肺癌sbrt與免疫相關進展ppt課件

1、1;.Checkmate 017/ NCT01642004: 一線化療后進展的一線化療后進展的IV期肺鱗癌期肺鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇優(yōu)于多烯紫杉醇Brahmer J et al., NEJM 2015無論無論PD-L1表達水平高低均可觀察表達水平高低均可觀察到到OS和和PFS獲益獲益2;.August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilimumab 3mg/kg iv q3w 3csGolden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013,

2、1(6):365-372.3;.abscopal effect遠隔效應遠隔效應Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372.marked increase in CD8+ and TIA-1+(細胞毒性顆粒的標志細胞毒性顆粒的標志)4;.1 1235;.Cancer ImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識別系統(tǒng)識別“非己非己”，釋，釋放細胞因子激活獲得性放細胞因子激活獲得性免疫應答：免疫應答：NK細胞釋放細胞釋放IFN-增強增強巨噬細胞毒性和促進樹巨噬細胞毒性

3、和促進樹突狀細胞成熟。突狀細胞成熟。抗原呈遞細胞通過釋放抗原呈遞細胞通過釋放腫瘤抗原激活腫瘤抗原激活T細胞效細胞效應，產生獲得性免疫。應，產生獲得性免疫。未能清除的非己細胞存未能清除的非己細胞存活。活。細胞低水平表達共刺激細胞低水平表達共刺激分子（如分子（如B7.1和和B7.2），高水平表達協(xié)同抑制，高水平表達協(xié)同抑制分子（如分子（如B7-H1，即，即PD-L1）。）。通過三種方式：通過三種方式：（1）突變來減少刺激）突變來減少刺激免疫反應的抗原表達；免疫反應的抗原表達；（2）喪失表達）喪失表達NHC-I類類蛋白，使抗原無法呈遞蛋白，使抗原無法呈遞給免疫系統(tǒng)；給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理）

4、有其他抗原處理途徑使抗原無法結合途徑使抗原無法結合MHC-I類分子。類分子。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.6;.Therapies that Might Affect the Cancer-Immunity CycleChen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.J. Immunity, 2013, 39(1):1-10.7;.T細胞免疫的雙信號平衡8;.放療對內源性免疫系統(tǒng)作用放療對內源性免疫系統(tǒng)作用u 增加腫瘤微環(huán)境

5、中淋巴細胞；增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞；u 通過上調腫瘤抗原表達增強腫瘤識別和殺傷通過上調腫瘤抗原表達增強腫瘤識別和殺傷u 誘導免疫調節(jié)途徑誘導免疫調節(jié)途徑u 細胞因子發(fā)揮重要作用：細胞因子發(fā)揮重要作用：TNF-TNF-、IFN-IFN-；CD8+TCD8+T細胞和細胞和CD4+TCD4+T細胞浸潤和細胞浸潤和NK1.1+NKNK1.1+NK細細胞胞u CTLA-4CTLA-4：一種細胞毒性：一種細胞毒性CD8+TCD8+T細胞的負性調節(jié)因子，刺激細胞的負性調節(jié)因子，刺激CTLCTL抗腫瘤免疫作用抗腫瘤免疫作用u 放療聯(lián)合放療聯(lián)合CTLA-4CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細胞能動性，使其

6、更強作用于腫瘤病灶拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細胞能動性，使其更強作用于腫瘤病灶。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.9;.放療對內源性免疫系統(tǒng)作用放療對內源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關抗原和抗原呈遞：腫瘤相關抗原和抗原呈遞：u CTLCTL和樹突狀細胞（和樹突狀細胞（DCsDCs）u MHC-IMHC-I類分子和類分子和IIII類分子類分子u 免疫調節(jié)劑：免疫調節(jié)劑：HMGB-1HMGB-1和和TLRsTLRsu 調節(jié)性調節(jié)性T T細胞（細胞（TregTreg細胞）細胞）Jing Zheng et al, BioMed Resear

7、h International,2013.10;.放療放療 + 免疫治療免疫治療=？11;.Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. 1 12313;.局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實體瘤患者遠隔效應期實體瘤患者遠隔效應RT: 3.5GyRT: 3.5Gy* *10f10fGM-CSF GM-CSF 皮下注射皮下注射125g/m125g/m qdx14d qdx14d Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 79580314;.1818例例NSCLCNSCLC，2 2

8、例例CRCR（非照射病灶完全消失），（非照射病灶完全消失），2 2例例PRPR（非照射病灶最大徑縮?。ǚ钦丈洳≡钭畲髲娇s小30%30%以上）。以上）。Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實體瘤患者遠隔效應期實體瘤患者遠隔效應15;.治療相關毒副反應Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實體瘤患者遠隔效應期實體瘤患者遠隔效應16;.發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位發(fā)生遠

