觀點(diǎn)來看: :預(yù)見性不斷提高預(yù)見性不斷提高臨床與藥理毒理的互動(dòng)臨床與藥理毒理的互動(dòng)2021/3/1435第四節(jié)第四節(jié) 藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則的一般原則2021/3/1436能否進(jìn)行能否進(jìn)行 如何進(jìn)行如何進(jìn)行非預(yù)期的非預(yù)期的安全性問題安全性問題2021/3/1437 藥理毒理技術(shù)評(píng)價(jià)思路藥理毒理技術(shù)評(píng)價(jià)思路1.本質(zhì):搭橋研究2.目的:臨床3.特點(diǎn):相關(guān)性與局限性4.原則和思路原則和思路:尺度（具體意義）尺度（具體意義）5.主要對(duì)策主要對(duì)策20

26、21/3/1438一、藥理毒理評(píng)價(jià)的本質(zhì)一、藥理毒理評(píng)價(jià)的本質(zhì) 搭橋研究和評(píng)價(jià)搭橋研究和評(píng)價(jià)從安全性和有效性角度在藥學(xué)和從安全性和有效性角度在藥學(xué)和臨床間合理搭建橋梁臨床間合理搭建橋梁( (過渡過渡) ) 申報(bào)臨床申報(bào)臨床 預(yù)測(cè)臨床研究的安全性和有效性預(yù)測(cè)臨床研究的安全性和有效性申報(bào)生產(chǎn)申報(bào)生產(chǎn) 提供對(duì)臨床應(yīng)用有價(jià)值信息提供對(duì)臨床應(yīng)用有價(jià)值信息 2021/3/1439二、藥理毒理評(píng)價(jià)的目的二、藥理毒理評(píng)價(jià)的目的 藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥效學(xué)（體內(nèi)、體外）藥效學(xué)（體內(nèi)、體外） 目的目的開發(fā)的合理性和成功性開發(fā)的合理性和成功性推測(cè)安全范圍推測(cè)安全范圍臨床劑量設(shè)計(jì)方案臨床劑量設(shè)計(jì)方案 適應(yīng)癥（如靶腫瘤

27、）的類型或遺傳學(xué)特點(diǎn)。適應(yīng)癥（如靶腫瘤）的類型或遺傳學(xué)特點(diǎn)。 地位地位可能很重要（提出安全性問題、幫助毒理評(píng)價(jià)）?？赡芎苤匾ㄌ岢霭踩詥栴}、幫助毒理評(píng)價(jià)）。但與但與INDIND能否被批準(zhǔn)的相關(guān)性較?。ㄖ攸c(diǎn)考慮的安能否被批準(zhǔn)的相關(guān)性較小（重點(diǎn)考慮的安全性評(píng)價(jià)）。全性評(píng)價(jià)）。 往往是企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的內(nèi)容。往往是企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的內(nèi)容。 我國(guó)與其他國(guó)家要求的不同我國(guó)與其他國(guó)家要求的不同2021/3/1440毒理學(xué)評(píng)價(jià)毒理學(xué)評(píng)價(jià)初步目的初步目的 毒理試驗(yàn)本身（試驗(yàn)評(píng)價(jià)）毒理試驗(yàn)本身（試驗(yàn)評(píng)價(jià)） 毒性反應(yīng)（定性和定量）毒性反應(yīng)（定性和定量） 劑量、時(shí)間、程度、癥狀、性質(zhì)、靶器官以及損傷的

28、可逆性 安全劑量及安全范圍安全劑量及安全范圍 最終目的最終目的 向臨床過渡（綜合評(píng)價(jià)）向臨床過渡（綜合評(píng)價(jià)） 申報(bào)臨床申報(bào)臨床: 預(yù)測(cè)人臨床用藥時(shí)的可能毒性,以制定監(jiān)測(cè)、防治措施 推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍,進(jìn)行利弊權(quán)衡 申報(bào)生產(chǎn)申報(bào)生產(chǎn): 為說明書提供信息-尤其是那些無法在人體試驗(yàn)的動(dòng)物結(jié)果,限制用藥人群,幫助利弊權(quán)衡。2021/3/14412021/3/1442 毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)提高毒理學(xué)資料的價(jià)值提高毒理學(xué)資料的價(jià)值, ,重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果: : 描述在動(dòng)物上的全身暴露和其與毒性研究劑量和時(shí)程的關(guān)系描述在動(dòng)物上的全身暴露和其與毒性研究劑量和

