乳腺癌的內科治療cdgh

1、乳腺癌的內科治療cdgh一、乳腺癌流行病學一、乳腺癌流行病學u 乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，2015年我國新增乳腺癌 患者27.2萬，預計2020年我國乳腺癌患者將達250萬。u 2008年以來乳腺癌發(fā)病率增加20%，病死率增加14%。引起乳腺癌的非遺傳因素：引起乳腺癌的非遺傳因素：u 月經初潮早u 晚育u 生殖數量和生殖間隔年份的減少u 未哺乳u 自然或人工流產u 絕經晚u 激素替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經后應用激素替代療法的婦女，發(fā)現應用雌孕激素聯合的婦女每年乳癌的危險率增高8，單用雌激素的為1。 激素在乳癌的危險因素中扮演了很重要的角色乳腺癌特點乳腺癌特點u可通過鉬靶X

2、線機早期發(fā)現u早期乳腺癌可接受保乳治療u早期病變即可隱匿性遠處轉移，這種微小轉移病灶可靜止?jié)摲鼣的昊蚋L時間后復發(fā)。因此，認為乳腺癌是一種全身性疾病，應序貫地、合理地安排各種治療，以發(fā)揮他們不同時效的優(yōu)勢。u可通過預后因素評估的結果指導治療方案的選擇和預測病人的發(fā)展規(guī)律外科主要治療手段：二、乳腺癌目前的治療手段二、乳腺癌目前的治療手段手術治療內科主要治療手段：化療內分泌治療放療生物治療三、乳腺癌內分泌治療的歷史三、乳腺癌內分泌治療的歷史u 1836年, Cooper 觀察到乳腺腫瘤的生長與月經周期相關。u 1896年, Beatson 報道在幾個絕經前的乳腺癌患者，在切除 了卵巢后其轉移灶出現

3、了退縮。u 1952年 Huggins和Bergenstal 報道切除腎上腺后可使部分 乳腺癌患者的轉移灶出現退縮。u 內分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現（19591966）之后， 使乳腺癌的內分泌治療能有目的的選擇，并可預測療效。u 1977年FDA批準三苯氧胺上市ERER的發(fā)現的發(fā)現u 靶器官對雌激素的高親和性導致了其受體的發(fā)現， 其可以和標記的雌激素相結合但不改變其結構。 E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog . Hormone Res 1962.

4、 18: 387-414.ER的作用途徑的作用途徑u 雌激素受體位于細胞內，處于無活性狀態(tài)，當與配體結合時形成活化狀態(tài)，與相應的DNA結合，誘導相應的mRNA 轉錄。E2 = 雌二醇雌二醇ER = 雌激素受體雌激素受體E2ER = ERERE2E2復合物復合物PgR = 孕激素孕激素受體受體乳腺癌的進展過程0510年*非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現細胞數細胞增殖的倍數0510152025303540101210101081061041021 mm1 cm10 cmDCIS臨床乳腺癌DCIS = Ductal carcinoma in situ.*Note: 90-day doubling 40 d

5、oublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.正常 化學預防癌前病變 DCIS原發(fā)性乳腺癌 新輔助治療手術后 輔助治療轉移性 姑息性治療不同階段治療的名稱乳腺癌細胞的分類u 激素依賴性激素依賴性 乳腺癌細胞對生理劑量的性激素具有反應性，多數對內分泌治 療敏感。u 激素非依賴性激素非依賴性 乳腺癌細胞對生理劑量的性激素不具有反應性，多數情況下對 內分泌治療不敏感。激素依賴

6、性乳腺癌的特點u 表達功能性的ER和PRu 組織學分級低u S期細胞的比例低，多為二倍體細胞u 往往具有長的無病生存間期u 轉移的部位多為淋巴結、軟組織等u 臨床進程緩慢u 在老年患者中多見u 對內分泌治療具有敏感性乳腺癌中重要的生物學指標：ER和PRER和PR的檢測：u是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標，包括術前、術后和復發(fā)性乳腺癌的治療u是選擇治療方案的重要標志，ER與PR陰性者化療敏感性高于陽性者u 是所有乳腺癌治療手段選擇的標準ERER和和PRPR的臨床意義的臨床意義 u 提示其預后較好u 對內分泌治療敏感u 并不提示對化療不敏感四、內分泌治療四、內分泌治療 選擇內分泌治療的依據

7、u ER狀態(tài)：ER 有效率50，ER有效率10%。u 絕經狀態(tài): 絕經前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳 （負反饋）， LH-RH類似物可達到“ 卵巢切除”效果u 受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉移效果佳u 藥物毒副反應：較輕，一般狀況差、老年性病人較適用 各期乳腺癌治療原則各期乳腺癌治療原則u I期：手術治療（改良根治或保乳手術），目前趨向保乳放療。對高危病人可考慮術后化療u II期：先手術（也可先化療），術后化療，選擇性放療。u III期：一般先行化療，然后手術，術后化、放療。 以上各期病人，如果受體陽性，則在化放療結束后給予內分泌治療; Her2過表達者

