多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展-張純教授

1、多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展協(xié)和醫(yī)院血研所-張純?nèi)绾沃委煻喟l(fā)性骨髓瘤？如何治療多發(fā)性骨髓瘤？化療是本病的主要治療手段化療是本病的主要治療手段新化療藥物包括新化療藥物包括萬珂（注射用硼替佐米）萬珂（注射用硼替佐米），反應(yīng)停（沙利度胺）反應(yīng)停（沙利度胺）等的使用使患者的生活等的使用使患者的生活質(zhì)量，生存期得到明顯的改善質(zhì)量，生存期得到明顯的改善, ,是近年來本是近年來本病療效提高的關(guān)鍵因素病療效提高的關(guān)鍵因素造血干細(xì)胞移植也取得明顯療效造血干細(xì)胞移植也取得明顯療效歷史回顧歷史回顧 蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑（萬珂）（萬珂）免疫調(diào)節(jié)藥物免疫調(diào)節(jié)藥物 ( (雷利度胺）雷利度胺）大劑量

2、化療大劑量化療+ +干干細(xì)胞支持細(xì)胞支持/ /沙利沙利度胺度胺/ /亞砷酸亞砷酸雙膦酸鹽雙膦酸鹽大劑量地塞米松大劑量地塞米松VAD口服馬法蘭和強(qiáng)的松口服馬法蘭和強(qiáng)的松MP 1962 1984 1986 1996 1999 2000+Barlogie B et al.N Engl J Med. 1984;310:1353;Berenson JR et al.N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel DE et al.Cancer Chemother Rep. 1962;

3、21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179;Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwain TJ,Powles RL. Lancet.1983;2:822; Alexanian R et al. Cancer. 1972;30:382多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物I I類類: : 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素IIII類類: : 細(xì)胞毒性藥物細(xì)胞毒性藥物 烷化劑藥物（馬法蘭）烷化劑藥物（馬法蘭）蒽環(huán)類抗生素（阿霉素、表阿霉素等）蒽環(huán)類抗生素（阿霉素、表阿

4、霉素等）移植患者移植患者短程誘導(dǎo)治療（糖皮質(zhì)激素）短程誘導(dǎo)治療（糖皮質(zhì)激素）大劑量化療（烷化劑）大劑量化療（烷化劑）非移植患者非移植患者長(zhǎng)期低劑量長(zhǎng)期低劑量 烷化劑烷化劑 + 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)治療的目標(biāo)和策略傳統(tǒng)治療的目標(biāo)和策略治療目標(biāo)治療目標(biāo)獲得緩解，達(dá)到本次治療的平臺(tái)期獲得緩解，達(dá)到本次治療的平臺(tái)期并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度治療策略治療策略適合移植者適合移植者“干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于獲的地位在于獲得緩解和延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間得緩解和延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間不適合移植者不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)到平臺(tái)期烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)

5、到平臺(tái)期初治患者傳統(tǒng)化療的緩解率欠佳初治患者傳統(tǒng)化療的緩解率欠佳研究研究病病例例方案方案完全緩?fù)耆徑饴式饴示徑饴示徑饴蕝⒖嘉墨I(xiàn)參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%JCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%ASH 2005Rifkin97DVd3%43%Cancer 2006IFM90100VMCP5%52%NEJM 1996Palumbo126MP7%48%Lancet 20061998年國(guó)內(nèi)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)年國(guó)內(nèi)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)直接指標(biāo)直接指標(biāo):1血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上；2漿細(xì)胞腫瘤兩個(gè)最大直徑之積縮小50%以上；3溶骨性損害再鈣化。間接指標(biāo)間接指標(biāo):

