2016-23癌基因與抑殷

1、癌基因，抑癌基因癌基因，抑癌基因和生長因子和生長因子細(xì)胞正常正正調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)負(fù)負(fù)調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)抑制增殖，促進(jìn)分化、抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡促進(jìn)細(xì)胞生長、增促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖殖,阻止分化阻止分化細(xì)胞生長增殖的調(diào)控細(xì)胞生長增殖的調(diào)控細(xì)胞異常正正調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)負(fù)負(fù)調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)衰老衰老退型性疾病等退型性疾病等細(xì)胞異常正正調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)負(fù)負(fù)調(diào)調(diào)信信號(hào)號(hào)腫瘤腫瘤心血管病等心血管病等休休 眠眠第一節(jié)第一節(jié) 癌基因癌基因（Oncogenes ）編碼產(chǎn)物作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長。編碼產(chǎn)物作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長。一、癌基因一、癌基因 廣泛存在廣泛存在 序列高度保守序列高

2、度保守 被激活后，導(dǎo)致細(xì)胞癌變被激活后，導(dǎo)致細(xì)胞癌變生長因子生長因子生長因子受體生長因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子生長相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子生長相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（一一）細(xì)胞癌基因）細(xì)胞癌基因存在于細(xì)胞基因組中促進(jìn)增殖的基因。存在于細(xì)胞基因組中促進(jìn)增殖的基因。原癌基因：原癌基因：正常細(xì)胞中處于正常表達(dá)調(diào)控狀態(tài)的細(xì)胞癌基因正常細(xì)胞中處于正常表達(dá)調(diào)控狀態(tài)的細(xì)胞癌基因。癌基因：癌基因：結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常，使細(xì)胞增殖分化異常。被激活的原癌基因。結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常，使細(xì)胞增殖分化異常。被激活的原癌基因。是致瘤是致瘤病毒病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細(xì)中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因。胞轉(zhuǎn)化的基因。（二二）病毒

3、癌基因）病毒癌基因病毒癌基因起源于細(xì)胞癌基因病毒癌基因起源于細(xì)胞癌基因癌基因癌基因生長因子生長因子（PDGF(sis),FGF(int-2,hst,fgf-5),EGF,TGF)生長因子受體（生長因子受體（酪氨酸激酶突變：缺酪氨酸激酶突變：缺失胞外配體結(jié)合域、胞內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)域）失胞外配體結(jié)合域、胞內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)域）v-erbB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（非受體型酪氨酸激酶，（非受體型酪氨酸激酶，缺乏缺乏C端負(fù)調(diào)控區(qū)）端負(fù)調(diào)控區(qū)）轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子（myc）轉(zhuǎn)錄延伸因子調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄延伸因子調(diào)節(jié)蛋白（VHL蛋白與蛋白與延伸因子延伸因子B、C結(jié)合，抑制延伸）結(jié)合，抑制延伸）翻譯起始因子翻譯起始因子（eIF-4E

4、）核基質(zhì)蛋白核基質(zhì)蛋白細(xì)胞質(zhì)骨架蛋白細(xì)胞質(zhì)骨架蛋白（形態(tài)異常、結(jié)構(gòu)紊（形態(tài)異常、結(jié)構(gòu)紊亂、極性喪失、侵襲生長）亂、極性喪失、侵襲生長）基因組穩(wěn)定相關(guān)蛋白基因組穩(wěn)定相關(guān)蛋白（DNA損傷修復(fù)）損傷修復(fù)）細(xì)胞永生相關(guān)蛋白細(xì)胞永生相關(guān)蛋白（端粒激活）（端粒激活）三、癌基因活化的機(jī)制三、癌基因活化的機(jī)制（一）獲得強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子（一）獲得強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子病毒病毒 宿主宿主生長因子生長因子gag pol envLTR（二）染色體易位（二）染色體易位（三）基因擴(kuò)增（三）基因擴(kuò)增基因拷貝數(shù)增至幾十至幾千倍。產(chǎn)物過量表達(dá)?；蚩截悢?shù)增至幾十至幾千倍。產(chǎn)物過量表達(dá)。乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等有乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等有

