實驗動物學-5人類疾病動物模型

1、CompanyLOGO人類疾病動物模型朱亮朱亮 動物實驗研究中心動物實驗研究中心86613643 人類疾病動物模型人類疾病動物模型（animal model of human disease）是醫(yī)學科學研究中建立起來的模擬人類表現(xiàn)的動物，是研究人類疾病的常用手段和最為有效的實驗材料。模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細胞模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細胞株以致數(shù)學模型等，而整體動物模型是常用的人株以致數(shù)學模型等，而整體動物模型是常用的人類疾病模型之一。類疾病模型之一。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science建立疾病動物模型的意義建立疾病動物模型的

2、意義為解決為解決“醫(yī)學倫理學醫(yī)學倫理學”限制提供科學限制提供科學研究辦法研究辦法為人類疾病研究提供豐富的實驗材為人類疾病研究提供豐富的實驗材料料實驗條件可控，可分解研究因素實驗條件可控，可分解研究因素有助于全面了解疾病的本質(zhì)有助于全面了解疾病的本質(zhì)實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science人類疾病動物模型制備發(fā)展趨勢人類疾病動物模型制備發(fā)展趨勢實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science需求呈多樣性快速增長需求呈多樣性快速增長專業(yè)化和商品化專業(yè)化和商品化基因工程模型成主流基因工程模型成主流資源保存與共享資源保存與共享心腦血管疾病動物模型

3、心腦血管疾病動物模型1.動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science心腦血管疾病動物模型心腦血管疾病動物模型1.動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science高脂飼養(yǎng)法建立高脂飼養(yǎng)法建立AS模型模型化學損傷法建立化學損傷法建立AS模型模型ApoE基因基因敲除小鼠敲除小鼠ApoA I轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因小鼠基因小鼠AopB100轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠AopCIII轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因小鼠基因小鼠Apo(a)轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因小鼠小鼠SR-A I 轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因小鼠小鼠L

4、DLR基因敲除基因敲除小鼠小鼠 2. 高血壓動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science腎血管性高血壓模型腎血管性高血壓模型內(nèi)分泌性高血壓模型內(nèi)分泌性高血壓模型BPL/1, BPH/2,BPN/3小鼠小鼠SHR/ola大鼠大鼠SHRSP大鼠大鼠SHRSR大鼠大鼠目前發(fā)現(xiàn)和高血壓相關(guān)的基因有幾百種目前發(fā)現(xiàn)和高血壓相關(guān)的基因有幾百種3. 腦缺血動物模型4. 心肌缺血動物模型5. 心律失常動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science大腦中動脈局灶性缺血模型大腦中動脈局灶性缺血模型全腦缺血動物模型全腦缺血動物模型神經(jīng)退行性疾病動物

5、模型神經(jīng)退行性疾病動物模型1. 帕金森病(Parkinsons disease, PD)實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science6-羥多巴胺損毀制備的羥多巴胺損毀制備的PD大鼠模型大鼠模型人類野生型人類野生型-synuclein轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠-synuclein A53T突變突變轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠-synuclein A30P突變突變轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠-synuclein 基因敲除基因敲除小鼠小鼠2. 阿爾茲海默?。ˋlzheimers disease, AD）實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science穹隆海馬傘損害大鼠模

6、型（物理）穹隆海馬傘損害大鼠模型（物理）A注射致注射致AD模型（化學）模型（化學）APP轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因小鼠小鼠ApoE基因基因敲除小鼠敲除小鼠PSI基因動基因動物模型物模型tau轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因動物模型動物模型腫瘤動物模型腫瘤動物模型一、自發(fā)性腫瘤動物模型近交系小鼠近交系小鼠A和和A/He系系 雌性乳腺癌發(fā)病率雌性乳腺癌發(fā)病率30%-80%。BALB/c系系 肺癌發(fā)病率雌性肺癌發(fā)病率雌性26%，雄性，雄性29%。AKR系系 高發(fā)白血病品系，淋巴性白血病發(fā)病率：雄性高發(fā)白血病品系，淋巴性白血病發(fā)病率：雄性76-90%，雌性，雌性68-90%。C3H系系 乳腺癌發(fā)病率乳腺癌發(fā)病率97%，雌鼠乳汁中有乳腺

7、癌致病因子。，雌鼠乳汁中有乳腺癌致病因子。C58系系 高發(fā)白血病，淋巴性白血病發(fā)病率高發(fā)白血病，淋巴性白血病發(fā)病率95%。129/ter Sv亞系亞系 睪丸畸胎瘤發(fā)病率睪丸畸胎瘤發(fā)病率30%。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science近交系大鼠近交系大鼠 ACI系系 F344系系M520系系LOU/C系系實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science二、誘發(fā)性腫瘤動物模型二、誘發(fā)性腫瘤動物模型1. 甲基芐基亞硝胺（甲基芐基亞硝胺（MBNA）誘發(fā)食管癌）誘發(fā)食管癌2. 甲基硝基亞硝基胍（甲基硝基亞硝基胍（MNNG）誘發(fā)鼠腺胃）誘發(fā)鼠腺胃癌癌

8、3. 誘發(fā)鼻咽癌動物模型誘發(fā)鼻咽癌動物模型4. 大腸癌誘發(fā)動物模型大腸癌誘發(fā)動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science誘發(fā)性腫瘤動物模型的評價應(yīng)用誘發(fā)性腫瘤動物模型的評價應(yīng)用1. 對可疑致癌因素進行驗證，體內(nèi)實驗中能否誘發(fā)對可疑致癌因素進行驗證，體內(nèi)實驗中能否誘發(fā)出腫瘤是環(huán)境因素致癌與否的最終確定指標。出腫瘤是環(huán)境因素致癌與否的最終確定指標。2. 誘發(fā)腫瘤的過程中可以觀察到每階段組織細胞的誘發(fā)腫瘤的過程中可以觀察到每階段組織細胞的變化，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制研究提供了材料和變化，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制研究提供了材料和方法。方法。3. 在致癌物誘發(fā)腫瘤的過程中對

