氣道重構(gòu)臨床意義和干預(yù)措施課件

1、氣道重構(gòu)臨床意義和干預(yù)措施氣道重構(gòu)臨床意義和干預(yù)措施氣道重構(gòu)臨床意義和干預(yù)措施氣道重構(gòu)臨床意義和干預(yù)措施參與氣道重構(gòu)的細(xì)胞可能有嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 ASM細(xì)胞、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞氣道重構(gòu)幾乎累計(jì)氣道壁的所有部分和整個(gè)支氣管樹參與氣道重構(gòu)的細(xì)胞可能有嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨上皮細(xì)胞在哮喘氣道炎癥和重構(gòu)過程中均發(fā)揮重要的作用。上皮受損引起上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換單元（EMTU）持續(xù)激活從而啟動(dòng)氣道重構(gòu)。上皮受損還可增加胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 （TSLP）、IL-33和IL-25的表達(dá)，繼而引起Th2 記憶細(xì)胞擴(kuò)增和細(xì)胞因子釋放 。上皮細(xì)胞在哮喘氣道炎癥和重構(gòu)過程

2、中均發(fā)揮重要的作用。上皮受損 支氣管粘膜活檢。隨著哮喘嚴(yán)重程度增加網(wǎng)狀層 (LR) 和上皮 (Epi) 均增厚?？挂暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（ anti-Rb） 抗體染色。 Rb-陽性細(xì)胞為棕色。哮喘嚴(yán)重程度增加，Rb陽性細(xì)胞顯著增加杯狀細(xì)胞數(shù)量和尺寸顯著增加。Cohen L, et al. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007;176(2):138145

3、. 支氣管粘膜活檢。隨著哮喘嚴(yán)重程度增加Cohen L氣道重構(gòu)的后果加重氣道高反應(yīng)性氣道彈性/舒張能力下降日間/夜間癥狀加重哮喘急性發(fā)作增加/加重不可逆性氣流受限加速肺功能下降Remodeling in asthma JACI 2011氣道重構(gòu)的后果加重氣道高反應(yīng)性Remodeling in a氣道重構(gòu)與AHR氣道重構(gòu)引起的結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致不可逆氣道阻塞，也可加重AHR。 ASM體積增加、收縮力增強(qiáng)是AHR的主要原因，另一種解釋是ASM細(xì)胞縮短的最大速率增加 。 氣道重構(gòu)的非收縮成分如細(xì)胞外基質(zhì)成分也與AHR有關(guān)，ECM可降低氣道的擴(kuò)張能力（distensibility） ，加重不可逆氣道阻塞。

4、氣道重構(gòu)的收縮和非收縮成分相互作用加重氣道阻塞和AHR。 Adrian Shifren,et al. Mechanisms of Remodeling in Asthmatic Airways. J Allergy (Cairo). 2012; 2012: 316049. 氣道重構(gòu)與AHR氣道重構(gòu)引起的結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致不可逆氣道阻塞，辛伐他汀通過抑制Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低RhoA水平能夠抑制TNF-誘導(dǎo)的大鼠ASMCs增殖，同時(shí)激活caspase-3，對(duì)已增殖的ASMCs以凋亡的方式加以清除支氣管肺泡灌洗2011; 39: 10-22Sheharyar R.生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作

5、用2個(gè)氣道內(nèi)出現(xiàn)黏液過度分泌，未見瘢痕增生現(xiàn)象Kelly et al.生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用哮喘氣道重構(gòu)是一種復(fù)雜的多細(xì)胞參與的病理過程。噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響Acta Pharmacol Sin 2011 ;32(1):126-32.2009年 Soja用 EBUS 測(cè)量哮喘患者支氣管壁，其結(jié)果與HRCT不完全一致這些炎性細(xì)胞和介質(zhì)有可能成為生物治療的靶點(diǎn)Kelly et al.Cohen L, et al.抗膽堿能制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響Chetta A, et al.另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重構(gòu)的作用。Thorax 2002; 57:309-16

6、2012; 2012: 316049.氣道重構(gòu)的評(píng)估L. Manso et al. Diagnostic tools assessing airway remodelling in asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2012有創(chuàng)技術(shù) 支氣管活檢 支氣管肺泡灌洗無創(chuàng)技術(shù) 誘導(dǎo)痰 呼出氣NO（FeNO） 呼出氣冷凝液（EBC） 其他體液影像技術(shù) 高分辨CT 支氣管內(nèi)超聲肺功能測(cè)試 通氣功能測(cè)試 氣道反應(yīng)性測(cè)試辛伐他汀通過抑制Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低RhoA水氣道重構(gòu)的評(píng)估：經(jīng)支氣管活檢中、重度哮喘兒童出現(xiàn)平滑肌增生Regamey N,et al.

