上海交通大學(xué)機(jī)體防御與免疫-10.t淋巴細(xì)胞ppt課件

1、T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞T lymphocyteT lymphocyte免疫學(xué)與微生物免疫學(xué)與微生物學(xué)系學(xué)系王利王利 T T細(xì)胞分化發(fā)育細(xì)胞分化發(fā)育T T細(xì)胞外表分子細(xì)胞外表分子T T細(xì)胞分類和功能細(xì)胞分類和功能T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞免疫細(xì)胞的來源及分化免疫細(xì)胞的來源及分化 免疫細(xì)胞：免疫細(xì)胞： 包括參與固有免疫和順應(yīng)性免疫的細(xì)包括參與固有免疫和順應(yīng)性免疫的細(xì)胞。前者主要包括單核吞噬細(xì)胞，樹突狀胞。前者主要包括單核吞噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，細(xì)胞，NKT細(xì)胞，粒細(xì)胞等，后者包括細(xì)胞，粒細(xì)胞等，后者包括T淋淋巴細(xì)胞，巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞等。淋巴細(xì)胞等。 兩者在功能上往往互有交叉。兩者在功能上往往互有交

2、叉。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞免疫細(xì)胞的來源及分化免疫細(xì)胞的來源及分化 一切免疫細(xì)胞都來源于骨髓多能造血干細(xì)胞原始一切免疫細(xì)胞都來源于骨髓多能造血干細(xì)胞原始造血干細(xì)胞。造血干細(xì)胞。 胚胎期多能造血干細(xì)胞來源于卵黃囊，胚肝，出生胚胎期多能造血干細(xì)胞來源于卵黃囊，胚肝，出生后那么來之于骨髓。后那么來之于骨髓。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室Back淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 來源于骨髓淋巴干細(xì)胞，在胸腺中發(fā)來源于骨髓淋巴干細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟育成熟 成熟成熟T T細(xì)胞位于外周淋巴組織的細(xì)胞位于外周淋巴組織的T T細(xì)胞細(xì)胞區(qū)區(qū) 外周血中占總淋巴細(xì)胞的外周血中占總淋巴細(xì)胞的60-80

3、%60-80% 參與特異性細(xì)胞免疫和免疫調(diào)理參與特異性細(xì)胞免疫和免疫調(diào)理T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞一、一、T T 細(xì)胞的分化發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 雙陰性階段：雙陰性階段： 剛進(jìn)入胸腺的剛進(jìn)入胸腺的pro-Tpro-T，既不表達(dá)，既不表達(dá)CD4CD4分子，分子，亦亦 不表達(dá)不表達(dá)CD8CD8分子，故稱雙陰性分子，故稱雙陰性DNDNT T細(xì)胞，即細(xì)胞，即 CD4-CD8-T CD4-CD8-T細(xì)胞。細(xì)胞。 1. T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞而后進(jìn)展而后進(jìn)展TCRTCR基因重排：基因重排： T T細(xì)胞重排細(xì)胞重排 、鏈基因；鏈基因； T T細(xì)胞重

4、排細(xì)胞重排鏈基因，鏈基因，T T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)TCRTCR鏈鏈和和 pTCR pTCR鏈，構(gòu)成鏈，構(gòu)成pre-Tpre-T。 接著表達(dá)接著表達(dá)CD4CD4和和CD8CD8分子，分子，進(jìn)入雙陽(yáng)性階段。進(jìn)入雙陽(yáng)性階段。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 雙陽(yáng)性階段：雙陽(yáng)性階段： T T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)CD4+CD8+CD4+CD8+即為雙陽(yáng)性即為雙陽(yáng)性DPDP細(xì)胞。細(xì)胞。 重排重排TCRTCR基因，與基因，與鏈組裝成鏈組裝成TCRTCR，即是未，即是未成熟成熟T T細(xì)胞。細(xì)胞。單陽(yáng)性階段：?jiǎn)侮?yáng)性階段： DP T DP T細(xì)胞閱歷陽(yáng)性、陰性選擇進(jìn)一步分化細(xì)胞閱歷陽(yáng)性、陰性選擇進(jìn)一步分化為為CD4+CD4+或

