17持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程

1、安徽豐匯生物制藥有限公司文件文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程頒發(fā)部門：化驗室生效日期：第1頁共5頁起草/修訂人：部門審核：批準人：目的 ： 制 訂 本 規(guī) 程 的 目 的 是 考 察 原 料 或 產(chǎn) 品 的 性 質(zhì) 在 溫 度 、 濕 度 、 光 線 等 條 件 的 影 響 下 隨 時 間 變化的規(guī)律，為產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障產(chǎn) 品質(zhì)量。范 圍：本標準適用于本公司在研新藥的小試、中試，首次商業(yè)生產(chǎn)的新產(chǎn)品；經(jīng)批準進行的有關(guān) 工藝改進；重要原輔料變更；以及產(chǎn)品包裝材料的變更等情況下對產(chǎn)品質(zhì)量進行的穩(wěn)定性 考察。責 任：本文件由化驗室負責起草，化驗室主任審核

2、，生產(chǎn)負責人批準，化驗室負責本規(guī)程的實施。正文：1穩(wěn)定性考察原則研發(fā)階段：應進行全面的穩(wěn)定性試驗，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn) 品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復驗周期和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應進行適當?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)測已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。2穩(wěn)定性考察分類a.影響因素試驗b.加速穩(wěn)定性試驗c.長期穩(wěn)定性試驗d.持續(xù)穩(wěn)定性試驗：公司根據(jù)法規(guī)的要求，同時開展中間產(chǎn)品放置時間穩(wěn)定性試驗。批量放大及 上市后變更（如生產(chǎn)設備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)定性試驗、以及特殊目的穩(wěn)定性試 驗，例如對偏差調(diào)查等的支持性試驗。3.影響因素試驗影響因素試驗目的是考察制劑處

3、方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件，供試品用1批進行，將供試品脫去外包裝，置適宜的開口容器中進行高溫試驗、高濕度試驗、強光照射試驗。3.1.咼溫試驗供試品置密封潔凈容器中，在60C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考 察項目進行檢測。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40C下同法進行試驗。如60C無顯著變化，則不必進行40C試驗。3.2.咼濕試驗供試品置恒溫密閉容器中，于25C，相對濕度為90狀5%條件下放置10天，在第5天和第10天 取樣，按穩(wěn)定性文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第2頁；共 5 頁重點考察項目進行檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重應在25C,RH75%t 5%

4、F同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體可不進行高濕試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCI飽和溶液相對濕度為（751）% 15.5C60C、KNO飽和溶液相對濕度為92.5%,25C、NaNO飽和溶液相對濕度為61.5%64%, 25C40C、CH3COOK 1.5H2O飽和溶液相對濕度為（202）%（402）C、NaCrQ飽和溶液相對濕度為64.8%,30C。3.3.光照試驗供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度不低于4500500LX的條件下，放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考

5、察項目進行檢測。特別注意供試品的外觀變化。4.加速穩(wěn)定性試驗4.1.加速試驗目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。4.2.加速穩(wěn)定性試驗供試品要求3批，按市售包裝，在溫度（40土2）C,RH 755%;取樣時間為：0個月，1個月，2個月，3個月，6個月；檢測項目：按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測；如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件302C,RH 655%同法進行6個月試驗。5.長期穩(wěn)定性試驗5.1.長期穩(wěn)定性試驗以接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥品的有效期

6、提供依據(jù)。5.2.長期穩(wěn)定性試驗的條件一般為：溫度252C,RH 605%取樣時間為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月；可繼續(xù)延長至產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化為止，檢測項目：按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測；據(jù)實測數(shù)據(jù)的的分散性按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理有效期；如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期；如數(shù)據(jù)穩(wěn)定，則不作統(tǒng)計分析。6.持續(xù)穩(wěn)定性試驗6.1.持續(xù)穩(wěn)定性考察定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等

7、條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。6.2.持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的第 3 頁；共 5 頁文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 各項要求。6.3.持續(xù)穩(wěn)定性考察范圍中間產(chǎn)品：確定在相應的環(huán)境條件下，評估中間產(chǎn)品的貯存方式、貯存條件對其質(zhì)量穩(wěn)定性的影響,確定其貯存期限。64持續(xù)穩(wěn)定性考察方案制訂6.4.1.方案和報告持續(xù)穩(wěn)定性考察前