7、 Increased airway smooth muscle mass in children with asthma, cystic fibrosis, and non-cystic fibrosis bronchiectasis.Am J Respir Crit Care Med. 2008 15;177(8):837-43.78N271611CF：囊性纖維化BX：非囊纖支擴(kuò)Vv：氣道平滑肌占上皮下組織的體積78個(gè)患者（11.3歲）209次活檢氣道重構(gòu)的評(píng)估：經(jīng)支氣管活檢中、重度哮喘兒童出現(xiàn)平滑肌增生Payne DN,et al. Early thickening of the reti

8、cular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jan 1;167(1):78-82.氣道重構(gòu)的評(píng)估：經(jīng)支氣管活檢難治性哮喘兒童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相當(dāng)19名重度兒童哮喘，至少吸入ICS 1,600 g/dPayne DN,et al. Early thickeni氣道重構(gòu)的評(píng)估：影像學(xué)眾多研究證實(shí)CT掃描通過測(cè)量氣道壁增厚可用于評(píng)估氣道重構(gòu)。最近一項(xiàng)回顧性研究定量分析了99個(gè)重度哮喘患者和11個(gè)正常對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)哮喘患者右上尖段支氣管（RB1） WA %

9、 增加，而管腔/體表面積比值降低，且 WA% 增加與肺功能損害和痰中 中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān) 。 超極化氣相MRI顯示哮喘患者通常存在通氣缺損區(qū)，其大小和程度與局部氣道阻塞和氣體陷閉的程度相關(guān)。氣道重構(gòu)的評(píng)估：影像學(xué)眾多研究證實(shí)CT掃描通過測(cè)量氣道壁增厚氣道重構(gòu)的評(píng)估：HRCT 根據(jù)半峰寬原則測(cè)量氣道口徑 (A) CT圖像。 (B) 氣道放大圖像。在氣道壁的內(nèi)和外界可見射線 。部分射線擴(kuò)散到肺動(dòng)脈 。人工去除這部分射線，從而估算出氣道口徑 。 (C) 圖示x-ray 通過氣道壁，從氣道腔到肺實(shí)質(zhì)的衰減特征。在X-射線衰減值分別為局部最大值和局部最小值的一半處估算氣道壁的內(nèi)界和外界 。氣道重構(gòu)的評(píng)估

10、：HRCT 根據(jù)半峰寬原則測(cè)量氣道口徑氣道重構(gòu)的評(píng)估：EBUSEBUS能夠探測(cè)出支氣管壁35層結(jié)構(gòu)2004年Shaw首次用EBUS測(cè)量支氣管壁的厚度2009年 Soja用 EBUS 測(cè)量哮喘患者支氣管壁，其結(jié)果與HRCT不完全一致鑒于EBUS無放射性，未來有可能在氣道重構(gòu)的評(píng)估中發(fā)揮重要作用Soja J, et al. The use of endobronchial ultrasonography in assessment of bronchial wall remodeling in patients with asthma. Chest. 2009;136:797-804氣道重構(gòu)的評(píng)估

11、：EBUSEBUS能夠探測(cè)出支氣管壁35層結(jié)現(xiàn)有治療能否影響氣道重構(gòu)現(xiàn)有治療能否影響氣道重構(gòu)ICS對(duì)氣道重構(gòu)的影響ICS對(duì)氣道重構(gòu)的影響大劑量氟替卡松對(duì)氣道重構(gòu)的影響雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，大劑量氟替卡松（1500 g/d）治療氟替卡松治療12月之后RBM 增厚有所改善，而2/3 AHR的改善與氣道重構(gòu)指標(biāo)的改善相關(guān),提示氣道重構(gòu)對(duì)AHR的影響大于氣道炎癥。Ward C, et al. Airway inflammation,Basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma .Thorax 20