6、1骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上或降至5%；2血紅蛋白上升20g/L，持續(xù)1個(gè)月以上；3高血鈣降至正常；4血尿素氮降至正常；5日常生活自理狀況改善兩級(jí)以上。既往療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)既往療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1 1q部分緩解部分緩解：直接指標(biāo)至少有一項(xiàng)達(dá)到要求，同時(shí)間：直接指標(biāo)至少有一項(xiàng)達(dá)到要求，同時(shí)間接指標(biāo)至少有二項(xiàng)達(dá)到要求；接指標(biāo)至少有二項(xiàng)達(dá)到要求；q進(jìn)步進(jìn)步：只有一項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求，或者只有兩項(xiàng)間：只有一項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求，或者只有兩項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求，或者血清或尿中接指標(biāo)達(dá)到要求，或者血清或尿中M蛋白減少蛋白減少20%至至50%，或者漿細(xì)胞腫瘤縮小，或者漿細(xì)胞腫瘤縮小20%至至50%；q無效無效：未達(dá)到上述

7、要求。：未達(dá)到上述要求。既往療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)既往療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2 2療效標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步療效標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步 EBMTEBMT（歐洲血液與骨髓移植協(xié)作組）歐洲血液與骨髓移植協(xié)作組）完全緩解完全緩解標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)符合以下全部符合以下全部： 1.免疫固定電泳檢測(cè)血清和尿中M M蛋白消失，持續(xù)蛋白消失，持續(xù)6 6周。周。 2.骨髓涂片和骨髓活檢漿細(xì)胞漿細(xì)胞5%5%。 3.溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。 4.軟組織漿細(xì)胞瘤消失漿細(xì)胞瘤消失。2010 NCCN 2010 NCCN 完全緩解最新標(biāo)準(zhǔn)完全緩解最新標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（完全緩解（CRCR）須符合以下全部：須符合以下全部： 免疫固定電泳檢測(cè)血清和尿中單克隆單克隆M M蛋白消

8、失蛋白消失，至少持續(xù)6周。 骨髓穿刺涂片和骨髓活檢切片檢查中漿細(xì)胞漿細(xì)胞5%5%。 溶骨性病變的數(shù)目和大小沒有增加 軟組織漿細(xì)胞瘤消失軟組織漿細(xì)胞瘤消失 多發(fā)性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價(jià)值嗎？多發(fā)性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價(jià)值嗎？舊觀點(diǎn)：舊觀點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展相對(duì)緩慢；多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展相對(duì)緩慢；多發(fā)性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得多發(fā)性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得緩解，達(dá)到平臺(tái)期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而達(dá)緩解，達(dá)到平臺(tái)期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而達(dá)到長(zhǎng)期生存；到長(zhǎng)期生存；新觀點(diǎn)：新觀點(diǎn)：在不能治愈的情況下，使在不能治愈的情況下，使MMMM成為慢性病，盡量延長(zhǎng)生存成為慢性病

9、，盡量延長(zhǎng)生存是治療的目標(biāo)；是治療的目標(biāo)；每次治療都每次治療都努力獲得高質(zhì)量的完全緩解努力獲得高質(zhì)量的完全緩解，從而延長(zhǎng)從而延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量！生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量！多發(fā)性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價(jià)值嗎？多發(fā)性骨髓瘤治療獲取完全緩解有價(jià)值嗎？研究表明：研究表明：1.1.取得完全緩解的患者，具有更高的存活率取得完全緩解的患者，具有更高的存活率2.2.高質(zhì)量的緩解延長(zhǎng)高質(zhì)量的緩解延長(zhǎng)TTPTTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間）至疾病進(jìn)展時(shí)間）3.3.緩解程度越高，緩解程度越高，DOR(DOR(緩解持續(xù)時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間) )越長(zhǎng)越長(zhǎng)4.4.緩解率越高，生存率越高緩解率越高，生存率越高獲得完全緩解對(duì)于達(dá)到