5、或 CD8+T CD8+T 細(xì)胞，即單陽(yáng)性細(xì)胞，即單陽(yáng)性SPSPT T細(xì)胞。細(xì)胞。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞Stem cellCD4-、CD8-DNCD4+、CD8+CD4+CD8+SP閱歷雙陰性、雙陽(yáng)性、單陽(yáng)性階段：閱歷雙陰性、雙陽(yáng)性、單陽(yáng)性階段：DPT T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞編碼編碼TCR、鏈的基因在胚系階段以分隔鏈的基因在胚系階段以分隔的、數(shù)量眾多的基因片段的方式存在，基因的、數(shù)量眾多的基因片段的方式存在，基因須經(jīng)過基因重排才具有轉(zhuǎn)錄和表達(dá)功能。須經(jīng)過基因重排才具有轉(zhuǎn)錄和表達(dá)功能。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞發(fā)育過程中的細(xì)胞發(fā)育過程中的TCR基因重排基因重排 TC

6、R多樣性產(chǎn)生的機(jī)制：多樣性產(chǎn)生的機(jī)制： 組合多樣性：組合多樣性：鏈、鏈、鏈配對(duì)多樣性鏈配對(duì)多樣性 銜接多樣性：不準(zhǔn)確銜接；銜接多樣性：不準(zhǔn)確銜接；N-區(qū)核苷酸區(qū)核苷酸插入插入鏈、鏈、鏈均可發(fā)生鏈均可發(fā)生 TCR多樣性產(chǎn)活力制類似于多樣性產(chǎn)活力制類似于BCR，但沒，但沒有體細(xì)胞高頻突變。有體細(xì)胞高頻突變。 T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 TCR多樣性和多樣性和CDR3 TCR的的V和和V各有三個(gè)各有三個(gè)CDRS：CDR1、CDR2和和CDR3。 CDR3由由V、J或或V、D、J片段銜接處編碼；片段銜接處編碼；不準(zhǔn)確銜接和不準(zhǔn)確銜接和N-區(qū)核苷酸插入也發(fā)生在區(qū)核苷酸插入也發(fā)生在CDR3處，故處，故CDR

7、3變異最大。變異最大。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 Schematic diagram of rearranged -TCR genes showing the exons that encode the various domains of the T-cell receptor and approximate position of the CDRs. Junctional diversity (vertical arrows) generates CDR3 (see Figure 9-8). The structures of the rearranged - and -chain gene

8、s are similar, although additional junctional diversity can occur in -chain genes. T細(xì)胞發(fā)育過程中的陽(yáng)性選擇細(xì)胞發(fā)育過程中的陽(yáng)性選擇 在胸腺皮質(zhì)中，在胸腺皮質(zhì)中，CD4+CD8+雙陽(yáng)性雙陽(yáng)性T細(xì)胞，其細(xì)胞，其TCR能與胸腺上皮細(xì)胞外表的本身抗原肽能與胸腺上皮細(xì)胞外表的本身抗原肽-本身本身MHC/類分子結(jié)合，且具適當(dāng)親和力的類分子結(jié)合，且具適當(dāng)親和力的DP細(xì)胞細(xì)胞分化為分化為SP T細(xì)胞，其中與細(xì)胞，其中與類分子結(jié)合的類分子結(jié)合的DP細(xì)胞細(xì)胞CD8表達(dá)程度升高；與表達(dá)程度升高；與類分子結(jié)合的類分子結(jié)合的DP細(xì)胞細(xì)