8、考慮生物治療u IV期：采用化療和內分泌治療為主的綜合治療內分泌治療的目標內分泌治療的目標 u 抑制或者阻斷雌激素的形成u 阻雌激素的作用u下調節(jié)雌激素受體的表達內分泌機制(B) 絕經后絕經后GNRH 類似物類似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素抗雌激素卵巢卵巢抗雌激素抗雌激素(A) 絕經前絕經前腎上腺腎上腺雌激素雌激素雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑周圍的芳香化周圍的芳香化GNRH:促性腺激素釋放激素 目前用于乳腺癌內分泌治療方法非藥物治療藥物治療非藥物治療主要有：手術、放化療藥物治療主要有：雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑等手術治

9、療手術治療 腎上腺切切除術及腦垂體切除術：絕經后和已切除卵巢的婦女，進一步降低雌激素的水平，目前已被芳香化酶抑制類藥物取代而極少使用。雙側卵巢切除術：絕經前或者絕經后1年以內的患者療效較好，對35歲以下年輕患者療效較差。雙側卵巢切除術腎上腺切除術腦垂體切除術 非藥物治療非藥物治療非藥物治療非藥物治療放療去勢放療去勢 放療去勢主要優(yōu)勢在于可以使患者避免手術，但其療效不如雙側卵巢切除術。 放療去勢的效果與放射劑量以及患者的年齡有關，與雙側卵巢切除術相比，放射去勢后患者的雌激素水平下降速度較為緩慢，療效較慢。其不良反應明顯，限制了它的應用。藥物治療藥物治療u 雌激素受體拮抗劑: 選擇性雌激素受體調節(jié)

10、劑（SERM）u 芳香化酶抑制劑(非選擇性 和選擇性)u LH-RH類似物u 孕激素u 其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等選擇性雌激素受體調節(jié)劑SERMsu 是目前應用最多的內分泌治療方法，廣泛應用與各期乳腺癌一線內分泌治療。它能與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1期，從而減慢細胞的分裂和生長u SERMs分為三類： 刺激素衍生物：三氧苯胺 其他非載體復合物：雷洛昔芬、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三 苯氧胺，故不常用。 甾體類復合物，具有及噶抗雌激素作用，如氟維司群雌激素受體拮抗劑u 手術和放射去勢并發(fā)癥較多，患者身心創(chuàng)傷較大。u 藥物治療并發(fā)癥較少，不會給患

11、者帶來較大的心理創(chuàng)傷。u 目前，手術和放射去勢有逐漸被TAM及LHRH類藥物所代替的趨勢。藥物治療較非藥物治療的優(yōu)點：藥物治療較非藥物治療的優(yōu)點：（一）雌激素受體拮抗劑u 非固醇類抗雌激素藥物u 結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩個異構體，其中Z型則具有抗雌激素作用，其進入細胞內，與ER競爭結合，形成受體復合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。I.他莫昔芬（三苯氧胺）uTAM可調節(jié)細胞信號誘導腫瘤細胞的凋亡，如蛋白激酶C、鈣調蛋白、轉化生長因子、元癌基因c-myc、光門蛋白酶、細胞分類素等。u促進白介素-2的生成，提高自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒作用uTAM不僅能與雌激素競爭

12、激素受體，還具有類似雌激素作用。對ER陽性患者有效率可達60%,對ER陰性患者有效率低于10%。他莫昔芬他莫昔芬u 起效時間：412周u 有效率： ER陽性的病人有效率5070。 ER陰性的病人有效率510 EBCTOG（1992）報告：術后輔助用藥1，2，5年，其復發(fā)危險率降低的比率分別為21、28和50。10年內的死亡率下降50。推薦：三苯氧胺至少服用5年Tamoxifen: Improvement in Disease-Free Survival Years100% Recurrence-free90806040200510+0Node -ve: 14.9% SD 1.4: 2PNode

13、 +ve: 15.2% SD 2.5: 2PNode -veNode +ve70503010Absolute Recurrence ReductionTamoxifen (5 y)PlaceboPlaceboTamoxifen Tamoxifen y)Recurrence as First EventReprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998,with permission from Elsevier Science.他莫昔芬l降低復發(fā)降低復發(fā)