10、延長(zhǎng)無疾病時(shí)間和延長(zhǎng)生存的目標(biāo)可能是至關(guān)重要的如何選擇治療方案？如何選擇治療方案？ u 傳統(tǒng)化療方案？傳統(tǒng)化療方案？VAD,MP,M2 . VAD,MP,M2 . u 新藥新藥( (萬珂萬珂_V,_V,沙利度胺沙利度胺_T)_T)聯(lián)合方案？聯(lián)合方案？ VD, VMP,PAD,MPT,VTD. VD, VMP,PAD,MPT,VTD. u 新藥聯(lián)合移植？新藥聯(lián)合移植？傳統(tǒng)化療方案受到挑戰(zhàn)有關(guān)有關(guān)VADVAD方案：方案：u適用于擬進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者適用于擬進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者u總有效率：總有效率：6060% %左右，完全緩解率左右，完全緩解率5 5%-%-1 10%0%u最大療效在最大療

11、效在1212個(gè)周內(nèi)出現(xiàn)個(gè)周內(nèi)出現(xiàn)u主要副作用是骨髓抑制和繼發(fā)感染主要副作用是骨髓抑制和繼發(fā)感染有關(guān)有關(guān)MPMP方案：方案：u萬珂出現(xiàn)以前不能進(jìn)行骨髓移植老年患者的萬珂出現(xiàn)以前不能進(jìn)行骨髓移植老年患者的首選方案首選方案u有效率：有效率：50%-60%50%-60%，起效慢，約，起效慢，約9-129-12個(gè)月達(dá)最個(gè)月達(dá)最大療效大療效u維持治療不能增加療效維持治療不能增加療效u很難取得完全緩解（很難取得完全緩解（ 5%5%）新藥（免疫調(diào)節(jié)藥物）新藥（免疫調(diào)節(jié)藥物）沙利度胺（反應(yīng)停）：沙利度胺（反應(yīng)停）：u沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協(xié)同作用沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協(xié)同作用u副作用：便秘、嗜睡

12、、震顫、浮腫，神經(jīng)病變和深靜脈血副作用：便秘、嗜睡、震顫、浮腫，神經(jīng)病變和深靜脈血栓形成栓形成雷利度胺雷利度胺沙利度胺的類似物沙利度胺的類似物u 聯(lián)合地塞米松作為初治方案之一聯(lián)合地塞米松作為初治方案之一u 治療難治復(fù)發(fā)患者的完全緩解率治療難治復(fù)發(fā)患者的完全緩解率5%-10%5%-10%u 毒副反應(yīng)類似沙利度胺，通過腎臟代謝，腎功能不全患毒副反應(yīng)類似沙利度胺，通過腎臟代謝，腎功能不全患者慎用者慎用新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）硼替佐米（萬珂）硼替佐米（萬珂）多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物u唯一一個(gè)被唯一一個(gè)被FDAFDA批準(zhǔn)單藥治療可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治患者批準(zhǔn)單藥

13、治療可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治患者生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：80%-95%80%-95%，完全緩解率：完全緩解率：40%-50%40%-50%u 起效迅速，中位起效時(shí)間起效迅速，中位起效時(shí)間1.41.4個(gè)月，最快起效時(shí)間個(gè)月，最快起效時(shí)間0.70.7個(gè)月個(gè)月u 主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應(yīng)主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、周周圍神經(jīng)病變圍神經(jīng)病變u 早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵 硼替佐米（萬珂硼替佐米（萬珂V V）作為基礎(chǔ)用藥的療效）作為基礎(chǔ)用藥的療效 研究研究病例病例方案方案完全緩

14、解完全緩解率率緩解率緩解率參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)Pethema/gem130VMP32%80%ASH 2009Pethema/gem130VTP37%81%ASH 2009Pethema/gem91VM(T)P+VT59%98%ASH 2009Pethema/gem87VM(T)P+VP55%99%ASH 2009Hovon-65/GMMG-hd4300PAD42%83%NCCN 2010VISTA336VMP35%82%ASH 2009VD移植誘導(dǎo)移植誘導(dǎo) II期期 94VD+/-DCEP52%87%ASH 200720102010年年 NCCN NCCN 多發(fā)性骨髓瘤推薦方案多發(fā)性骨髓瘤推薦方案