8、需要制訂考察方案，考察結(jié)束應有報告。考察方案應涵蓋產(chǎn)品有效期。6.4.2考察方案至少包括以下內(nèi)容：642.1每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量產(chǎn)品的考察批次一般情況下，每種規(guī)格產(chǎn)品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)。如有重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品應列入穩(wěn)定性考察。6.4.2.2相關(guān)的物理、化學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法。6.4.2.3檢驗方法依據(jù)按照相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標準進行檢驗。6.4.2.4合格標準應符合產(chǎn)品的質(zhì)量標準和本公司的內(nèi)控標準。6.4.2.5容器密封系統(tǒng)的描述產(chǎn)品的容器應密封，無明顯的泄漏和包裝破損。6.4.2.6試驗間隔時間（測試時間點）見附表。6.4.2.

9、7貯存條件應采用與產(chǎn)品標示貯存條件相對應的長期穩(wěn)定性試驗的標準條件。6.4.2.8檢驗項目穩(wěn)定性研究的考察項目應按照質(zhì)量標準全項目檢查。如果不能進行全項檢查的要說明原因。6.4.2.9取樣時間為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月一般 涵蓋藥品的有效期。7.試驗前的準備與注意事項7.1 .計劃由化驗室起草制訂持續(xù)穩(wěn)定性試驗計劃表，包括：品名、規(guī)格、試驗批次、批號、考察條件、考察方式、考察項目及方法、實施部門等。穩(wěn)定性試驗計劃表須經(jīng)化驗室主任審核并批準。生產(chǎn)部擬進行產(chǎn)品工藝規(guī)程變更前，或產(chǎn)品包裝變更、原料廠商及輔料產(chǎn)地變更前，需向化驗室提交書面請驗報告，內(nèi)容包

10、括：變更內(nèi)容、參數(shù)、理由以及注意的事項。化驗室在二個工作日內(nèi)制定穩(wěn)定性試驗方案。7.2.穩(wěn)定性考察的樣品的包裝穩(wěn)定性試驗樣品的包裝應與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應密封，避光（如需要）。成品包裝應與銷售包裝一致，貯藏條件按產(chǎn)品注冊批件上面規(guī)定的貯藏相符。7.3.取樣第 3 頁；共 5 頁穩(wěn)定性樣品取樣應按照規(guī)定和需求進行，取樣時，應填寫產(chǎn)品留樣通知單交生產(chǎn)車間保存。文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第5頁；共 5 頁7.3.1.樣品量通常，應儲存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究，應確保所有試驗都可以重復進行。具體取樣數(shù)量見 取樣通則附表成品取樣量。7.3.2.樣品標識：儲存于每個條件下的樣品應作適當標示，反

11、映出產(chǎn)品的名稱，批號，穩(wěn)定性研究的初始時間、取 樣計劃時間等信息。7.3.3.樣品貯存：應貯存在專用的房間內(nèi)，并有專人負責；應對溫度、相對濕度進行監(jiān)控；溫度范圍為按照各類試 驗要求的溫濕度設置，每天有溫濕度記錄。7.4.設備要求：7.4.1.用于穩(wěn)定性試驗樣品貯存的設備應進行確認、校準及定期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點測定應建議與設備驗證/再驗證同步進行。7.4.2.穩(wěn)定性試驗樣品貯存的設備必須進行監(jiān)控。維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)。此監(jiān)控 檢查必須正確記錄。設備應有報警系統(tǒng)提示，并對異常情況有及時的記錄和調(diào)查。7.4.3.樣品應有足夠的儲存空間，應考慮備用設備或其它應急措施