12、02; 57:309-16大劑量氟替卡松對(duì)氣道重構(gòu)的影響雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，大ICS對(duì)血管重構(gòu)的影響ICS可通過數(shù)種機(jī)制影響哮喘患者的血管重構(gòu)，如抑制血管收縮反應(yīng)，抑制促血管生長(zhǎng)細(xì)胞因子/趨化因子（ IL-8, GM-CSF和TNF-a），抑制表達(dá)促血管生長(zhǎng)分子的免疫細(xì)胞的功能（嗜堿細(xì)胞 、嗜酸粒細(xì)胞 、肥大細(xì)胞）更重要的是，ICS可降低VEGF的表達(dá)。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)大劑量ICS能夠降低VEGF表達(dá)，減少上皮下血管數(shù)量。Chetta A, et al.Vascular componen t of airway remodeling in asthma is reduced by hi

13、gh dose of fluticasone. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:751-7 .ICS對(duì)血管重構(gòu)的影響ICS可通過數(shù)種機(jī)制影響哮喘患者的血管ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和粘液高分泌的影響De Kluijver 等發(fā)現(xiàn)，吸入低劑量布地奈德（400g/d）2周，氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。大鼠哮喘模型也發(fā)現(xiàn)ICS可抑制杯狀細(xì)胞化生。ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和粘液高分泌的影響De Kluijver另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重構(gòu)的作用。ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和粘液高分泌的影響網(wǎng)狀層 (LR) 和上皮 (Epi) 均增厚。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘

14、氣道重構(gòu)的作用。生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用(C) 圖示x-ray 通過氣道壁，從氣道腔到肺實(shí)質(zhì)的衰減特征。未發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、氣道壁增厚和肺實(shí)質(zhì)的異常改變ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響2012; 2012: 316049.J Allergy (Cairo).哮喘患者ASM細(xì)胞HA代謝異常與氣道炎癥和重構(gòu)有關(guān)。Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma.Following Low-Dose Allergen Challenge.氣道重構(gòu)的非收縮成分如細(xì)胞外基質(zhì)成分也與

15、AHR有關(guān)，ECM可降低氣道的擴(kuò)張能力（distensibility） ，加重不可逆氣道阻塞。直接針對(duì)ASM的干預(yù)措施：支氣管熱成型術(shù)Kelly et al.生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用ICS對(duì)杯狀細(xì)胞化生和粘液高分泌的影響Margaret M.氣道彈性/舒張能力下降Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma.ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響Kelly等在14個(gè)哮喘患者中，行抗原激發(fā)，并在激發(fā)后24小時(shí)作支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)布地奈德（400g BD）能夠減少ASM面積 ，但不能減輕抗

16、原誘發(fā)的成肌纖維細(xì)胞增生 。Kelly進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德/福莫特羅 （400/12 g BD） 既能顯著減少ASM面積，也能減少成肌纖維細(xì)胞數(shù)量，提示ICS/LABA有更強(qiáng)的抗炎和抗重構(gòu)的作用 。 Kelly M M, et al. Effects of budesonide and formoterol on allergen-induced airway responses , inflammation, and airway remodeling in asthma. J Allergy Clin Immuno l 2010;125:349-56另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘

17、氣道重構(gòu)的作用。ICS/ICS/LABA調(diào)節(jié)哮喘平滑肌細(xì)胞基質(zhì)代謝糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特別是透明質(zhì)酸（HA）可調(diào)節(jié)組織伸縮性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和炎癥反應(yīng)。哮喘患者ASM細(xì)胞HA代謝異常與氣道炎癥和重構(gòu)有關(guān)。一項(xiàng)研究分離哮喘患者和正常人的ASM細(xì)胞，在體外原代培養(yǎng)，予布地奈德、福莫特羅或二者的聯(lián)合制劑，以及特異性受體拮抗劑進(jìn)行干預(yù)，用 3 H-糖胺聚糖摻和法測(cè)定GAG分泌和沉積，EILSA的電泳法測(cè)定特定的GAG，PCR法、免疫印跡法測(cè)定HA 合成酶、HA分解酶和HA受體 CD44表達(dá)水平 。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)哮喘患者ASMC，布地奈德和福莫特羅顯著抑制總GAG的分泌和沉積