15、 適合移植患者的主要誘導(dǎo)治療方案： 硼替佐米硼替佐米/地塞米松，推薦級(jí)別由2B變更為1類 硼替佐米硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推薦級(jí)別由2B變更為1類 硼替佐米硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推薦級(jí)別由2B變更為1類 地塞米松，推薦級(jí)別由2A變更為2B類 雷利度胺雷利度胺/地塞米松，推薦級(jí)別由2B變更為1類 脂質(zhì)體多柔比星/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD），推薦級(jí)別由 2A變更為2B類 沙利度胺/地塞米松，推薦級(jí)別由2A變更為2B類20102010年年 NCCN NCCN 多發(fā)性骨髓瘤推薦方案多發(fā)性骨髓瘤推薦方案 不適合移植患者的主要誘導(dǎo)治療方案： 地塞米松，推薦級(jí)別由2A變更為2B類 雷利度胺雷

16、利度胺/低劑量地塞米松，推薦級(jí)別由2B變更為1類 沙利度胺/地塞米松，推薦級(jí)別由2A變更為2B類 長(zhǎng)春新堿/多柔比星/地塞米松（VAD），推薦級(jí)別由2A 變更為2B類 包括所有適于移植患者的治療方案包括所有適于移植患者的治療方案移移 植植自體造血干細(xì)胞移植：自體造血干細(xì)胞移植： 年齡年齡6565歲歲 完全緩解率：完全緩解率：25%-50%25%-50%異基因造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植：年齡年齡 5050歲歲持續(xù)緩解率：持續(xù)緩解率：33%33%可能治愈可能治愈標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理的移植相關(guān)危險(xiǎn)高達(dá)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理的移植相關(guān)危險(xiǎn)高達(dá)33%33%副作用：感染、副作用：感染、GVHDGVHD新藥聯(lián)合移植新藥

17、聯(lián)合移植 采用新藥（萬珂，沙利度胺，雷利度胺）采用新藥（萬珂，沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導(dǎo)，可進(jìn)一步提高移植后完組成的移植前誘導(dǎo)，可進(jìn)一步提高移植后完全緩解率、生存期，聯(lián)合應(yīng)用具有提高療效全緩解率、生存期，聯(lián)合應(yīng)用具有提高療效的作用的作用 腎功能不全50%細(xì)胞遺傳學(xué)異常80%高齡，年齡大于65歲骨質(zhì)破壞80%腎功能損害是多發(fā)性骨髓瘤（腎功能損害是多發(fā)性骨髓瘤（MMMM）患者）患者常見并發(fā)癥常見并發(fā)癥郝希山等，簡(jiǎn)明腫瘤學(xué) 2001;764. 腎功不全的MM患者在選擇治療方案時(shí)面臨諸多限制雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊(cè)，2004萬珂能克服腎功能不全萬珂

18、能克服腎功能不全多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤中的骨病中的骨病骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病以骨骼的進(jìn)行性損害為特征以骨骼的進(jìn)行性損害為特征 ，是由于瘤細(xì)胞作用下，是由于瘤細(xì)胞作用下， 成骨作用與破骨作用失衡所致。成骨作用與破骨作用失衡所致。8080MMMM患者存在骨痛、溶骨病變、病理性骨折或高患者存在骨痛、溶骨病變、病理性骨折或高 鈣血癥等，骨損害為導(dǎo)致死亡的重要原因之一鈣血癥等，骨損害為導(dǎo)致死亡的重要原因之一骨破壞和骨吸收釋放多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)骨破壞和骨吸收釋放多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)MMMM生長(zhǎng)，生長(zhǎng)， 腫瘤進(jìn)展和骨損害形成一個(gè)惡性循環(huán)腫瘤進(jìn)展和骨損害形成一個(gè)惡性循環(huán)二磷酸鹽和某些化療藥（包括萬珂）控制骨髓瘤骨病新藥物對(duì)高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的影響新藥物對(duì)高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的影響u硼替佐米（萬珂）硼替佐米（萬珂）VMPVMP一線治療：對(duì)具有一線治療：對(duì)具有t t(4;14), t(14;16), del 17p(4;14), t(14;16), del 17p的患者有效的患者有效VDVD一線治療：對(duì)有或沒有一線治療