第五講：隊列研究

1、(cohort study) (cohort study) 隊隊 列列 研研 究究第四章第四章 基本原理基本原理隊列隊列原意是指古羅馬軍團中的一個分隊，流行病原意是指古羅馬軍團中的一個分隊，流行病學家加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一學家加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一群人，例如一組出生隊列有相同的出生年代，一群人，例如一組出生隊列有相同的出生年代，一組吸煙隊列有共同的吸煙經(jīng)歷。組吸煙隊列有共同的吸煙經(jīng)歷。暴露暴露 exposure 研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，或處于某種狀態(tài)，這些

2、因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量基本原理基本原理暴露暴露 exposure 研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量危險因素危險因素risk factor 是泛指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率升高的因素，是泛指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率升高的因素，也就是流行病學中廣義的也就是流行病學中廣義的“病因病

3、因”?；驹砘驹肀┞侗┞?exposure 研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量危險因素危險因素risk factor 是泛指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率升高的因素，是泛指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率升高的因素，也就是流行病學中廣義的也就是流行病學中廣義的“病因病因”。保護因素保護因素protective factor 是泛指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率下降的因素。是泛

4、指那些能夠使人群疾病發(fā)生頻率下降的因素?；驹砘驹韖 根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組與非暴露組，或是暴露程度不同的研究對象分成暴露組與非暴露組，或是暴露程度不同的若干組若干組q 隨訪隨訪一定時間，比較兩組或多組之間所研究一定時間，比較兩組或多組之間所研究(outcome(outcome，發(fā)病或死亡等，發(fā)病或死亡等) )發(fā)生率的差異，從而判斷研發(fā)生率的差異，從而判斷研究暴露因素與研究結局之間的關系究暴露因素與研究結局之間的關系基本原理基本原理隊列 未患某研究未患某研究 疾病疾病調(diào)查調(diào)查人群人群Yes NoYes

5、 No暴露組暴露組非暴露組非暴露組時間順序時間順序 是否是否某一因素某一因素結局（疾病）結局（疾?。╆犃醒芯康慕Y構模式圖隊列研究的結構模式圖隨訪隨訪隨訪隨訪v觀察法觀察法v設立對照設立對照, ,是分析流行病學是分析流行病學v由因及果由因及果, ,時間順序合理，可解決因果關系時間順序合理，可解決因果關系v可以觀察一種因素與多種疾病的關系可以觀察一種因素與多種疾病的關系研究特點研究特點用途用途v 前瞻性隊列研究前瞻性隊列研究v 歷史性隊列研究歷史性隊列研究v 雙向性隊列研究雙向性隊列研究研究類型研究類型研究類型研究類型時間順序時間順序 過去過去 現(xiàn)在現(xiàn)在 將來將來 歷史性隊列歷史性隊列雙向性隊列雙

6、向性隊列前瞻性隊列前瞻性隊列前瞻性隊列研究前瞻性隊列研究Prospective Cohort Study 研究隊列的確定是現(xiàn)在研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在暴露分組根據(jù)研究對象現(xiàn)在暴露分組需要隨訪需要隨訪(follow-up)(follow-up)結局在將來某時刻出現(xiàn)結局在將來某時刻出現(xiàn)優(yōu)點優(yōu)點時間順序增強病因推斷可信度時間順序增強病因推斷可信度直接獲得暴露與結局資料，結果可信直接獲得暴露與結局資料，結果可信能獲得發(fā)病率能獲得發(fā)病率缺點缺點所需樣本量大，花費大，時間長所需樣本量大，花費大，時間長影響可行性影響可行性應用條件應用條件明確地檢驗

7、假設明確地檢驗假設所研究疾病的發(fā)生率較高所研究疾病的發(fā)生率較高, ,一般不低于一般不低于55明確規(guī)定暴露因素和結局變量明確規(guī)定暴露因素和結局變量可靠的測量手段可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群能完成隨訪的人群足夠的人、財、物力足夠的人、財、物力歷史性隊列研究歷史性隊列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關研究對象在根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結局已出現(xiàn)不需要隨訪，研究開始時結