9、胞CD4表達(dá)程度升高；而不能與表達(dá)程度升高；而不能與MHC-抗原肽結(jié)合或抗原肽結(jié)合或親和力過高的親和力過高的DP細(xì)胞那么發(fā)生凋亡遭克隆去除。細(xì)胞那么發(fā)生凋亡遭克隆去除。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞發(fā)育過程中的陽(yáng)性選擇細(xì)胞發(fā)育過程中的陽(yáng)性選擇生物學(xué)意義：生物學(xué)意義： 獲得獲得MHC限制性限制性 DP細(xì)胞分化為細(xì)胞分化為SP細(xì)胞細(xì)胞T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇 在閱歷陽(yáng)性選擇的在閱歷陽(yáng)性選擇的SP細(xì)胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界細(xì)胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)與胸腺樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等外表的處及髓質(zhì)區(qū)與胸腺樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等外表的本身抗原肽本身抗原肽

10、-MHC/類分子復(fù)合物相互作用。類分子復(fù)合物相互作用。 高親和力結(jié)合的高親和力結(jié)合的SP細(xì)胞發(fā)生凋亡，少部分分化細(xì)胞發(fā)生凋亡，少部分分化為調(diào)理性為調(diào)理性T細(xì)胞；不能結(jié)合的細(xì)胞；不能結(jié)合的SP細(xì)胞存活成為成熟細(xì)胞存活成為成熟T細(xì)胞進(jìn)入外周免疫器官。細(xì)胞進(jìn)入外周免疫器官。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇生物學(xué)意義：生物學(xué)意義： 去除本身反響性去除本身反響性T細(xì)胞，保管多樣性的抗原反響細(xì)胞，保管多樣性的抗原反響性性T細(xì)胞，維持中樞耐受細(xì)胞，維持中樞耐受 T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞2. T細(xì)胞在外周免疫器官中的增殖分化細(xì)胞在外周免疫器官中的增殖分化med.mo

11、.au二、二、T淋巴細(xì)胞的外表分淋巴細(xì)胞的外表分子及其作用子及其作用T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 TCR(T cell receptor T細(xì)胞細(xì)胞: 、鏈組成的異二聚體，鏈組成的異二聚體，TCR T細(xì)胞：細(xì)胞：、鏈組成的異二聚體，鏈組成的異二聚體，TCR 1. TCR-CD3復(fù)合物復(fù)合物:T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 TCR TCR構(gòu)造：構(gòu)造： 每條鏈各含每條鏈各含C C區(qū)和區(qū)和V V區(qū)區(qū) 兩個(gè)功能區(qū)兩個(gè)功能區(qū) V V 、V V 決議了決議了 TCR/T TCR/T細(xì)胞的特細(xì)胞的特 異性異性 胞內(nèi)段僅含胞內(nèi)段僅含1-61-6個(gè)氨基個(gè)氨基酸酸 殘基，無傳導(dǎo)活化信殘基，無傳導(dǎo)活化信號(hào)號(hào)

12、的功能的功能T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞T細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞經(jīng)過TCR識(shí)別抗原識(shí)別抗原MHC限制性限制性CDR1CDR1和和CDR2CDR2與與MHCMHC分子分子結(jié)合結(jié)合CDR3CDR3位于中央，與抗原位于中央，與抗原肽相互作用肽相互作用AgMHCAntigen-presenting cellCD3T lymphocyteVJCVJDCCDR1CDR2CDR3VJCDS-SS-STCRT T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 CD3分子構(gòu)造分子構(gòu)造 由由6條鏈組成：條鏈組成：() 以鹽橋與以鹽橋與TCR分子結(jié)合分子結(jié)合 胞內(nèi)段很長(zhǎng)胞內(nèi)段很長(zhǎng)50-155個(gè)氨個(gè)氨基酸基酸 殘基殘基

