磺脲類藥物的同與不同

1、磺脲類藥物的同與不同第1頁，共28頁?；请孱愃幬锏墓残?磺脲類藥物的差異性2-應用歷史悠久-降糖療效強-作用機制方面-降糖療效方面-安全性方面主要內(nèi)容第2頁，共28頁。三代磺脲類藥物陸續(xù)上市1955年，第一個磺脲類降糖藥甲苯磺丁脲在美國被應用于臨床1995年，第三代磺脲類降糖藥格列美脲在美國上市第二代第一代第三代三代磺脲類藥物上市時間195519571963196919791995甲磺丁脲 氯磺丙脲格列本脲醋磺己脲格列吡嗪格列齊特格列美脲1973Feldman JM. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62.Ahmed AM, et al. Saudi Med J 2

2、00,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2014, 14(4):473.第3頁，共28頁。 三代磺脲類藥物分子結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化第一代磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲類格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齊特第三代磺脲類格列美脲*#* 磺酰脲基團：磺脲類藥物的基本結(jié)構(gòu)# 苯甲酰胺基團：僅存在于格列美脲，格列本脲Mehanna A. Future Med Chem 2013, 5(4):411-430.# 第4頁，共28頁。苯甲酰胺基團的引入增強磺脲類與受體親和性與僅存在磺酰脲基團的藥物相比，苯甲酰胺基團的引入使得SU與磺脲受體（SUR1）存在磺酰脲基

3、團和苯甲酰胺基團兩個結(jié)合位點，從而與SUR1有高親和性Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999,42(8):903-919.B磺酰脲基團，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特SSUR1SKir6.2SUR1BSKir6.2磺酰脲基團和苯甲酰胺基團，如格列本脲、格列美脲SB第5頁，共28頁。三代磺脲類藥物降糖機制的變化與第一、二代磺脲類藥物相比，除具有阻斷KATP誘導胰島素釋放的共同作用機制外，第三代磺脲類藥物格列美脲具有新的降糖機制不依賴KATP通道的胰腺內(nèi)作用機制第三代磺脲類藥物可與細胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的65kDa蛋白相結(jié)合，不通過關閉KATP而直接

4、加強Ca2+依賴的胰島素分泌胰腺外作用機制 第三代磺脲類藥物能促進葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）的轉(zhuǎn)位，調(diào)節(jié)糖原和脂質(zhì)合成，發(fā)揮胰外作用，改善胰島素抵抗Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 S(l):S67-S80;Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.第6頁，共28頁?；请孱愃幬锸枪J的一類強效口服降糖藥口服降糖藥種類口服降糖藥種類單藥治療降低單藥治療降低HbA1cHbA1c比率比率胰島素促泌劑磺脲類1-2%格列奈類0.5-1%二甲雙胍1-2%-糖苷酶抑制劑0.5-0.8%DPP-4

5、抑制劑0.5-0.8%噻唑烷二酮類0.51.4%Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.第7頁，共28頁?；请孱愃幬锏墓残?磺脲類藥物的差異性2-應用歷史悠久-降糖療效較強-作用機制方面-降糖療效方面-安全性方面主要內(nèi)容第8頁，共28頁。第9頁，共28頁。格列美脲三代磺脲 雙重作用機制促泌增敏 雙管齊下格列美脲雙重作用機制第10頁，共28頁。三代磺脲格列美脲通過獨特的不依賴于胰島素受體的旁路激活途徑，具有胰外作用機制，改善胰島素抵抗Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.細胞膜胰

6、島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖GSK-3糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪合成糖原合成葡萄糖第11頁，共28頁。格列美脲結(jié)合和解離的速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲Mller G, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.快速解離、低血糖少快速解離、低血糖少快速結(jié)合、快速起效快速結(jié)合、快速起效格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲快本脲快8-9倍，低血

7、糖更少倍，低血糖更少格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效倍，更快起效010 20 30 40 50 60 70 80 90 分鐘格列美脲 格列本脲10080604020結(jié)合的 3H 磺脲類 (%)3H磺脲類與磺脲類與 細胞的細胞的解離解離動力學動力學結(jié)合的 3H磺脲類 (最大 % )格列美脲 格列本脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分鐘806040201003H磺脲類與磺脲類與 細胞的細胞的結(jié)合結(jié)合動力學動力學一項體外實驗，分析3H標記的磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島細胞的結(jié)合和解離速度，以明確格列美脲和格列本脲與受體結(jié)