8、局已出現(xiàn)優(yōu)點優(yōu)點短期內(nèi)完成資料的收集和分析短期內(nèi)完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果時間順序仍是由因到果省時、省力、出結果快省時、省力、出結果快缺點缺點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關研究對象的暴露需要足夠完整可靠的過去某段時間有關研究對象的暴露和結局的歷史記錄或檔案材料和結局的歷史記錄或檔案材料 雙向性隊列研究雙向性隊列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study研究隊列的確定是過去研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組根據(jù)研究對象過去某時刻的暴

9、露情況分組需要隨訪需要隨訪結局可能已出現(xiàn)結局可能已出現(xiàn)隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施v在大量病例對照研究基礎上在大量病例對照研究基礎上+ +文獻資料文獻資料+ +個人經(jīng)個人經(jīng)驗一般是選擇一種或一組相關因素與多種疾病的驗一般是選擇一種或一組相關因素與多種疾病的關系關系v主要的暴露因素以外的可影響結局的因素也應主要的暴露因素以外的可影響結局的因素也應事先考慮，特別是混雜因素事先考慮，特別是混雜因素確定研究因素確定研究因素隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施確定研究結局確定研究結局隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施 選擇研究對象選擇研究對象隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施

10、v具有代表性的人群具有代表性的人群v未患所研究疾病未患所研究疾病 v分為分為暴露人群暴露人群和和暴露組暴露組v 一般是指超額暴露于可疑病因或生一般是指超額暴露于可疑病因或生活習慣或職業(yè)可能與所研究疾病有關的人活習慣或職業(yè)可能與所研究疾病有關的人, ,即高危人群即高危人群. .如如: :吸煙人群吸煙人群, ,井下工人井下工人, ,冶煉工人等冶煉工人等. .指一個地區(qū)的全部人口或其樣本指一個地區(qū)的全部人口或其樣本. .v 如組織人群如組織人群( (機關單位機關單位, ,企事團體等企事團體等) ) 選擇研究對象選擇研究對象隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施 對照人群除暴露因素的影響外對照人群除

11、暴露因素的影響外, , 其他各種其他各種因素的影響或人群的特征因素的影響或人群的特征( (如年齡如年齡, ,性別性別, ,職業(yè)職業(yè), ,民族等民族等) )都應盡可能與暴露組相似都應盡可能與暴露組相似. .非暴露組非暴露組 選擇研究對象選擇研究對象隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施v內(nèi)對照內(nèi)對照v外對照外對照v總人口對照總人口對照v多重對照多重對照v 一般人群中所研究疾病的發(fā)病率（P0）v 暴露人群的發(fā)病水平P1(D=P1-P0),D值越大,N越小 相對危險度（risk ratio, RR）v 值 v 把握度1- 01pRRp 確定隊列大小確定隊列大小隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實

12、施 確定隊列大小確定隊列大小隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施20121100)(2PPqpqpZqpZN)/2p(pp01p1=q00p1=q11p1=q01pRRp 已知已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，計算樣本量，計算樣本量（要求兩組樣本量相等（要求兩組樣本量相等) 根據(jù)上述條件根據(jù)上述條件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得代入公式得 N=2310 考慮到失訪，實際上每組需擴大考慮到失訪，實際上每組需擴大10%，即，即2541人人 確定隊列大小確定隊列大小隊列研究的設計與實施隊

13、列研究的設計與實施 資料的收集與隨訪資料的收集與隨訪隊列研究的設計與實施隊列研究的設計與實施 v基線資料基線資料v暴露的資料暴露的資料v個體的其他信息個體的其他信息v隨訪隨訪v隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪對象、內(nèi)容和方法v隨訪間隔、隨訪者隨訪間隔、隨訪者v觀察終點、終止時間觀察終點、終止時間v資料收集資料收集 v查閱紀錄查閱紀錄v調(diào)查詢問調(diào)查詢問 v健康或疾病檢查健康或疾病檢查v環(huán)境監(jiān)測等環(huán)境監(jiān)測等隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析病例病例非病例非病例合計合計暴露組暴露組aba+b非暴露組非暴露組cdc+d合計合計a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率對照

14、組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關系素與疾病之間有可能存在因果關系v累積發(fā)病率累積發(fā)病率(cumulative incidence rate CI)(cumulative incidence rate CI) CI=D/NCI=D/N D: D:某固定人群在一定時間內(nèi)某病新發(fā)病例數(shù)某固定人群在一定時間內(nèi)某病新發(fā)病例數(shù) N:N:觀察時期開始時的總人數(shù)觀察時期開始時的總人數(shù)應用應用: :人群比較固定人群比較固定, ,且能穩(wěn)定地維持在一個較長的觀察期且能穩(wěn)定地維持在一個較長的觀察期. . 隊列研究資