9、腫瘤發(fā)生進行干預(yù)在致癌物誘發(fā)腫瘤的過程中對腫瘤發(fā)生進行干預(yù)實驗是研究腫瘤預(yù)防和治療的方法。實驗是研究腫瘤預(yù)防和治療的方法。4. 是移植性腫瘤模型的瘤源。是移植性腫瘤模型的瘤源。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science原位移植原位移植異位移植異位移植同種移植同種移植異種移植異種移植細胞懸液接細胞懸液接種法種法組織塊移植組織塊移植法法勻漿法勻漿法三、移植性腫瘤動物模型三、移植性腫瘤動物模型腫瘤腫瘤類型類型移植移植方法方法接種接種形式形式代謝性疾病動物模型代謝性疾病動物模型1. 肥胖癥動物模型實驗

10、動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science飲食誘導性肥胖模型飲食誘導性肥胖模型谷氨酸鈉（谷氨酸鈉（MSG）誘導代謝性肥胖模型）誘導代謝性肥胖模型 2. 糖尿病動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science手術(shù)性糖尿病動物模型的手術(shù)性糖尿病動物模型的化學物質(zhì)損傷性糖尿病動物模型的建立化學物質(zhì)損傷性糖尿病動物模型的建立IRS-1 IRS-2GLUT-4PPAR-TNF-神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型1. 癲癇動物模型癲癇動物模型癲癇動物模型的評價標準：癲癇動物模型的評價標準：1）動物模型的生物電發(fā)放和發(fā)作行為需與人類癲）動物模型

11、的生物電發(fā)放和發(fā)作行為需與人類癲癇一致；癇一致；2）若無發(fā)作癥狀，腦電圖須顯示有生物電異常發(fā)）若無發(fā)作癥狀，腦電圖須顯示有生物電異常發(fā)放，成為癲癇樣放電。放，成為癲癇樣放電。例：用大鼠制作癲癇模型和評價應(yīng)用。例：用大鼠制作癲癇模型和評價應(yīng)用。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science2. 抑郁癥動物模型抑郁癥動物模型例：大鼠制作抑郁癥模型和評價應(yīng)用。例：大鼠制作抑郁癥模型和評價應(yīng)用。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science免疫性疾病動物模型免疫性疾病動物模型1. 免疫功能低下癥動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory An

12、imal Science環(huán)磷酰胺誘導法環(huán)磷酰胺誘導法Nu小鼠小鼠Scid小小鼠鼠Nod/scid小鼠小鼠Beig小鼠小鼠2. 免疫性血小板減少動物模型3. 誘發(fā)性紅斑狼瘡動物模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型與研究感染性疾病動物模型與研究科赫（科赫（Koch）定律）定律1.能從患者中分離到病毒；2.能在某種宿主細胞中培養(yǎng)；3.病原具有濾過性；4.在同一宿主種類或相關(guān)動物種類中能復(fù)制疾??；5.在感染動物中能再分離到病毒；6.并且能檢測到針對此病毒產(chǎn)生的特異性免疫反應(yīng)。實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Scienc

13、e感染性疾病動物模型制備的一般原則感染性疾病動物模型制備的一般原則v動物選擇原則動物選擇原則 從動物種類、遺傳分類、生物學特性和對感染性疾病病原敏感性等方面選擇動物；v病原選擇原則病原選擇原則 從感染性疾病的病原標準株、代表株、強勢病原、活化狀態(tài)、流行狀態(tài)等方面選擇病原；v疾病再現(xiàn)最大化原則疾病再現(xiàn)最大化原則 制備的感染性疾病動物模型能最大程度地模擬疾病臨床表現(xiàn)、疾病過程、病理生理學變化、免疫學反應(yīng)等疾病特征；v標準化、規(guī)范化原則標準化、規(guī)范化原則v生物安全原則生物安全原則實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型的分類感染性疾病動物模型的分類1

14、. 完全疾病表現(xiàn)模式2. 部分疾病表現(xiàn)模式3. 同類疾病模型或參比疾病模型4. 疾病病理模型5. 病原免疫模型6. 基因工程傳染病模型7. 復(fù)合疾病模型8. 群體動物模型9. 特殊疾病模型實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型的應(yīng)用感染性疾病動物模型的應(yīng)用v傳染病疾病過程研究v感染性疾病傳播途徑研究v病原感染劑量研究v動物模型的臨床研究v感染性疾病病原學研究v感染性疾病免疫學研究v感染性疾病病理生理學研究v遺傳學研究v不同動物敏感性研究分析實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型的規(guī)范化感染性

15、疾病動物模型的規(guī)范化v對動物規(guī)范化要求v對病原規(guī)范化要求v傳染病疾病過程研究規(guī)范化要求v感染性疾病傳播途徑研究規(guī)范化要求v病原感染劑量研究規(guī)范化要求v動物模型的臨床研究規(guī)范化要求v感染性疾病病原學研究規(guī)范化要求實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型的局限性感染性疾病動物模型的局限性v動物種類等級限制等因素影響動物模型v病原的生物學特性、活化程度、來源、培養(yǎng)、量化等影響模型制備v方法學不同或?qū)嶒炇也痪邆涞姆椒l件會影響模型的指標確定v動物和人體存在差異，可能使得病原在不同機體表現(xiàn)不同實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science感染性疾病動物模型制備感染性疾病動物模型制備實驗動物學實驗動物學 Laboratory Animal Science篩選動