12、。如：1、委托有資質(zhì)的第三方負責樣品的貯存，委托應嚴格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行。2、降低儲存條件，如：25C/60%RH條件下樣品可轉(zhuǎn)移至25C/環(huán)境自然濕度7.5.樣品批次的確定7.5.1.常年生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品每年每個品種每個規(guī)格考察1批次，除非當年沒有生產(chǎn)。在穩(wěn)定性考察計劃中明確樣品批次。7.5.2.新產(chǎn)品投產(chǎn)以及作出重大變更（如處方、生產(chǎn)工藝或內(nèi)包裝材料的變更，原輔料的供應商的變更），其前三批產(chǎn)品應進行穩(wěn)定性考察（在藥品注冊規(guī)定的儲存條件下貯存）；半年后再做一批持續(xù)穩(wěn)定性考察，以后每年取一批次進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。7.5.3.樣品提取對從貯存條件下取出的樣品應在規(guī)定的實限內(nèi)完成試

13、驗檢測，以避免試驗數(shù)據(jù)缺少取出時間點的代表性。取出時間：1個月和兩個月加速允許土2天；三個月加速允許土1周；其它長期穩(wěn)定性試驗和持續(xù)穩(wěn)定性試驗允許土2周。檢測時間的規(guī)定：樣品取出先放在樣品規(guī)定的貯存條件下，一般要求兩周內(nèi)完成檢測，溫濕度敏感的產(chǎn)品要及時檢測。文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第6頁；共 5 頁7.5.4.對于加速試驗條件，樣品一般不推薦早于計劃取樣時間取出。7.5.5.任何附加于計劃外的試驗間隔點取樣，必須經(jīng)由質(zhì)量部部長簽字批準，并記錄。必須保證有 足夠的樣品用于余下的穩(wěn)定性研究。7.6.待包裝品、中間產(chǎn)品放置時間的穩(wěn)定性試驗批次：工藝驗證中，3批驗證批次可同時用于研究樣品量：至

14、少雙倍量樣品，單獨包裝包裝：采用雙層塑料袋包裝貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件放在倉庫的陰涼庫中或真實的貯存條件（如生產(chǎn)的儲存間） 取樣時間：根據(jù)預定的最長貯存時間制定取樣計劃。關(guān)鍵試驗項目：參考穩(wěn)定性試驗的重點考察項目并參考待包裝品、中間產(chǎn)品質(zhì)量標準制訂。待包裝品、中間產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性試驗在該產(chǎn)品剛開始生產(chǎn)時應進行試驗，如工藝或原輔料未經(jīng)變 動不需再重復進行。8.總結(jié)8.1.考察期間持續(xù)穩(wěn)定性考察期間，應對出現(xiàn)的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。任何已確 認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢。8.2 .試驗結(jié)束試驗結(jié)束后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，對試驗結(jié)果進

15、行分析、評定、 作出結(jié)論（長期試驗每年總結(jié)一次），撰寫總結(jié)報告并保存。定期審核總結(jié)報告。8.3.記錄資料所有考察穩(wěn)定性資料歸檔長期保存。9.相關(guān)記錄01持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單02穩(wěn)定性考察臺帳03持續(xù)穩(wěn)定考察計劃表04異常情況通知單05加速試驗考察計劃表安徽豐匯生物制藥有限公司持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單_ 車間/部門：根據(jù)穩(wěn)定性考察標準管理規(guī)程的有關(guān)規(guī)定，以下產(chǎn)品需要取樣并進行穩(wěn)定性考察。在考察 期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量有變化時應填寫異常情況通知單，及時通報化驗室、化驗室主任、生產(chǎn)部。查明 異常原因，得出準確結(jié)論。產(chǎn)品名稱： _;產(chǎn)品批號： _ ;規(guī) 格： _ ；包裝：_;數(shù)量：_?；炇夷?月曰（注：此單應一式二份，一份存放在批檢驗記錄，另一份存放在批生產(chǎn)記錄。）安徽豐匯生物制藥有限公司_ 穩(wěn)定性考察臺帳考察周期考察時間考察 項目檢驗人結(jié)論產(chǎn)品名稱:批號:規(guī)格:有效期:留樣日期:留樣人:安徽豐匯生物制藥有限公司安徽豐匯生物制藥有限公司持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃表產(chǎn)品名稱考察批號規(guī)格包裝規(guī)格包裝材質(zhì)樣品數(shù)量放置時間存放柜號檢驗方法依據(jù)試驗間隔時間計劃取樣時間取樣時間取樣人接收人取樣數(shù)量檢驗項目第3個月第6個月第9個