15、料的分析隊列研究資料的分析 率的計算率的計算v發(fā)病密度發(fā)病密度(incidence density ID)(incidence density ID)也叫人時發(fā)病率也叫人時發(fā)病率 ID=D/PTID=D/PT PT:(person time) PT:(person time) 人年人年: :一個人觀察一年算為一人年一個人觀察一年算為一人年應用應用: :人口不固定人口不固定, ,變動較大的人群變動較大的人群. .隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 率的計算率的計算隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 人年的計算人年的計算人年人年: :一個人觀察一年算為一人年一個人觀察一年算為一人年v大樣本大樣

16、本: :年初人數(shù)年初人數(shù)+ +年末人數(shù)年末人數(shù)/2/2( (近似法近似法) )v小樣本小樣本: :以個人為單位計算以個人為單位計算( (精確法精確法) )隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 率的顯著性檢驗率的顯著性檢驗隊列研究資料歸納整理表 病例非病例合計發(fā)病率暴露組aba+b=n1a/n1非暴露組cdc+d=n0c/n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t )()()()(22dbcadcbaNbcadx隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 率的顯著性檢驗率的顯著性檢驗隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 聯(lián)系強度的計算聯(lián)系強度的計算1 1 相對危險度相對危險度RRRR（ ris

17、k ratio）010ncnaIIRRe 意義意義: :暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯(lián)強度越大值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯(lián)強度越大 Ie：暴露組率：暴露組率Io：非暴露組率：非暴露組率隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 聯(lián)系強度的計算聯(lián)系強度的計算1 1 相對危險度相對危險度RRRR（ risk ratio）RRRR與關聯(lián)強度與關聯(lián)強度RR關聯(lián)強度關聯(lián)強度0.91.01.01.1 無無0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9強強0.110很強很強隊列研

18、究資料的分析隊列研究資料的分析 聯(lián)系強度的計算聯(lián)系強度的計算2 2 特異危險度特異危險度 ARAR（ attributable ratio） 意義意義: :暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR意義意義: :RR 吸煙對肺癌的病因學意義較大吸煙對肺癌的病因學意義較大AR 戒煙對心血管疾病的預防作用較大，戒煙對心血管疾病的預防作用較大， 即公共衛(wèi)生意義較大即公共衛(wèi)生意義較大 RR與與AR的區(qū)別的區(qū)別疾病疾病吸煙

19、者吸煙者非吸煙者非吸煙者RRAR肺癌肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病心血管疾病294.67169.541.7125.13（1/10萬人年）萬人年）隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 聯(lián)系強度的計算聯(lián)系強度的計算3 3 人群歸因危險度人群歸因危險度 意義意義: :全人群與非暴露組比較，由于暴露因素所增加的疾病發(fā)生率的大小全人群與非暴露組比較，由于暴露因素所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 (population attributable risk PAR)PAR= ItI0 It：總人群率：總人群

20、率Io：非暴露組率：非暴露組率4 4 人群歸因危險度百分比人群歸因危險度百分比 PAR%意義意義: %100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPAReePe：總人群的暴露比例：總人群的暴露比例（人群病因分值人群病因分值）隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 聯(lián)系強度的計算聯(lián)系強度的計算實例實例: : 在在19631963年年McbrideMcbride報告反應停與肢體缺陷關系的隊列研究中報告反應停與肢體缺陷關系的隊列研究中結果如下：結果如下： 1 1 服反應停者胎兒肢體缺陷發(fā)病率為服反應停者胎兒肢體缺陷發(fā)病率為42%(Ie)42%(Ie) 2 2 未服反應停者胎兒肢體缺陷發(fā)病率為