5、C-myb擴(kuò)增。擴(kuò)增。乳腺癌乳腺癌HER2擴(kuò)增。擴(kuò)增。（四）點(diǎn)突變（四）點(diǎn)突變膀胱癌膀胱癌RasRas突變，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸突變，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸 出現(xiàn)出現(xiàn)新新的表達(dá)產(chǎn)物的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)出現(xiàn)過量過量的正常表達(dá)產(chǎn)物的正常表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)出現(xiàn)異常異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：癌基因激活的結(jié)果：表皮生長因子受體家族與分子靶向治療表皮生長因子受體家族與分子靶向治療n肺癌肺癌EGFR是主要靶點(diǎn)是主要靶點(diǎn)nFDA批準(zhǔn)： 1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如吉），如吉非替尼（非替尼（gefitinib）/易瑞沙（易瑞沙（Ireasa）和厄洛替）和

6、厄洛替尼（尼（erlotinib）/特羅凱（特羅凱（Taceva） 2.人源化單克隆抗體，如人源化單克隆抗體，如EGFR特異性抗體愛必妥特異性抗體愛必妥（cetuxmab）和）和HER2特異性抗體赫賽?。ㄌ禺愋钥贵w赫賽汀（trastuzumab）TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngioge

7、nesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2腫瘤細(xì)胞中EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)第二節(jié) 抑癌基因抑癌基因Anti-Anti-oncogenesoncogenes抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。形成的基因。抑制增殖抑制增殖促進(jìn)分化促進(jìn)分化促進(jìn)凋亡促進(jìn)凋亡常見的抑癌基因常見的抑癌基因抑癌基因失活機(jī)制抑癌基因失活機(jī)制純合性缺失純合性缺失雜合性丟失雜合性丟失突變失活突變失活高甲基化高甲基化甲基化水升高甲基化水升高1.1.雌激素受體（雌激素受體（ERER）基因基因表達(dá)與否是乳腺癌激素治療的一個(gè)腫瘤標(biāo)記物。約1/3的乳腺癌患者

8、初診時(shí)ER表達(dá)陰性；許多乳腺癌患者隨著病情進(jìn)展, ER由陽性變成陰性。研究認(rèn)為, ER基因的甲基化異常是其失活的主要機(jī)制。DNA甲基化作非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)志甲基化作非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)志Biomarkers Med. (2013) 7(1), 49（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）基因）三、抑癌基因的作用機(jī)制三、抑癌基因的作用機(jī)制G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNARb蛋白蛋白返回目錄返回目錄返回主頁返回主頁 RB RB RB+ RB+ RB+ RBNormal individualHas 2 RB+ allelesLoss of one

9、 allele in somaticcells has no effect; loss of oneallele in germ cells createscarrier with wild phenotypeLoss of second allele somaticcells induces tumor formationFig. Retinoblastoma is caused by loss of both copies of the RB gene inchromosome band 13 q14. In the inherited form, one chromosome hasa

10、deletion in this region, and the second copy is lost by somaticform,both copies are lost by individual somatic events.P53P53蛋白蛋白解鏈酶解鏈酶P21蛋白蛋白細(xì)胞停滯于細(xì)胞停滯于G G1 1期期細(xì)胞調(diào)亡細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白蛋白 DNA損傷損傷P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修復(fù)成功修復(fù)修復(fù)失敗修復(fù)失敗GADD45DNADNA損傷修復(fù)蛋白損傷修復(fù)蛋白多步驟、多因素多步驟、多因素多個(gè)癌相關(guān)基因的異常激活或失活多個(gè)癌相關(guān)基因的異常激活或失