29、時(shí)程的關(guān)系, , 了解毒性研究中造成的暴露與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系了解毒性研究中造成的暴露與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系, , 評(píng)價(jià)這些結(jié)果與臨床安全性之間的關(guān)系。評(píng)價(jià)這些結(jié)果與臨床安全性之間的關(guān)系。 為非臨床毒性研究選擇動(dòng)物種屬和給藥方案提供依據(jù)。為非臨床毒性研究選擇動(dòng)物種屬和給藥方案提供依據(jù)。 根本目的根本目的: 為臨床安全性服務(wù)為臨床安全性服務(wù)-將毒理毒代信息與臨床作比較以評(píng)價(jià)對(duì)人的危險(xiǎn)性將毒理毒代信息與臨床作比較以評(píng)價(jià)對(duì)人的危險(xiǎn)性 搭橋搭橋: 臨床給藥途徑改變臨床給藥途徑改變 種屬差異種屬差異 2021/3/1443 三、研究與評(píng)價(jià)的一般原則三、研究與評(píng)價(jià)的一般原則 CASECASE（要素）（要

30、素）by CASEby CASE（評(píng)價(jià)）（評(píng)價(jià)）2021/3/1444何謂具體問題具體分析何謂具體問題具體分析? CASECASE（要素）（要素） CASECASE（評(píng)價(jià)）（評(píng)價(jià)）質(zhì)量控制特點(diǎn)質(zhì)量控制特點(diǎn)作用機(jī)制、活性特點(diǎn)作用機(jī)制、活性特點(diǎn)同類藥安全性特點(diǎn)同類藥安全性特點(diǎn)臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期臨床用藥周期已有相關(guān)安全性信息已有相關(guān)安全性信息國(guó)情（技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等）國(guó)情（技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等）研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）研究階段性研究階段性試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià) 2021/3/1445（一）基本要求（一）基本要求確定確定研究?jī)?nèi)容時(shí)研究?jī)?nèi)容時(shí)如何具體

31、問題具體分析如何具體問題具體分析根據(jù)擬定的臨床研究方案（給藥途徑、根據(jù)擬定的臨床研究方案（給藥途徑、適應(yīng)癥定位及用藥人群、是否聯(lián)合用藥適應(yīng)癥定位及用藥人群、是否聯(lián)合用藥等）、藥代及藥效特點(diǎn)、受試藥藥學(xué)特等）、藥代及藥效特點(diǎn)、受試藥藥學(xué)特點(diǎn)、安全性擔(dān)憂、各研究目的的不同、點(diǎn)、安全性擔(dān)憂、各研究目的的不同、國(guó)情等國(guó)情等,選擇合理的毒理研究?jī)?nèi)容。選擇合理的毒理研究?jī)?nèi)容。一般全身給藥藥物的研究?jī)?nèi)容要求較多一般全身給藥藥物的研究?jī)?nèi)容要求較多,而局部給藥的相對(duì)較少。而局部給藥的相對(duì)較少。2021/3/1446（一）基本要求（一）基本要求確定確定研究階段性時(shí)研究階段性時(shí)如何具體問題具體分析如何具體問題具體分

32、析根據(jù)臨床研究的階段、擬定的臨床研究根據(jù)臨床研究的階段、擬定的臨床研究方案（療程、適應(yīng)癥性質(zhì)及用藥人群方案（療程、適應(yīng)癥性質(zhì)及用藥人群等）、安全性擔(dān)憂、各研究目的的不同、等）、安全性擔(dān)憂、各研究目的的不同、藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果、國(guó)情等藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果、國(guó)情等,來確定毒理研來確定毒理研究的階段性。究的階段性。一般涉及長(zhǎng)期毒性、致癌性、生殖毒性一般涉及長(zhǎng)期毒性、致癌性、生殖毒性（部分）、遺傳毒性（部分）、毒性機(jī)（部分）、遺傳毒性（部分）、毒性機(jī)理試驗(yàn)等。理試驗(yàn)等。2021/3/1447（一）基本要求（一）基本要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)如何具體問題具體分析如何具體問題具體分析根據(jù)受試物藥學(xué)特點(diǎn)、適應(yīng)癥、用藥人