18、，但可刺激大分子HA的分泌和沉積，與誘導(dǎo)HAS-1 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，降低HYAL-1表達(dá)有關(guān)。此外，藥物干預(yù)還可誘導(dǎo)哮喘患者ASMC表達(dá)CD44 受體。結(jié)果表明ICS/LABA聯(lián)合干預(yù)可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎癥反應(yīng)能力。Eleni Papakonstantinou,et al. Steroids and 2 agonists regulate hyaluronan metabolism in asthmatic airway smooth muscle cells. AJRCMB Published on August 3, 2012ICS/LABA調(diào)節(jié)哮

19、喘平滑肌細(xì)胞基質(zhì)代謝糖胺聚糖（Glyc布地奈德和福莫特羅抑制正常人和哮喘患者ASMC總GAG的分泌和沉積布地奈德和福莫特羅抑制正常人和哮喘患者ASMC總GAG的分泌ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響B(tài)urgess 等發(fā)現(xiàn)，在體外模型，單用ICS或LABA均不能抑制TGF-刺激的ECM蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子釋放。而近期的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ICS聯(lián)合LABA對(duì)人類成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過多的基質(zhì)蛋白的抑制作用強(qiáng)于單用ICS或LABA 。一項(xiàng)平行對(duì)照隨即雙盲臨床試驗(yàn)中，哮喘患者用布地奈德/福莫特羅200/6 g BID 加按需使用，或布地奈德/福莫特羅400/12 g BID，均可顯著減少RMB厚度，二組間無顯著差

20、異 。ICS/LABA聯(lián)合治療對(duì)氣道重構(gòu)的作用優(yōu)于ICS，除二者有協(xié)同抗炎作用外，LABA解除反復(fù)的支氣管收縮，去除機(jī)械性應(yīng)力刺激ASM增生肥厚以及膠原沉積可能是另外一種解釋。Pavord ID, et al. Airway in-flammation in patient s with asthma with high-fixed or low-fixed plus as-needed bu-desonide/formoterol. J Allergy Clin Immu nol 2009;123: 1083-9ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響B(tài)urgess 等發(fā)現(xiàn)，在體ICS/LABA對(duì)哮

21、喘患者氣道口徑的影響50個(gè)哮喘患者隨機(jī)予布地奈德/福莫特羅（200/6 g, 2吸 BID）或布地奈德（200g,2吸 BID ）治療24周。與單用布地奈德比較，布地奈德/福莫特羅組（1）誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低和FEV1改善更明顯；（2）WA/BSA、WA% 和壁厚度/BSA平方根的降低以及Ai/BSA的增加更明顯。Ai, 支氣管腔面積; BSA, 體表面積; T,壁厚度; WA, 氣道壁面積Makoti Hoshina and Junichi .Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alon

22、e on airway dimensions in asthma Respirology (2012) 17, 639646ICS/LABA對(duì)哮喘患者氣道口徑的影響50個(gè)哮喘患者隨機(jī)予在布地奈德/福莫特羅組，WA%的改變與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞和FEV1顯著相關(guān) （r = 0.84， 0.64）。結(jié)論：無論是對(duì)氣道炎癥還是氣道壁增厚，布地奈德/福莫特羅的作用均顯著強(qiáng)于布地奈德，提示布地奈德/福莫特羅對(duì)哮喘氣道炎癥和重構(gòu)的進(jìn)展性特征可能有修飾作用。在布地奈德/福莫特羅組，WA%的改變與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞和FEICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響納入30個(gè)哮喘患者和30個(gè)正常對(duì)照。哮喘患者予布地奈德/福莫特羅

23、160/4.5 g BID治療1年。采用HRCT評(píng)價(jià)氣道重構(gòu)，測(cè)定誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的水平。予布地奈德/福莫特羅治療后，哮喘患者癥狀和肺功能顯著改善。HRCT顯示W(wǎng)T 和 WA% 降低。誘導(dǎo)痰MMP-9, TIMP-1 和TGF-1表達(dá)水平降低 。WT 和WA% 與誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)，與FEV1/FVC和FEV1%負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果提示布地奈德/福莫特羅能夠影響哮喘患者的氣道炎癥和重構(gòu)過程。Wang K, Liu CT, Wu YH, et al. Effects of formoterol-budesonide on airway remodeling

