順鉑類金屬配合物抗癌藥物培訓(xùn)資料

1、順鉑類金屬配合物抗癌藥物順鉑類金屬配合物抗癌藥物順鉑類金屬配合物抗癌藥物20世紀(jì)60年代，美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授在研究直流電場(chǎng)對(duì)大腸桿菌生長(zhǎng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性，并通過(guò)臨床驗(yàn)證，順鉑對(duì)多種腫瘤均有良好的治療效果，從而開(kāi)辟了金屬鉑絡(luò)合物抗癌作用研究的新領(lǐng)域.鉑類抗癌藥物發(fā)展進(jìn)程鉑類抗癌藥物發(fā)展進(jìn)程第一代鉑類抗癌藥物第一代鉑類抗癌藥物順鉑順鉑第二代鉑類抗癌藥物第二代鉑類抗癌藥物卡鉑卡鉑第三代鉑類抗癌藥物第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑奧沙利鉑奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑第一代鉑類抗癌藥一一順鉑【順-二氯二氨合鉑()】，縮寫為DDP或CDDP（）。順鉑治療睪丸癌和卵巢癌的效果很好，也可以用來(lái)治療膀胱、頸部、頭部、脖

2、子、食管的癌癥以及小細(xì)胞肺癌.另外它還可以和依托泊苷、博來(lái)霉素、阿霉素以及5-氟尿嘧啶合用來(lái)治療頭部、頸部的癌癥以及胃癌.順鉑順鉑抗癌藥物的特點(diǎn)是: 1抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高； 2毒性譜與其他藥物有所不同，因此易與其他抗癌藥配伍; 3與其他抗癌藥物少有交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥;具有較廣的抗癌譜.順鉑抗癌藥物的缺點(diǎn)是： 1嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性。 2對(duì)某些瘤細(xì)胞活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等; 3易產(chǎn)生耐藥性； 4水溶性小，在體內(nèi)不易代謝； 5須注射給藥。為了克服順鉑在臨床上的缺點(diǎn)（主要指順鉑的毒性和水溶代謝問(wèn)題），人們研制了第2代鉑類抗癌藥一一卡鉑。第二

3、代鉑類抗癌藥一一卡鉑【順式1， 1 環(huán)丁烷二酸二氨合鉑()】，縮寫為CBP。卡鉑1化學(xué)穩(wěn)定性好，水中溶解度是順鉑的16倍;2毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；3作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于一些癌癥的治療;4與非鉑類抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。 從上面的特點(diǎn)可以看出：卡鉑毒副作用小，療效卻與順鉑差不多?？ㄣK的特點(diǎn)是：第三代鉑類抗癌藥一奧沙利鉑，奈達(dá)鉑第三代鉑類抗癌藥一奧沙利鉑，奈達(dá)鉑雖然順鉑和卡鉑在臨床上對(duì)治療多種腫瘤起了很大的作用，但是一些腫瘤如結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌對(duì)順鉑有天生的耐藥性，而其他癌癥如卵巢癌或小細(xì)胞肺癌在初期治療后也對(duì)順鉑產(chǎn)生后天耐藥性，

4、因而它們的使用具有一定的局限性.因此研制第3代鉑抗癌藥物的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是要克服順鉑和卡鉑的交叉耐藥性，提高其藥效，降低其毒副作用。奧沙利鉑，奈達(dá)鉑奧沙利鉑，奈達(dá)鉑奧沙利鉑【反式-l-1，2-環(huán)己烷二胺合鉑】，縮寫為l-OHP。是第一個(gè)明顯對(duì)結(jié)腸癌有效以及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對(duì)治療中晚期（直）腸癌有很好的療效。其水溶性高、毒性低、抗癌譜廣，與順鉑和卡鉑耐藥性交叉度低。奈達(dá)鉑【順式-乙醇酸-二胺合鉑()】，縮寫CDGP，可用于治療頭頸部腫瘤，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治宮頸癌等。其毒性譜與順鉑不同，劑量限制性毒性為骨髓抑制導(dǎo)致血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80，血液

5、毒性比順鉑高腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所下降。金屬鉑金屬鉑()的配位理論的配位理論Cl-Cl-NH3NH3例：順-二氯二氨合鉑() 1鉑為5d96s1，失去兩個(gè)電子鉑()為5d8； 2鉑()形成配位數(shù)為4的配合物； 3dsp2雜化軌道成鍵，平面四邊形;鉑()順鉑類藥物抗癌作用機(jī)理鉑類配合物的組成和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：平面四邊形結(jié)構(gòu)，具有一對(duì)處于鄰位(順位)的中等活性的酸根配體和一對(duì)低活性的胺類配體。以順鉑為例。當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后。由于胞漿Cl一濃度低，順鉑首先發(fā)生水解兩個(gè)C1一被OH一取代。而后OH一又被細(xì)胞內(nèi)DNA分子鏈中腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤上的含氮堿基取代，形成如圖所示的鉑化DNA順鉑類藥物抗癌作用機(jī)理順

6、鉑分子中兩個(gè)Cl相處臨位，因而可與DNA鏈中相臨的堿基結(jié)合結(jié)合后對(duì)DNA的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象改變不明顯。由于兩個(gè)Cl空間位置的關(guān)系。只能與相距較遠(yuǎn)的或不同鏈上氨基結(jié)合，DNA分子結(jié)構(gòu)彎曲形變明顯，穩(wěn)定性較低，使得細(xì)胞蛋白很容易識(shí)別并予以修復(fù)。反鉑的水解速率比相應(yīng)的順鉑快510倍。體內(nèi)的運(yùn)輸過(guò)程中容易與其它的親核基團(tuán)作用。沒(méi)有足夠數(shù)量的分子抵達(dá)有效的抗癌部位。形成的鉑化DNA 壽命較長(zhǎng)且不易被細(xì)胞蛋白識(shí)別并修復(fù)。因而干擾了正常腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制。抑制細(xì)胞分裂。最終殺死腫瘤細(xì)胞。順鉑類藥物的合成順鉑類藥物的合成 順鉑類藥物的制備工藝并不復(fù)雜。關(guān)鍵是要使兩個(gè)酸根如Cl配體處于相鄰的順位。在此“反位效應(yīng)”是

7、指導(dǎo)設(shè)計(jì)合成路線的關(guān)鍵。 反位效應(yīng)：在平面正方形和八面體的金屬配合物的內(nèi)界，彼此處于反位的配體之間有著相互促進(jìn)（或削弱）它們被取代反應(yīng)速率的效應(yīng)。 可用極化理論和鍵理論來(lái)說(shuō)明反位效應(yīng)。反位效應(yīng) 極化理論：極化理論：靜電極化引起誘導(dǎo)偶極, 使反位配體X與中心金屬離子M 間的鍵削弱。 鍵理論鍵理論：取代反應(yīng)在五配位的三角雙錐過(guò)渡態(tài)時(shí), 離去配體X、反位的配體L及進(jìn)入配體Y都在赤道位置以三角形占位。此時(shí), 若L的pz空軌道接受Pt（）的dxz電子形成配鍵, dxz的電子云遠(yuǎn)離X向L伸展，則Y就容易取代X順鉑類藥物的合成順鉑類藥物的合成以氨處理PtCl42-可制得順鉑： Cl的反位效應(yīng)強(qiáng)于NH3 因此，繼續(xù)被NH3取代的是1位或3位Cl，而不是2位的C1。保證了產(chǎn)物為順鉑。順鉑類藥物的合成