14、 47% (5年年)降低死亡降低死亡 26% (5年年)l側乳腺癌發(fā)生風險降低側乳腺癌發(fā)生風險降低50% -EBCTCG overview, 2000他莫昔芬他莫昔芬的應用他莫昔芬的應用u TAM為絕經前乳腺癌患者標準的內分泌治療藥物，上世紀七十年代至今，仍是目前全球使用最廣泛的輔助內分泌藥物。u TAM作為低毒性的內分泌一線用藥，一般不主張與其他內分泌治療合用，推薦劑量為10mg，每日2次。u 根據目前的詢證醫(yī)學證據，TAM輔助治療的標準時間為5年。他莫昔芬他莫昔芬的優(yōu)點u 減少對側乳腺癌的發(fā)生。u 具有選擇性刺激素樣作用，從而減少絕經后婦女骨質疏松及骨折的發(fā)生的作用。u 調節(jié)血脂，從而降低

15、絕經后婦女心血管疾患的發(fā)生率。他莫昔芬他莫昔芬副作用他莫昔芬副作用u 所有的內分泌治療都能干擾雌激素的產生，從而產生與絕經相同的反應，如潮熱，陰道干燥、惡心等副作用。u TAM可引起一些嚴重的副作用如： A.增加子宮內膜癌的危險性（約5%），建議長期服用TAM的 患者，每年至少進行1-2次子宮B超或內膜活檢。 B.增加血栓發(fā)生的危險(3%)，包括靜脈血衫形成和初衷危險還 可增加白內障的發(fā)生。他莫昔芬II. 抗雌激素藥物法樂通u 作用機理、療效與TAM相似u 子宮內膜增生的劑量是TAM的40倍， 故法樂通引起子宮內膜癌的機會小u 脂肪肝的發(fā)生率比TAM低（二）芳香化酶抑制劑 (AIs)參與腫瘤局

16、部雌激素形成的途徑雄烯雄烯二酮二酮E1E2芳香化酶芳香化酶17HSD1睪酮睪酮E1SE2S硫酸酶硫酸酶硫酸酯酶硫酸酯酶硫酸酶硫酸酶硫酸酯酶硫酸酯酶芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制劑 E1:雌酮E1S:硫酸雌酮E2:雌二醇E2S:硫酸雌二醇芳香化酶的分布及其作用芳香化酶的分布及其作用腎上腺腎上腺周圍組織周圍組織絕經后婦女絕經后婦女腫瘤腫瘤受體受體= 雌激素雌激素= 雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制劑 安魯米特安魯米特法屈唑法屈唑 蘭他龍?zhí)m他龍阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦 來曲唑來曲唑AIsAIs代表藥物芳香化酶抑制劑 不同芳香化酶的結構不同芳香化酶的結構非甾體類抑制劑非甾體類抑制劑安魯米特安魯米特N

17、OONH2C2H5H阿那曲唑阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN來曲唑來曲唑NNNNCCN依西美坦依西美坦OCH2O福美斯坦福美斯坦OOHO雄烯二酮雄烯二酮OO載體類抑制劑載體類抑制劑芳香化酶抑制劑 來曲唑 Letrozole u來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物，的片劑，每日一片。u025試驗（29個國家參加的III期臨床，900多名局部晚期或轉移性乳癌）結果（圣安東尼奧會議）顯示： Time To Progression: TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Cl

18、inical Benefit:RCB (CR+PR+SD6 months) 49w vs 38w 軟組織、骨、內臟轉移病人TTP分別為： 56w vs 28w, 42w vs 27w, 36w vs 20w _作為一線優(yōu)于他莫昔芬芳香化酶抑制劑 依西美坦（依西美坦（ Exemestane Tablets，阿諾新，阿諾新）u依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由Pharmacia Upjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準在美國上市，適應證為：經三苯氧胺治療無效的絕經后晚期乳腺癌。u該藥為片劑，口服吸收快，達峰值后血漿濃度呈多指數下降，平均終末半衰期為24小時。u臨床推薦劑量為：25

19、mg,每日一次。u不良反應：灼熱感 13 惡心 9 乏力 8芳香化酶抑制劑 依西美坦優(yōu)點：依西美坦優(yōu)點：u是強效、專一、不可逆的芳香化酶抑制劑u有較高的客觀有效率和臨床獲益率u有效抑制體內雌激素水平u有效降低復發(fā)率，延長生存期u口服方便，一日一次u對于輕度肝腎功能不全者不需要調節(jié)給 藥劑量芳香化酶抑制劑 AIs較三苯氧胺有哪些優(yōu)勢？療效u 三苯氧胺被認為是標準內分泌治療至少有25年的歷史u 手術后三苯氧胺治療5年能使乳腺癌復發(fā)危險性較低一半u 最近的臨床實驗顯示，芳香化酶抑制劑在治療早期和晚期乳腺癌方面 比三氧苯胺更有效u 目前所有的三種芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦和來曲唑）都u 有證據