33、根據(jù)受試物藥學(xué)特點(diǎn)、適應(yīng)癥、用藥人群的特點(diǎn)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、群的特點(diǎn)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、研究目的和基本要求的不同、檢測(cè)手段研究目的和基本要求的不同、檢測(cè)手段和方法（指標(biāo)）的價(jià)值、國(guó)情等和方法（指標(biāo)）的價(jià)值、國(guó)情等,來選擇來選擇合理的動(dòng)物模型、給藥劑量、給藥療程、合理的動(dòng)物模型、給藥劑量、給藥療程、觀察指標(biāo)。觀察指標(biāo)。2021/3/1448（一）基本要求（一）基本要求結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)如何具體問題具體分析如何具體問題具體分析評(píng)價(jià)內(nèi)容主要涉及結(jié)果本身和臨床價(jià)值評(píng)價(jià)內(nèi)容主要涉及結(jié)果本身和臨床價(jià)值的評(píng)價(jià)。的評(píng)價(jià)。根據(jù)藥效和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果、毒理研究根據(jù)藥效和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果、毒理研究結(jié)

34、果（定性和定量）、臨床前研究的預(yù)結(jié)果（定性和定量）、臨床前研究的預(yù)見性、適應(yīng)癥性質(zhì)、用藥人群的特點(diǎn)、見性、適應(yīng)癥性質(zhì)、用藥人群的特點(diǎn)、已有臨床安全有效性信息等來綜合評(píng)價(jià)已有臨床安全有效性信息等來綜合評(píng)價(jià)臨床研究和臨床研究和/或應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)性和價(jià)值?；驊?yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)性和價(jià)值。2021/3/1449 把握藥理毒理研究的整體性把握藥理毒理研究的整體性藥效、藥代與毒理的關(guān)系藥效、藥代與毒理的關(guān)系: : 藥代為毒理研究的合理設(shè)計(jì)提供重要參考藥代為毒理研究的合理設(shè)計(jì)提供重要參考, ,并為毒理研究結(jié)果并為毒理研究結(jié)果的評(píng)價(jià)（研究?jī)?nèi)容的確定和結(jié)果的解釋）提供重要參考的評(píng)價(jià)（研究?jī)?nèi)容的確定和結(jié)果的解釋）提供重要參考;

35、 ;藥效為藥效為毒理指標(biāo)的設(shè)計(jì)和安全性范圍的判斷提供重要參考。毒理指標(biāo)的設(shè)計(jì)和安全性范圍的判斷提供重要參考。整體性整體性: : 新藥藥代、藥效與毒理研究之間以及不同毒理試驗(yàn)之間都是新藥藥代、藥效與毒理研究之間以及不同毒理試驗(yàn)之間都是一個(gè)有機(jī)整體一個(gè)有機(jī)整體, ,相互有良好的關(guān)聯(lián)性、互補(bǔ)性（相互有良好的關(guān)聯(lián)性、互補(bǔ)性（/ /替代性）、漸進(jìn)替代性）、漸進(jìn)性和互動(dòng)性。性和互動(dòng)性。時(shí)間時(shí)間: : 時(shí)間先后（可交替進(jìn)行）時(shí)間先后（可交替進(jìn)行）: :藥效藥效藥代藥代毒理（急毒、一般藥毒理（急毒、一般藥理理長(zhǎng)毒長(zhǎng)毒三致）三致）2021/3/1450應(yīng)重視動(dòng)物病理學(xué)檢查和評(píng)價(jià)應(yīng)重視動(dòng)物病理學(xué)檢查和評(píng)價(jià)病理學(xué)檢