9、隔效應患者預后好（中位OS： 20.98個月個月 vs. 8.33個月）個月）Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實體瘤患者遠隔效應期實體瘤患者遠隔效應17;.SBRTSBRT聯(lián)合免疫相關研究聯(lián)合免疫相關研究Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. Ongoing trials of SBRT and immunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImm

10、unotherapycompletedNetherlands Cancer Institute NCT00879866Ib Metastatic NSCLC; disease control with first-line palliative chemotherapy 5 Gy x 4 Dose-escalated NHS-IL2 on 3 consecutive days q3 weekrecruitingThomas Jefferson University IMetastatic or recurrent solid tumor (NSCLC, H&N, RCC, skin,

11、melanoma) 8Gyx1 or 4Gyx5MK-3475 IVQ21d until PD or unacceptable toxicityUniversity of Pennsylvania NCT02303990 IMetastatic melanoma or NSCLC that failed anti PD-1 therapy Not startedPembrolizumab(schedule not stated)MD Anderson I/IIMetastatic solid tumor with 1 prior therapy; lung, liver, or adrenal

12、 lesion amenable to SBRT 12.5Gyx4 or 6Gyx10Dose-escalated Ipilimumab x4cs(Q3w)starting dose 3 mg/kg IV19;.SBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進行中進行中)試驗名稱及開始時試驗名稱及開始時間間研究階段研究階段招募人群招募人群放療方案放療方案PD-1/PD-L1藥物藥物NCT02221739（2014.06）II期期轉移性轉移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab 3mg/kg iv q3wNCT02239900（2014.09）I/II期期轉移性轉移性NS

13、CLC50Gy/4fIpilimumab 3mg/kg iv q3w NCT02303990（2014.11）I期期轉移性癌轉移性癌SBRT，具體未公布具體未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期期進展或轉移性進展或轉移性NSCLC20Gy/4f; 8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期期轉移性轉移性NSCLC30Gy/5f; 30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期期進展或轉移性進展或轉移性NSCLCSBRT, 2-

14、3f/w, 1.5-2wMPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02463994（2015.10）0期期轉移性轉移性NSCLCSBRT，具體未公布具體未公布MPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02587455（2015.10）I期期胸部腫瘤胸部腫瘤Palliative RadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期期轉移性轉移性NSCLC50Gy/5f GM-CSF 100g/m i.h.qdx14 d20;.1. Murine Lewis lung carcinoma(LLC) C57Bl/6

15、mice(A)Mouse model (LLC in C57/Bl6) study design (B)Observed tumor growth inhibitionHeuvel M M V D, et al. Journal of Translational Medicine, 2015, 13(1):32-32.放療聯(lián)合放療聯(lián)合NHS-IL2NHS-IL2免疫治療對腫瘤生長抑制作免疫治療對腫瘤生長抑制作用最明顯用最明顯放療與免疫臨床前研究21;. 放療療效依賴于宿主對放療療效依賴于宿主對IFN-I的應答反應的應答反應IFNAR1 KO: IFN- receptor -1 knockout

16、基因基因敲除敲除Byron C. Burnette, et al. Cancer Res; 2011, 71(7); 2488 9622;.2. C57BL/6 mice model: 放療延遲放療延遲LL/C腫瘤生長腫瘤生長, 消除消除CTL減慢減慢TGDX-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細胞路易斯肺癌細胞CTL: cytotoxic T lymphocytes細胞毒性細胞毒性T淋巴細胞淋巴細胞TGD: tumor growth delay腫瘤生長延遲腫瘤生長延遲Yu

17、ya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572放療與免疫臨床前研究23;.2. C57BL/6 mice model:Radiation delays LL/C tumor growth and CTLA-4 antibody-mediated immunomodulation increases TGDYuya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572X-ra

18、y irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細胞路易斯肺癌細胞CTL: cytotoxic T lymphocytes細胞毒性細胞毒性T淋巴細胞淋巴細胞TGD: tumor growth delay腫瘤生長延遲腫瘤生長延遲放療與免疫臨床前研究24;.3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產生遠隔效應拮抗劑產生遠隔效應放療與免疫臨床前研究25;.Optimal: 8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產生遠隔效應拮

19、抗劑產生遠隔效應放療與免疫臨床前研究26;.4. mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長生存腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長生存LLC tumor(Lewis lung carcinoma )/Bl57/cmRNA-based cancer vaccinesRadiation:36Gy/3fMariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 LLC: low immunogenic and radioresistant 27;.聯(lián)合治療后聯(lián)合治療后LLCLLC腫瘤中浸潤性免疫細胞增加腫瘤中浸潤性免

20、疫細胞增加Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:18028;.1 12329;.第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細胞亞群比例的變化淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的背景及目的1研究對象與方法研究對象與方法2結果與討論結果與討論3結論結論4病理確診的病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等等）；）；ECOG評分為評分為0-2分；分；年齡年齡18歲；歲；接受胸部單純放療，有可測量的病灶；接受胸部單純放療，有可測量的病