13、 具有具有ITAM基序，傳送基序，傳送T細(xì)細(xì)胞活化胞活化 信號(hào)信號(hào)功能：傳送抗原活化信號(hào)功能：傳送抗原活化信號(hào)TCR-CD3TCR-CD3復(fù)合體復(fù)合體T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 輔助輔助TCR識(shí)別抗原和參與識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)?？蓪⒖蓪細(xì)胞分為兩大類：細(xì)胞分為兩大類：CD4+T和和CD8+T2.輔助受體：輔助受體：CD4和和CD8分子分子T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 CD4是單鏈跨膜蛋白，胞外是單鏈跨膜蛋白，胞外區(qū)有區(qū)有4個(gè)個(gè)Ig樣構(gòu)造域。樣構(gòu)造域。 遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端2個(gè)構(gòu)造域能與個(gè)構(gòu)造域能與MHC類分子類分子2構(gòu)造域結(jié)合。構(gòu)造域結(jié)合。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 CD8由由

14、和和肽鏈組成異二肽鏈組成異二聚體，其胞外區(qū)各含有聚體，其胞外區(qū)各含有1個(gè)個(gè)Ig樣構(gòu)造域，能與樣構(gòu)造域，能與MHC類類分子重鏈的分子重鏈的3構(gòu)造域結(jié)合。構(gòu)造域結(jié)合。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞3. 共刺激分子共刺激分子T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞3. 共刺激分子共刺激分子T T細(xì)胞活化細(xì)胞活化APCCD28B7T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD28分子：分子：T細(xì)胞活化細(xì)胞活化中非常中非常 重要的一種共刺激分重要的一種共刺激分子子 配體：配體：B7(B7-1、B7-2 靜止和活化的靜止和活化的T細(xì)胞上均細(xì)胞上均 表達(dá)表達(dá) 活化信號(hào)活化信號(hào)CTLA-4:與與CD28分子高度分子高度同源，同源， 參與參與T細(xì)胞的

15、本身調(diào)理細(xì)胞的本身調(diào)理 配體：配體：B7(B7-1、B7-2 但與但與B7親和力高于親和力高于CD28 只表達(dá)于活化只表達(dá)于活化T細(xì)胞外表細(xì)胞外表 經(jīng)過經(jīng)過ITIM構(gòu)造傳送抑制信構(gòu)造傳送抑制信號(hào)號(hào) 自限作用自限作用T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 CD2LFA-2 主要表達(dá)在成熟主要表達(dá)在成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和NK 細(xì)胞外表細(xì)胞外表 配體：配體：LFA-3CD58、CD48 介導(dǎo)黏附、提供活化信號(hào)介導(dǎo)黏附、提供活化信號(hào) LFA-1 配體：配體：ICAM-1 介導(dǎo)黏附介導(dǎo)黏附T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 多為植物糖蛋白或細(xì)菌產(chǎn)物，對(duì)淋巴細(xì)胞有非特異多為植物糖蛋白或細(xì)菌產(chǎn)物，對(duì)淋巴細(xì)胞有非特異

16、的多克隆刺激作用的多克隆刺激作用 植物血凝素植物血凝素PHAPHA受體受體- -人人T T細(xì)胞外表細(xì)胞外表 刀豆蛋白刀豆蛋白ConAConA受體小鼠受體小鼠T T細(xì)胞外表細(xì)胞外表 美洲商陸美洲商陸PWMPWM受體受體4. 絲裂原受體絲裂原受體T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子受體：參與細(xì)胞的各種活動(dòng)細(xì)胞因子受體：參與細(xì)胞的各種活動(dòng) IL-2 IL-2與與IL-2RIL-2R結(jié)合，傳送結(jié)合，傳送T T細(xì)胞細(xì)胞 活化的信號(hào)活化的信號(hào) 5. 他外表分子他外表分子T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞T T細(xì)胞外表重要分子細(xì)胞外表重要分子三、三、T 細(xì)胞的分類和功能細(xì)胞的分類和功能T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 1.根據(jù)所