36、查是用形態(tài)學(xué)的觀察方法病理學(xué)檢查是用形態(tài)學(xué)的觀察方法, ,研究藥物不同研究藥物不同劑量對(duì)受試動(dòng)物的組織和細(xì)胞造成病理性改變的損劑量對(duì)受試動(dòng)物的組織和細(xì)胞造成病理性改變的損傷部位、損害性質(zhì)及程度、發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸傷部位、損害性質(zhì)及程度、發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸, ,從而從而推斷該藥對(duì)人體的主要毒性靶器官、最低毒性劑量、推斷該藥對(duì)人體的主要毒性靶器官、最低毒性劑量、有無蓄積毒性及損害恢復(fù)時(shí)間等。有無蓄積毒性及損害恢復(fù)時(shí)間等。病理學(xué)檢查是藥物安全性評(píng)價(jià)中全面細(xì)致、直觀反病理學(xué)檢查是藥物安全性評(píng)價(jià)中全面細(xì)致、直觀反映機(jī)體結(jié)構(gòu)狀態(tài)和藥物對(duì)機(jī)體影響的關(guān)鍵檢查內(nèi)容。映機(jī)體結(jié)構(gòu)狀態(tài)和藥物對(duì)機(jī)體影響的關(guān)鍵檢查內(nèi)容。應(yīng)加強(qiáng)病

37、理學(xué)研究和評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性和質(zhì)量控制（動(dòng)應(yīng)加強(qiáng)病理學(xué)研究和評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性和質(zhì)量控制（動(dòng)物、研究者、物、研究者、SOPSOP等）等）, ,應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合動(dòng)物病理應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合動(dòng)物病理學(xué)特點(diǎn)、歷史背景、與人體的相關(guān)性和其他毒理學(xué)學(xué)特點(diǎn)、歷史背景、與人體的相關(guān)性和其他毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果來對(duì)藥物的安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果來對(duì)藥物的安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。2021/3/1451 基本思路可分為三個(gè)層次進(jìn)行基本思路可分為三個(gè)層次進(jìn)行: :也是研究者也是研究者的責(zé)任的責(zé)任 試驗(yàn)過程的評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程的評(píng)價(jià) 試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià) 結(jié)果與臨床關(guān)系的評(píng)價(jià)（見后）結(jié)果與臨床關(guān)系的評(píng)價(jià)（見后） 同時(shí)應(yīng)結(jié)合相關(guān)臨

38、床和藥學(xué)背景同時(shí)應(yīng)結(jié)合相關(guān)臨床和藥學(xué)背景, ,進(jìn)行綜合進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)。2021/3/1452試驗(yàn)過程的評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程的評(píng)價(jià)要注重研究方法（手段、模型）要注重研究方法（手段、模型）, ,評(píng)價(jià)其評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)臨床安全性價(jià)值的大小和可靠性。預(yù)測(cè)臨床安全性價(jià)值的大小和可靠性。 鑒于非臨床藥理毒理研究結(jié)果與臨床結(jié)果鑒于非臨床藥理毒理研究結(jié)果與臨床結(jié)果相關(guān)性方面存在的不足相關(guān)性方面存在的不足, ,應(yīng)重視動(dòng)物模型、評(píng)價(jià)應(yīng)重視動(dòng)物模型、評(píng)價(jià)手段甚至是試驗(yàn)條件的選擇和設(shè)定手段甚至是試驗(yàn)條件的選擇和設(shè)定, ,即實(shí)施過程即實(shí)施過程的科學(xué)、合理性的科學(xué)、合理性, ,以提高非臨床安全性研究的價(jià)以提高非臨床安全性研究的價(jià)值

39、值, ,盡量減少相關(guān)性差和盡量減少相關(guān)性差和/ /或必要性小的試驗(yàn)研或必要性小的試驗(yàn)研究究, ,以節(jié)約寶貴的人力和物力資源。以節(jié)約寶貴的人力和物力資源。2021/3/1453試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià)主要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物層面體現(xiàn)結(jié)果與藥物的關(guān)系主要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物層面體現(xiàn)結(jié)果與藥物的關(guān)系, , 應(yīng)圍繞試驗(yàn)?zāi)康模ǘ拘园衅鞴?、安全范圍、提?yīng)圍繞試驗(yàn)?zāi)康模ǘ拘园衅鞴?、安全范圍、提示臨床）來進(jìn)行。示臨床）來進(jìn)行。 （1 1）正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義）正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義: : 個(gè)體動(dòng)物和群體動(dòng)物數(shù)據(jù)的意義。個(gè)體動(dòng)物和群體動(dòng)物數(shù)據(jù)的意義。 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。2021/3/14