24、 in patients with moderate asthma. Acta Pharmacol Sin 2011 ;32(1):126-32. ICS/LABA對(duì)氣道重構(gòu)的影響納入30個(gè)哮喘患者和30個(gè)正HRCT在5個(gè)水平上評(píng)估氣道重構(gòu)，采用指標(biāo)包括管腔面積（LA）、氣道總面積（TA）、管腔短軸（LSD）、總氣道短軸（TSD）、氣道壁面積（WA）和氣道壁厚度（WT）WA= TA-LAWT=TSD-LSD/2WA%=WA/TA100%WT/D=WT/TSDHRCT在5個(gè)水平上評(píng)估氣道重構(gòu)，采用指標(biāo)包括管腔面積（LA 對(duì)照組 哮喘治療前 哮喘治療后HRCT 測(cè)定氣道口徑 對(duì)照組 哮喘治療前 哮

25、喘治療后H誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子檢測(cè)誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子檢測(cè)Sheharyar R.Burgess 等發(fā)現(xiàn)，在體外模型，單用ICS或LABA均不能抑制TGF-刺激的ECM蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子釋放。ICS對(duì)氣道重構(gòu)的影響氣道彈性/舒張能力下降上皮細(xì)胞在哮喘氣道炎癥和重構(gòu)過程中均發(fā)揮重要的作用。此外，藥物干預(yù)還可誘導(dǎo)哮喘患者ASMC表達(dá)CD44 受體。噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及其機(jī)制的研究氣道重構(gòu)的非收縮成分如細(xì)胞外基質(zhì)成分也與AHR有關(guān)，ECM可降低氣道的擴(kuò)張能力（distensibility） ，加重不可逆氣道阻塞。Th

26、e Jour nal of Inter national Medical Research.噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特別是透明質(zhì)酸（HA）可調(diào)節(jié)組織伸縮性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和炎癥反應(yīng)。2012; 2012: 316049.氣道重構(gòu)的非收縮成分如細(xì)胞外基質(zhì)成分也與AHR有關(guān)，ECM可降低氣道的擴(kuò)張能力（distensibility） ，加重不可逆氣道阻塞。P 001 vs TNF- group.未發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、氣道壁增厚和肺實(shí)質(zhì)的異常改變辛伐他汀對(duì)TNF-誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響Following Low-D

27、ose Allergen Challenge.辛伐他汀對(duì)TNF-誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響Chia-Hsiu Hsu et al.大鼠哮喘模型也發(fā)現(xiàn)ICS可抑制杯狀細(xì)胞化生。結(jié)果表明ICS/LABA聯(lián)合干預(yù)可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎癥反應(yīng)能力。Henderson在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)孟魯司特可降低氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞化生，逆轉(zhuǎn)ASM體積增加和上皮下膠原沉積 。The effect s of low dose leukotriene receptor antagonist therapy on airway remodeling and cystein

28、yl leukotriene expression in a mouse asthma model .Muz在小鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)孟魯司特可顯著減輕氣道上皮脫落。AQLQ BT治療組優(yōu)于藥物治療組和假對(duì)照組氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及其機(jī)制的研究近期發(fā)現(xiàn)的其他介質(zhì)包括 LIGHT (TNFSF14) 、TNF-以及bFGF。Chest 2006;130;741-753Castro：AIR II研究P 001 vs TNF- group.WT=TSD-LSD/2另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重構(gòu)的作用。其他新的細(xì)胞因子療法，包括抗 IL-9 抗體（Med-528），抗CD

29、23抗體（lumiliximab）和抗 TSLP抗體（AMG 157）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。白三烯修飾劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在重度哮喘中， imastinib 可降低哮喘控制評(píng)分、減少急性發(fā)作頻率，但對(duì)肺功能無顯著影響。Diagnostic tools assessing airway remodelling in asthma.Ai, 支氣管腔面積; BSA, 體表面積; T,壁厚度; WA, 氣道壁面積數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)大劑量ICS能夠降低VEGF表達(dá)，減少上皮下血管數(shù)量。Kelly進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德/福莫特羅 （400/12 g BD） 既能顯著減少ASM面積，也能減

30、少成肌纖維細(xì)胞數(shù)量，提示ICS/LABA有更強(qiáng)的抗炎和抗重構(gòu)的作用 。鑒于EBUS無放射性，未來有可能在氣道重構(gòu)的評(píng)估中發(fā)揮重要作用其他新的細(xì)胞因子療法，包括抗 IL-9 抗體（Med-528），抗CD23抗體（lumiliximab）和抗 TSLP抗體（AMG 157）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。肺功能測(cè)定Sheharyar R.結(jié)果表明ICS/LABA聯(lián)合干預(yù)可阻白三烯修飾劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響Henderson在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)孟魯司特可降低氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞化生，逆轉(zhuǎn)ASM體積增加和上皮下膠原沉積 。 Muz在小鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)孟魯司特可顯著減輕氣道上皮脫落。Hende rs