8、合和解離的不同第12頁，共28頁。三代磺脲格列美脲血糖依賴性促進胰島素分泌，葡萄糖濃度高時促分泌作用顯著； 葡萄糖濃度低時，促分泌作用未顯著增加Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):139-141.胰島素分泌量(U/islet/45min)格列美脲濃度(mol/L)當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加葡萄糖濃度(mmol/L)第13頁，共28頁。格列美脲節(jié)省內(nèi)源性胰島素有助于減少低血糖風險和體重影響磺脲導致低血糖和體重增加的根本原因是增加了胰島素分泌格列美脲改善胰島素抵抗，節(jié)省內(nèi)源性胰島素分泌，從而降低低血糖

9、風險和體重影響Wu GT, et al. Chin Med Sci J 2007, 22(3):162-168更少低血糖格列美脲改善胰島素抵抗節(jié)約內(nèi)源性胰島素更少影響體重第14頁，共28頁。第15頁，共28頁。薈萃分析顯示-DPP-4抑制劑療效優(yōu)于二代磺脲類 一項Meta分析顯示，與第二代磺脲類（格列吡嗪、格列齊特）相比，DPP-4抑制劑降低糖化血紅蛋白（HbA1c）效果更優(yōu)DPP-4抑制劑與第二代磺脲類藥物療效的比較抑制劑與第二代磺脲類藥物療效的比較Meta分析納入標準：（1）T2DM患者研究持續(xù)時間至少18周；（2）隨機對照試驗；（3）DPP-4抑制劑與磺脲類比。最終入選12項研究共109

10、82例T2DM患者。其中7項研究對照組使用的是第二代磺脲類（5項為格列吡嗪，2項為格列齊特）Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256.第16頁，共28頁。薈萃分析顯示-格列美脲療效優(yōu)于DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑與第三代磺脲類藥物療效的比較抑制劑與第三代磺脲類藥物療效的比較 一項Meta分析顯示，與DPP-4抑制劑相比，第三代磺脲類降低糖化血紅蛋白第三代磺脲類降低糖化血紅蛋白（HbA1c）效果更優(yōu)）效果更優(yōu)Meta分析納入標準：（1）T2DM患者研究持續(xù)時間至少18周；（2）隨機對照試驗；（3）DPP-4抑制劑與磺脲類比。

11、最終入選12項研究共10982例T2DM患者。其中5項研究的對照組是第三代磺脲格列美脲。Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256.第17頁，共28頁。為什么研究顯示格列美脲的療效優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲？第18頁，共28頁。第三代磺脲格列美脲較格列齊特增敏作用更顯著Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.開始治療后的周數(shù) 血糖 (mg/dl)0 1 2 3 4 5 6 78 500400300200* (*p0.01) 10040%對照格列本脲格列

12、美脲格列齊特(較基線相比)0 1 2 3 4 5 6 78 150 125 100755025*開始治療后的周數(shù)血漿胰島素 (U/ml) (* p0.05， BMI24kg/m2者體重略有增加，BMI28kg/m2者體重數(shù)值略有降低基線 16周Guo XH, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Mar;29(3):169-74.一項多中心開放性研究，納入391例T2DM患者格列美脲單藥治療16周，基于不同的BMI（24， 24-28， 28kg/m2）評估體重、HbA1c、FPG等變化BMI（kg/m2）第26頁，共28頁。二甲雙胍控制不佳的患者加用格列美脲隨訪5年未

13、顯著影響體重Schrijnders D,et al. Diabetes, Obesity and metabolism. 2016 Jun 6. 一項前瞻性隊列研究，納入1998-2012年至少接受二甲雙胍單藥治療1年的T2DM患者，加用磺脲類藥物（格列齊特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲）（n=2958），主要終點為5年隨訪期間加用磺脲類后患者體重變化 二甲雙胍加用磺脲類治療T2DM患者，組間及組內(nèi)均無顯著性差異平均預測體重(kg)二甲雙胍+格列齊特二甲雙胍+格列本脲二甲雙胍+格列美脲二甲雙胍+甲苯磺丁脲時間(年)治療治療時間時間二甲雙胍二甲雙胍+格列齊特格列齊特二甲雙胍二甲雙胍+格列本脲格列本脲二甲雙胍二甲雙胍+格列美脲格列美脲二甲雙胍二甲雙胍+甲苯磺甲苯磺丁脲丁脲0年（基線）91.892.291.389.41年91.992.491.389.72年92.291.690.689.93年92.192.791.089.64年93.09