20、支持能夠在不同的情況下替代三氧苯胺上述藥物哪些更好？ 迄今尚無對比研究資料迄今尚無對比研究資料AIs比三氧苯胺有哪些優(yōu)勢？耐受性u芳香化酶抑制劑與三氧苯胺的作用機制不同，因此產生的嚴 重副作用液比較少u 不同的芳香化酶抑制劑有不同的化學結構，因此其副作用特 點液可能不同u 與三氧苯胺相比，芳香化酶抑制劑骨骼系統(tǒng)的副作用可能比 較多，但可給予高危人群增加骨骼強度的藥物來預防（三）三）LH-RHLH-RH類似物類似物u 與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內雌激素水平降低。u 目前已經基本成為絕經前或圍絕經期激素依賴性患者不可逆性卵巢切除的替

21、代療法。u 代表藥：戈舍瑞林（諾雷得），于2002年被美國FDA批準用于絕經前晚期乳腺癌的內分泌治療。LH-RH類似物2525屆屆ESMOESMO大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經前的早期乳腺癌病人大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經前的早期乳腺癌病人戈舍瑞林與戈舍瑞林與CMFCMF化療效果相似?；熜Ч嗨啤H-RH類似物u 適應證：絕經前或圍絕經期的病人u 有效率：絕經前3250（ER病人療效較好） 絕經后10，不如其它內分泌藥物 LH-RH類似物LH-RH類似物戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射25屆ESMO大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經前的早期乳癌病人戈舍

22、瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮紅起效時間：1個月閉經率近100LH-RH類似物LH-RHLH-RH拮抗劑優(yōu)點：拮抗劑優(yōu)點：u 快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女 性血清雌二醇的下降。u 無初期用藥暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度，不造成腫瘤flare現象。u 醋酸西曲瑞克CetrorelixLH-RH類似物1、我國絕經前婦女乳腺癌較多。2、LHRHa等于卵巢切除術3、LHRHa+TAM優(yōu)于單用TAM4、芳香化酶抑制劑優(yōu)于TAM5、研究證明對絕經前ER陽性患者卵巢切除+TAM的效果優(yōu)于CMF化

23、療LHRH+芳香化酶抑制治療絕經期前婦女乳腺癌的新思路，其理由：（四）孕激素類藥物（四）孕激素類藥物 孕激素類藥物孕激素類藥物 u 抑制下丘腦促性腺激素釋放素，進而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。u 誘導肝 還原酶，加速體內雄激素降解，雌激素合成減少。u 與PR結合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結合。u降低I L-6水平，從而改善晚期病人的惡液質狀況。孕激素類藥物 甲羥孕酮 u 適應證：適應證：絕經后病人u 藥物：藥物：甲羥孕酮 前46周1000mg/日，然后減量為500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日u 有效率：有效率：總緩解率約28（1456）。絕經10年以

24、上50，不足5年20。u 副作用：副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓孕激素類藥物 孕酮與孕酮與TAM、AIs的比較的比較u 孕酮對絕經后和雌激素受體陽性療效較好，對絕經年限較長者療效較好，閉經10年以上有效率達43%，而絕經5年以下者有效率僅為20%。u TAM治療失敗者應用孕酮治療有效率達26%，而孕酮治療失敗應用TAM有效率僅為0.5%。u 孕酮治療失敗后不能再用TAM治療。u 對AIs無效的晚期病人孕激素類藥物仍然有效孕激素類藥物 （五）（五）臨床用藥選擇 臨床用藥選擇 （LH-RH）類似物對性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢的方法。的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有

25、2530的療效，芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率10。因此TAM作為一線藥物。對全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉移為主的病人，可作為一線藥物。臨床用藥選擇 u TAM與TAM加其它內分泌藥物治療的隨機對照分析表明，除了TAM加強的松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應時間。u 有報到TAM和孕激素每28周交替治療，效果可能有所增加，還需進一步驗證。u TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結束后給予TAM。因TAM使細胞阻滯于G0/G1期。轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（1）在于緩解腫瘤引起的相關癥狀，在確保病人生存質量的前體下盡量延

26、長其生命。u 任何懷疑又轉移的病人都要仔細檢查，確定癥狀及轉移的部位，以盡量對病人進行個體預后分析，選擇適當的治療方案（手術、放療、化療、內分泌治療等）轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（2）u 無病生存期：無病生存期越長，病人對內分泌治療的效果越好。這種相關性可能是因為無病生存期長則腫瘤細胞生長更慢，細胞分化程度更高u 首次治療：首次內分泌治療有效，復發(fā)和轉以后，用另一種內分泌治療往往也有效。轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（3 3）1/3未經選擇的轉移性乳腺癌病人用內分泌治療有效。有效率50-60%，而可達到65-75%，二線內分泌治療的有效率通常較難估計，一般一線有效，二線也有效，若無效，則二線治療有效率3