31、on WR Jr, et al. Reversal of allergen-induced air-way remo deling by CysLT1 receptor blockade . Am J Respir Crit Care M ed 2006;173:7 18-28Muz MH, et al. The effect s of low dose leukotriene receptor antagonist therapy on airway remodeling and cysteinyl leukotriene expression in a mouse asthma model

32、 . Exp Mol Med 2006;38:109 -18.白三烯修飾劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響Henderson在小鼠哮喘模型 Reversal of Allergen-Induced Airway Remodeling by CysLT1 Receptor Blockade. Am J Respir Crit Care Med 2006- 小鼠模型試驗(yàn) MK=孟魯司特; DEX=地塞米松；OVA=卵清蛋白Day 73Day 163上皮下纖維化 (04+)SalineOVA/saline01234氣道平滑肌厚度 (m)OVASaline/salineOVA/MKOVA/DEXOVA/MK+ DEX

33、051525301020p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道重構(gòu) Reversal of Allergen-Induced LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖Margaret M. Kelly et al. Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts Following L

34、ow-Dose Allergen Challenge. Chest 2006;130;741-75320名輕度哮喘患者分別分入安慰劑組，孟魯司特組，進(jìn)行8周的治療，對(duì)比治療前后患者在LDAC（低劑量變應(yīng)原激發(fā) ）后氣道肌成纖維細(xì)胞的減少情況孟魯司特安慰劑LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖Margaret M. Ke選擇性CyLTR拮抗劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響OVA致敏的BALB/ c小鼠以特異性白三烯受體D4拮抗劑 MK-679、強(qiáng)的松或安慰劑處理1527天。研究發(fā)現(xiàn)OVA致敏引起明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞化生、粘液腺高分泌。MK-679抑制炎癥反應(yīng)的活性不如強(qiáng)的松，但對(duì)上皮下纖維化和氣道成肌纖維細(xì)

35、胞反應(yīng)的抑制比強(qiáng)的松更明顯。 BALF中的MMP-2 、-9濃度隨氣道重構(gòu)的程度成比例增高，在治療后相應(yīng)降低 。Chia-Hsiu Hsu et al.Effect of Selective Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonists on Airway Inflammation and Matrix Metalloproteinase Expression in a Mouse AsthmaModel.Pediatrics and Neonatology (2012) 53, 235-244選擇性CyLTR拮抗劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響OVA致敏的BALB/

36、氣道平滑肌層增厚（粗箭頭） 膠原沉積 (細(xì)箭頭)、杯狀細(xì)胞（粗箭頭）A：對(duì)照組；B：OVA組；C：強(qiáng)的松組；D：MK組氣道平滑肌層增厚（粗箭頭） 膠原沉積 (細(xì)箭頭)、杯狀細(xì)胞（選擇性CysLT受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道周圍膠原沉積的影響B(tài)ALF MMP-9 和 MMP-2 水平選擇性CysLT受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道周圍膠原沉積的影抗膽堿能制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響在急性哮喘模型，噻托溴銨無抗炎活性。在慢性哮喘模型，噻托溴銨顯著減少平滑肌增厚和氣道周圍膠原沉積，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生。噻托溴銨可抑制M3受體表達(dá)，上調(diào)M2受體表達(dá)。Ji Young Kang,et al.Effe

37、ct of tiotropium bromide on airway remodeling in a chronic asthma model. Ann Allergy Asthma Immunol 109 (2012) 2935抗膽堿能制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響在急性哮喘模型，噻托溴銨無抗炎活噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響慢性哮喘模型噻托溴銨對(duì)氣道平滑肌面積的影響慢性哮喘模型噻托溴銨對(duì)氣道平滑肌面積的影響參與氣道重構(gòu)的介質(zhì)可能包括 TGF-、VEGF、 ADAM-33、MMP-9和 Th2 細(xì)胞因子（IL-5, IL-13, IL-4,