21、未服反應停者胎兒肢體缺陷發(fā)病率為0.24%(Iu)0.24%(Iu) 3 3 人群中胎兒肢體缺陷發(fā)病率為人群中胎兒肢體缺陷發(fā)病率為0.28%(It)0.28%(It) 試計算各危險度測量的數(shù)值？試計算各危險度測量的數(shù)值？RRRR、ARAR、PAR%PAR%RR=AR=PAR%=隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 標化死亡比標化死亡比( (standardized mortality ratio SMR)SMR)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)標準人口（全人口）預死亡）數(shù)研究人群中觀察發(fā)?。⊿MR v有些人群特殊暴露人數(shù)較少，不便計算出發(fā)病率有些人群特殊暴露人數(shù)較少，不便計算出發(fā)病率v無法獲得發(fā)病率或死亡率資

22、料無法獲得發(fā)病率或死亡率資料適用條件：適用條件：隊列研究資料的分析隊列研究資料的分析 標化死亡比標化死亡比( (standardized mortality ratio SMR)SMR)意義：意義： SMR=1 實際死亡數(shù)等于標準人群預期死亡數(shù)實際死亡數(shù)等于標準人群預期死亡數(shù) SMR1 實際死亡數(shù)大于標準人群預期死亡數(shù)實際死亡數(shù)大于標準人群預期死亡數(shù) SMR1 實際死亡數(shù)少于標準人群預期死亡數(shù)實際死亡數(shù)少于標準人群預期死亡數(shù)v選擇偏倚選擇偏倚v失訪偏倚失訪偏倚v信息偏倚信息偏倚v混雜偏倚混雜偏倚隊列研究常見偏倚隊列研究常見偏倚二硫化碳二硫化碳（CSCS2 2）v神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響

23、脂蛋白代謝，造成神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病心血管疾病v長期接觸低濃度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、長期接觸低濃度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多發(fā)性神經(jīng)炎、動脈粥樣硬樣等多發(fā)性神經(jīng)炎、動脈粥樣硬樣等v短時間接觸高濃度的二硫化碳蒸氣可急性中毒短時間接觸高濃度的二硫化碳蒸氣可急性中毒 2020世紀世紀6060年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所HernbergHernberg和和TolonenTolonen教授所做的教授所做的5 5年前瞻性隊列研究確定了年前瞻性隊列研究確定了二硫化碳長期低劑量暴露與冠心病的因果關系二硫化碳長期低劑量暴露與冠心病的

24、因果關系 一一 確定研究因素確定研究因素 v 研究因素研究因素 長期低劑量的長期低劑量的CS2暴露暴露v 定義定義 有有CS2暴露，在不至引起急性中毒的間工暴露，在不至引起急性中毒的間工作至少作至少5年以上年以上 二二 確定研究結局確定研究結局 結局指標結局指標 心肌梗死心肌梗死 血壓變化 心電圖的改變 心絞痛發(fā)作三三 確定研究現(xiàn)場和人群確定研究現(xiàn)場和人群 暴露組暴露組 19421967年間某粘纖廠年間某粘纖廠25至至64歲，至少有歲，至少有5年年CS2暴暴露史的所有工人露史的所有工人(343名名,全為男性全為男性)對照組對照組 年齡相差不超過年齡相差不超過3歲，出生地區(qū)相同，工種的體力消歲，

25、出生地區(qū)相同，工種的體力消耗相當，在同一城市的造紙廠隨機選擇的耗相當，在同一城市的造紙廠隨機選擇的343名男性工名男性工人人 四四 資料收集資料收集 v查閱檔案記錄查閱檔案記錄 用藥情況、既往車間用藥情況、既往車間CS2的濃度等的濃度等v詢問詢問 姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間的體力活動情況間的體力活動情況v實驗室檢查實驗室檢查 血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間大小、體重及車間CS2濃度的動態(tài)變化濃度的動態(tài)變化 五五 質量控制質量控制 v采用國際通用的標準

26、和規(guī)定采用國際通用的標準和規(guī)定 v事先校準各種儀器和設備事先校準各種儀器和設備v重復測量和分析某些指標重復測量和分析某些指標 六六 資料分析資料分析vCS2暴露組發(fā)生心肌梗死的相對危險度為暴露組發(fā)生心肌梗死的相對危險度為3.57，兩組，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性顯著性（表（表1）vCS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同（表（表2） 發(fā)發(fā) 病病 數(shù)數(shù) 5 年年 累累積積 發(fā)發(fā)病病 率率 （ %） RR RR95%CI 暴暴 露露 組組 （ 343 人人 ） 致致 死死 性性 14 4.08 4.69