40、54試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果本身的評(píng)價(jià) （2 2）對(duì)于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷）對(duì)于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷: : 參考同類藥臨床前毒理學(xué)特點(diǎn)與人體不良參考同類藥臨床前毒理學(xué)特點(diǎn)與人體不良 反應(yīng)的特點(diǎn)反應(yīng)的特點(diǎn) 例如例如, ,核苷類似物抗病毒性肝炎藥物核苷類似物抗病毒性肝炎藥物, ,一般會(huì)具一般會(huì)具有一定的遺傳毒性和致癌性有一定的遺傳毒性和致癌性, ,但要考慮該類藥物但要考慮該類藥物的臨床使用情況進(jìn)行綜合判斷。的臨床使用情況進(jìn)行綜合判斷。 考慮作用機(jī)制考慮作用機(jī)制, ,有些毒性反應(yīng)可能是其藥理有些毒性反應(yīng)可能是其藥理 作用的延伸作用的延伸 例如例如, ,抗雌激素類藥抗雌激素類藥

41、物出現(xiàn)雌性動(dòng)物生殖器官物出現(xiàn)雌性動(dòng)物生殖器官萎縮等。萎縮等。 2021/3/1455 參考?xì)v史數(shù)據(jù)對(duì)照參考?xì)v史數(shù)據(jù)對(duì)照。 參考該實(shí)驗(yàn)室最近參考該實(shí)驗(yàn)室最近3-53-5年內(nèi)相同動(dòng)物種屬、相同飼養(yǎng)條件年內(nèi)相同動(dòng)物種屬、相同飼養(yǎng)條件下的歷史數(shù)據(jù)下的歷史數(shù)據(jù), ,但同期陰性對(duì)照的參考價(jià)值更大。例如但同期陰性對(duì)照的參考價(jià)值更大。例如, ,某些某些腫瘤腫瘤/ /癌在大鼠中的自發(fā)率很高癌在大鼠中的自發(fā)率很高, ,如果給藥組和同期陰性對(duì)照如果給藥組和同期陰性對(duì)照組的發(fā)生率均較高組的發(fā)生率均較高, ,但在歷史數(shù)據(jù)范圍內(nèi)但在歷史數(shù)據(jù)范圍內(nèi), ,則與藥物的相關(guān)性則與藥物的相關(guān)性較小。如果同期陰性對(duì)照組發(fā)病率較低較小

42、。如果同期陰性對(duì)照組發(fā)病率較低, ,而給藥組發(fā)病率較高而給藥組發(fā)病率較高（雖然在歷史范圍之內(nèi)）且具有劑量依賴性（雖然在歷史范圍之內(nèi)）且具有劑量依賴性, ,則毒理學(xué)意義較則毒理學(xué)意義較大。大。 （3 3）對(duì)于安全范圍的判斷）對(duì)于安全范圍的判斷: :確定確定NOELNOEL和和NOAELNOAEL （2 2）對(duì)于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷）對(duì)于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷2021/3/14561,1,藥品特點(diǎn)、臨床研究需要和試驗(yàn)本身的特殊性藥品特點(diǎn)、臨床研究需要和試驗(yàn)本身的特殊性如何選擇動(dòng)物（敏感動(dòng)物）如何選擇動(dòng)物（敏感動(dòng)物）選擇幾種動(dòng)物選擇幾種動(dòng)物采用幾種給藥途徑采用幾種給藥途徑每項(xiàng)研究做幾個(gè)試驗(yàn)每項(xiàng)研究做幾個(gè)試驗(yàn)2,2,需要進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)或分階段進(jìn)行試驗(yàn)或重復(fù)試驗(yàn)需要進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)或分階段進(jìn)行試驗(yàn)或重復(fù)試驗(yàn), ,必要必要時(shí)應(yīng)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案2021/3/14573、試驗(yàn)結(jié)果與人體臨床的關(guān)系、試驗(yàn)結(jié)果與人體臨床的關(guān)系p正確理解動(dòng)物毒性反應(yīng)對(duì)于臨床的預(yù)測(cè)價(jià)值正確理解動(dòng)物毒性反應(yīng)對(duì)于臨床的預(yù)測(cè)價(jià)值 動(dòng)物結(jié)果和人體的相關(guān)性。動(dòng)物結(jié)果和人體的相關(guān)性。 除非可以確定動(dòng)物的毒性反應(yīng)與人體不相關(guān)除非可以確定動(dòng)物的毒性反應(yīng)與人體不相關(guān), ,否則必須否則