38、和 IL-9)。近期發(fā)現(xiàn)的其他介質(zhì)包括 LIGHT (TNFSF14) 、TNF-以及bFGF。這些炎性細(xì)胞和介質(zhì)有可能成為生物治療的靶點(diǎn)Adrian Shifren,et al. Mechanisms of Remodeling in Asthmatic Airways. J Allergy (Cairo). 2012; 2012: 316049. 生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用參與氣道重構(gòu)的介質(zhì)可能包括 TGF-、VEGF、 ADAM生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗IgE抗體（omalizumab, Xolair ）：近期一項(xiàng)小鼠慢性哮喘

39、模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗IgE治療可抑制氣道炎癥，同時(shí)改善部分重構(gòu)指標(biāo)如肺組織膠原、羥脯氨酸和平滑肌肌動(dòng)蛋白含量，但不能降低IL-10、TGF-及激活素A（activin A）表達(dá)。動(dòng)物和臨床試驗(yàn)提示 抗 IgE治療可能是干預(yù)氣道重構(gòu)的較好的方法，但目前其適應(yīng)癥僅限于高 IgE 的重度過敏性哮喘患者。 抗 IL-5抗體（ mepolizumab, reslizumab, enralizumab ）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示阻斷IL-5有可能通過抑制嗜酸粒細(xì)胞分泌TGF-而干預(yù)氣道重構(gòu)。. 生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗IgE抗體（omalizuma生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗TNF-（etanercept,

40、infliximab, and golimumab）：雖然早期臨床試驗(yàn)顯示阻斷 TNF- 可減輕氣道重構(gòu)，但總體上這類制劑在哮喘中的療效不滿意，尚需進(jìn)一步研究 。 抗 IL-4 抗體（pascolizumab和 Nuvance，后者為IL-4 受體拮抗劑）：臨床試驗(yàn)多為陰性結(jié)果，提示單獨(dú)阻斷IL-4不足以清除哮喘氣道炎癥 和重構(gòu)。 IL-4和IL-13靶向藥物（抗 IL4R- 抗體AMG-317，重組人IL-4 a recombinant human IL-4 變異體pitrakinra) :同時(shí)針對(duì)IL-4 和IL-13 的靶向治療其效果可能由于單獨(dú)使用抗IL-4治療?？笴D25抗體（dac

41、lizumab）：一項(xiàng)12周臨床試驗(yàn)用daclizumab 治療115個(gè)中重度哮喘患者 ，發(fā)現(xiàn)FEV1有所改善，白天癥狀減輕，據(jù)報(bào)道有數(shù)種嚴(yán)重不良事件。其他新的細(xì)胞因子療法，包括抗 IL-9 抗體（Med-528），抗CD23抗體（lumiliximab）和抗 TSLP抗體（AMG 157）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用抗TNF-（etanercep新發(fā)現(xiàn)的針對(duì)氣道重構(gòu)的藥理干預(yù)措施新發(fā)現(xiàn)的針對(duì)氣道重構(gòu)的藥理干預(yù)措施Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts噻托溴銨對(duì)BALF細(xì)胞總數(shù)和分類細(xì)胞計(jì)

42、數(shù)的影響氣道重構(gòu)可導(dǎo)致不可逆氣流受限。其他新的細(xì)胞因子療法，包括抗 IL-9 抗體（Med-528），抗CD23抗體（lumiliximab）和抗 TSLP抗體（AMG 157）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)大劑量ICS能夠降低VEGF表達(dá)，減少上皮下血管數(shù)量。Manso et al.WA%=WA/TA100%Burgess 等發(fā)現(xiàn)，在體外模型，單用ICS或LABA均不能抑制TGF-刺激的ECM蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子釋放。生物制劑對(duì)哮喘氣道重構(gòu)的作用氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及其機(jī)制的研究Epithelial cell proliferation contributes to airway

43、remodeling in severe asthma.Kelly et al.Adrian Shifren,et al.Pediatrics and Neonatology (2012) 53, 235-244此外，藥物干預(yù)還可誘導(dǎo)哮喘患者ASMC表達(dá)CD44 受體。Muz在小鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)孟魯司特可顯著減輕氣道上皮脫落。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重構(gòu)的作用。2007;176(2):138145.HRCT顯示W(wǎng)T 和 WA% 降低。Pavord ID, et al.人工去除這部分射線，從而估算出氣道口徑 。結(jié)論：無論是對(duì)氣道炎癥還是氣道壁增厚，布地奈德/福莫特羅的