21、灶；如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復查骨髓功能恢復；如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復查骨髓功能恢復；肺功能良好；肺功能良好；排除免疫系統(tǒng)相關疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除免疫系統(tǒng)相關疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除放療禁忌，無嚴重內科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；排除放療禁忌，無嚴重內科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；能夠理解并簽署知情同意書。能夠理解并簽署知情同意書。研究對象（研究對象（ 2012 2012年年6 6月至月至20152015年年1212月，月，SBRT/CFRTSBRT/CFRT）入組標準：入組標準：33/54頁合并免疫相關性疾病的患者需排除；合并免疫

22、相關性疾病的患者需排除；放療前放療前7 7天至放療結束天至放療結束3030天內應用明確影響免疫功能藥物者需排除；天內應用明確影響免疫功能藥物者需排除；淋巴細胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內者需排除；淋巴細胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內者需排除；妊娠或哺乳期婦女需排除；妊娠或哺乳期婦女需排除；曾患惡性腫瘤者需排除；曾患惡性腫瘤者需排除；曾接受過胸部放療者需排除。曾接受過胸部放療者需排除。研究對象研究對象排除標準：排除標準：34/54頁方案具體步驟說明方案具體步驟說明首首次放療前次放療前0-70-7天天留留取外周血取外周血SBRTSBRT或者或者CFRTCFRT末次末次放療后放療后0-300-30天天留

23、留取外周血取外周血評效、隨訪和統(tǒng)計分析評效、隨訪和統(tǒng)計分析研究方法研究方法35/54頁流式細胞術流式細胞術淋巴細胞亞群淋巴細胞亞群第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細胞亞群比例的變化淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的背景及目的1研究對象與方法研究對象與方法2結果與討論結果與討論3結論結論4結果：患者特征（表結果：患者特征（表1 1）項目項目SBRT組組CFRT組組例數例數1143年齡年齡77.006.2161.8810.06性別性別 男性男性 n (%)8（72.70%）34（79.10%） 女性女性 n (%)3（27.30%）

24、9（20.90%）ECOG評分評分 ( 0: 1)6:519:24病理類型病理類型 非小細胞癌非小細胞癌1143 鱗癌鱗癌530腺癌腺癌511其他其他12分期分期 I期期10(T1-2aN0M0)3II期期1(T2bN0M0)4III期期021IV期期015照射照射GTV體積體積 (cm3)27.5924.53124.86106.50劑量分割方式劑量分割方式5-12.5Gy/f, 48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f, 50-70Gy/25-35f合用中成藥物比例合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋

25、巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化淋巴細胞總數變化淋巴細胞總數變化38/54頁結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化CD3+CD4+CD3+CD4+（T T誘導誘導/ /輔助）輔助）39/54頁CD4+CD45RA+幼稚幼稚T細胞主要存在于淋巴細胞主要存在于淋巴結副皮質區(qū)，等待被結副皮質區(qū)，等待被APC呈遞的抗原激活呈遞的抗原激活。照射范圍不同照射范圍不同SBRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶更多更多Neoantigen釋放，更多釋放，更多T細胞活細胞活化化CFRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶+ 淋巴結引流

26、區(qū)淋巴結引流區(qū)淋巴結及淋巴管內的淋巴結及淋巴管內的T細胞被殺死，細胞被殺死，血液循環(huán)中的血液循環(huán)中的T細胞進行補充細胞進行補充淋巴細胞歸巢和再循環(huán)淋巴細胞歸巢和再循環(huán)SBRT：外周血：外周血CD4+比例升高比例升高CFRT：外周血：外周血CD4+比例下降比例下降Nakayama Y, et al. Intern Med 1995, 34(10):959-965.Blomgren H, et al. Clin Oncol 1984, 9(4):289-298.結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化CD3+CD8+ TC

27、D3+CD8+ T抑制抑制40/54頁結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化CD19+BCD19+B細胞亞群比例變化細胞亞群比例變化43/54頁結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化CD8+CD28-TsCD8+CD28-Ts抑制性抑制性T T細胞亞群比例變化細胞亞群比例變化46/54頁結果：結果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化前后淋巴細胞總數及各亞群比例的變化CD8+CD28+TcCD8+CD28+

28、Tc細胞毒性細胞毒性T T細胞亞群比例變化細胞亞群比例變化47/54頁結果：放療后結果：放療后1 1月評效月評效p CFRT組組1月評效：月評效：PR 14例（例（32.60%），），SD 26例（例（60.50%），），PD 3例（例（7.00%）。）。p SBRT組組1月評效：月評效：PR 6例（例（54.55%），），SD 5例（例（45.45%）,PD 0例。例。p SBRTSBRT組患者組患者：病灶直徑縮小程度與與病灶直徑縮小程度與與CD3+CD8+CD3+CD8+亞群比例升高程度呈正相關（亞群比例升高程度呈正相關（pearsonpearson相關相關性性0.6140.614，p=0.044p=0.044）。）。p CFRTCFRT組