17、處活化階段，分為根據(jù)所處活化階段，分為 初始初始T細(xì)胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟的細(xì)胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟的T細(xì)胞細(xì)胞 效應(yīng)性效應(yīng)性T細(xì)胞：表達(dá)高親和力的細(xì)胞：表達(dá)高親和力的IL-2R、整合素、整合素 記憶性記憶性T細(xì)胞：表達(dá)細(xì)胞：表達(dá)CD44和和CD45RO，介導(dǎo)再次，介導(dǎo)再次 免疫應(yīng)對(duì)免疫應(yīng)對(duì)T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞初始初始T細(xì)胞和記憶性細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞細(xì)胞初始初始T T細(xì)胞細(xì)胞活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞TCRIL-2RCD45RACD45ROMHC II高度異質(zhì)性高度異質(zhì)性+均一均一+2. 根據(jù)表達(dá)根據(jù)表達(dá)TCR類型，分為類型，分為 T細(xì)胞：細(xì)胞： 約占外周血約占外周血T

18、細(xì)胞的細(xì)胞的1%5%，在腸道粘膜，在腸道粘膜組織組織T細(xì)胞中約占細(xì)胞中約占10%。大多為。大多為CD4-和和CD8-。 對(duì)抗原的識(shí)別和結(jié)合可不受對(duì)抗原的識(shí)別和結(jié)合可不受MHC分子限制，分子限制，還能夠識(shí)別非多肽抗原。還能夠識(shí)別非多肽抗原。 在抗感染免疫和抗腫瘤方面有一定作用。在抗感染免疫和抗腫瘤方面有一定作用。T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞2. 根據(jù)表達(dá)根據(jù)表達(dá)TCR類型，分為類型，分為 T細(xì)胞：細(xì)胞： 約占外周血約占外周血T細(xì)胞的細(xì)胞的95%以上以上 識(shí)別由識(shí)別由MHC分子提呈的蛋白質(zhì)抗原，具有分子提呈的蛋白質(zhì)抗原，具有MHC的限制性的限制性 介導(dǎo)細(xì)胞免疫和免疫調(diào)理介導(dǎo)細(xì)胞免疫和免疫調(diào)理按按TCR

19、構(gòu)造不同分為構(gòu)造不同分為TCR T和和TCR T3. 根據(jù)根據(jù)CD分子分亞群分子分亞群 CD4+T細(xì)胞：識(shí)別外源性抗原肽，受本身細(xì)胞：識(shí)別外源性抗原肽，受本身MHC分子的限制分子的限制 CD8+T細(xì)胞：識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，受本身細(xì)胞：識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，受本身MHC分子的限制，特異性殺傷靶細(xì)胞分子的限制，特異性殺傷靶細(xì)胞T T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞4. 根據(jù)功能特征，分為根據(jù)功能特征，分為輔助性輔助性T細(xì)胞細(xì)胞helper T cell，ThTh1：分泌：分泌IL-2、TNF、IFN- 加強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染機(jī)制，特別是加強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染機(jī)制，特別是胞內(nèi)寄生菌感染，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；分泌胞內(nèi)寄生菌感染，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；分泌TNF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥反響；抑制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥反響；抑制Th2細(xì)細(xì)胞增殖。胞增殖。Th2：分泌：分泌IL-13,IL-4,IL-5,IL-10，加強(qiáng)，加強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)體細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫；抑制液免疫；抑制Th2細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 Th17：主要分泌：主要分泌IL-17，參與固有免疫和某些炎癥，參與固有免疫和某些炎癥 Th3：分泌：分泌TGF-,抑制免疫應(yīng)對(duì)，免疫負(fù)調(diào)理抑制免疫應(yīng)對(duì)，免疫負(fù)調(diào)理 Tfh：濾泡輔助細(xì)胞，輔助：濾泡輔助細(xì)胞，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體細(xì)胞產(chǎn)生抗體BMC Biology 2019 8:374. 根據(jù)功能特征，分為根據(jù)功能特征，分