44、作用均顯著強(qiáng)于布地奈德，提示布地奈德/福莫特羅對(duì)哮喘氣道炎癥和重構(gòu)的進(jìn)展性特征可能有修飾作用。c-kit/PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑（imastinib ）:在小鼠哮喘模型，imatinib可減少支氣管周圍膠原沉積和平滑肌增厚 。一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在重度哮喘中， imastinib 可降低哮喘控制評(píng)分、減少急性發(fā)作頻率，但對(duì)肺功能無顯著影響。ET-1 受體拮抗劑（sitaxentan）：ASM上ET-1表達(dá)增加與氣道阻塞強(qiáng)烈相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ET-1受體多態(tài)性與哮喘患者氣道阻塞程度強(qiáng)烈相關(guān) 。以 ET-1 通路為靶向的治療有可能為激素抵抗性或不可逆氣道阻塞的哮喘患者提供新的治療選擇。

45、sitaxentan治療重度持續(xù)性哮喘的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。鈣通道抑制劑（ methoxyverapamil，gallopamil） ：Gallopamil （加洛帕米 ）可使線粒體體積減小，導(dǎo)致ASM增殖受抑。Gallopamil 治療重度持續(xù)性哮喘的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Montelukast Treatment AttenuatHMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響他汀類（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他?。后w外實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 兩個(gè)臨床試驗(yàn)未證實(shí)辛伐他汀和阿托伐他汀對(duì)過敏性哮喘具有抗炎和改善肺功能的作用。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究洛伐他汀哮喘氣道重

46、構(gòu)的作用。HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)氣道重構(gòu)的影響他汀類（辛伐他汀、辛伐他汀對(duì)TNF-誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響炎性細(xì)胞因子TNF-能夠誘導(dǎo)大鼠ASMCs增殖辛伐他汀通過抑制Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低RhoA水平能夠抑制TNF-誘導(dǎo)的大鼠ASMCs增殖，同時(shí)激活caspase-3，對(duì)已增殖的ASMCs以凋亡的方式加以清除辛伐他汀有可能成為預(yù)防和減輕支氣管哮喘氣道重構(gòu)新的干預(yù)策略。黃妮雯，劉春濤，等.辛伐他汀對(duì)TNF-誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及其機(jī)制的研究辛伐他汀對(duì)TNF-誘導(dǎo)的大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影 各組ASMCs增殖水平和凋亡率的比較Tab

47、1 Cell proliferation and apoptosis in ASMCs in three groups( xsn=8)分組 細(xì)胞增殖率（value of A）凋亡率 （%）對(duì)照0.2890.0524.2121.027TNF- 0.6470.108*4.4751.664TNF- +Sim0.3630.08113.4363.017*P 0.01 vs control group；P 001 vs TNF- group. 各組ASMCs增殖水平和凋亡率的比較Tab 1 Cell圖3 雙變量流式細(xì)胞儀測(cè)定氣道平滑肌凋亡細(xì)胞散點(diǎn)圖A:control group；B：TNF- ；C：TNF

48、-+Sim.圖3 雙變量流式細(xì)胞儀測(cè)定氣道平滑肌凋亡細(xì)胞散點(diǎn)圖A:co直接針對(duì)ASM的干預(yù)措施：支氣管熱成型術(shù)時(shí)間研究者對(duì)象例數(shù)方法觀察時(shí)間結(jié)果不良反應(yīng)2004Mille輕中度哮喘82周氣道壁平滑肌數(shù)量顯著減少2個(gè)氣道內(nèi)出現(xiàn)黏液過度分泌，未見瘢痕增生現(xiàn)象2005Cox輕中度哮喘1612周、1年、2年無哮喘癥狀天數(shù)、晨間和夜間PEF增加，氣道高反應(yīng)性都有明顯改善未發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、氣道壁增厚和肺實(shí)質(zhì)的異常改變2006Laviolette,Rubin中重度持續(xù)哮喘108ICS+LABA vs ICS+LABA+BT12周、26周、52周 PEF、無癥狀天數(shù)、緩解藥物使用情況、AQLQ和ACQ評(píng)分顯著改善，哮喘惡化率降低50% ，F(xiàn)EV1改善不明顯2007Cox：AIR研究中重度哮喘521年2010Castro：AIR II研究重度哮喘2881年直接針對(duì)ASM的干預(yù)措施：支