11、活原癌基因激活和抑癌基因失活同時(shí)存在原癌基因激活和抑癌基因失活同時(shí)存在1. 癌變是多基因、多步驟、多因素的復(fù)雜癌變是多基因、多步驟、多因素的復(fù)雜過程過程四、癌基因、抑癌基因作用特點(diǎn)四、癌基因、抑癌基因作用特點(diǎn) 上皮細(xì)胞過度增生可能涉及上皮細(xì)胞過度增生可能涉及FAP、MCC基因的突變或基因的突變或缺失；缺失； 過度增生到早期腺瘤可能與過度增生到早期腺瘤可能與DNA低甲基化相關(guān)；低甲基化相關(guān)； 早期到中期腺瘤涉及早期到中期腺瘤涉及K-ras突變；突變； 中期到晚期腺瘤涉及中期到晚期腺瘤涉及DCC基因丟失；基因丟失； 從晚期腺瘤到結(jié)、直腸腺癌涉及從晚期腺瘤到結(jié)、直腸腺癌涉及p53基因缺失；基因缺失；

12、 轉(zhuǎn)移癌還涉及轉(zhuǎn)移癌還涉及nm基因的突變、血管生長因子基因表達(dá)基因的突變、血管生長因子基因表達(dá)增高等。增高等。結(jié)、直腸癌發(fā)生發(fā)展的結(jié)、直腸癌發(fā)生發(fā)展的6 6個(gè)階段相關(guān)的基因或因素個(gè)階段相關(guān)的基因或因素肺腺癌發(fā)生過程中的分子遺傳變異肺腺癌發(fā)生過程中的分子遺傳變異 肺腺癌發(fā)生過程中的分子遺傳變異肺腺癌發(fā)生過程中的分子遺傳變異 從上次有絲分裂結(jié)束開始到下一個(gè)有絲分裂結(jié)束為止 ,周而復(fù)始的生長過程。DNA 合 成前期 ( G1 期) DNA 合 成 期 ( S 期) 、DNA 合 成 后 期 ( G2期) 有絲分裂期 (M 期)2. 細(xì)胞周期細(xì)胞周期和和凋亡凋亡是調(diào)控關(guān)鍵是調(diào)控關(guān)鍵P53與細(xì)胞周期與細(xì)

13、胞周期損傷大量表達(dá)蛋白表達(dá)結(jié)合磷酸化阻止細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)：檢驗(yàn)點(diǎn)：34癌基因、抑癌基因與細(xì)胞凋亡促進(jìn)凋亡：促進(jìn)凋亡：p53，腺病毒，腺病毒EIA，細(xì)胞表，細(xì)胞表面抗原面抗原Fas，c-myc，TGF-b b1 、TNF抑制凋亡：突變型抑制凋亡：突變型p53，bcl-2、pRb、ras、EBV 的的BHRF-11. P53被被DNA損傷激活，阻損傷激活，阻G1/S進(jìn)展，輕者修復(fù)，進(jìn)展，輕者修復(fù)，重者凋亡，避免重者凋亡，避免DNA突變；激活突變；激活bad，誘導(dǎo)凋，誘導(dǎo)凋亡亡突變型突變型p53：抑制：抑制c-myc介導(dǎo)的凋亡介導(dǎo)的凋亡2. Fas膜蛋白，屬腫瘤壞死因子膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體受體(

14、TNFR) 和神經(jīng)和神經(jīng)生長因子生長因子受體受體(NGF) 家族家族抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡需與配體結(jié)合發(fā)揮作用。需與配體結(jié)合發(fā)揮作用。3. TGF-b b1抑制肝細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡抑制肝細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡4. bcl-2抑制凋亡，延長細(xì)胞壽抑制凋亡，延長細(xì)胞壽 命；成熟和衰老命；成熟和衰老細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)5. Rb 抑制凋亡；抑制凋亡； Rb高表達(dá)高表達(dá)抑制抑制p53誘導(dǎo)的凋亡；誘導(dǎo)的凋亡； 突變突變Rb對(duì)凋亡無影響。對(duì)凋亡無影響。37細(xì)胞凋亡與腫瘤腫瘤細(xì)胞中，抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)，促進(jìn)凋腫瘤細(xì)胞中，抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)，促進(jìn)凋亡的基因功能減弱亡的基因功能減弱 腫瘤中凋亡小于增殖腫瘤中凋亡小于增殖機(jī)體免疫反應(yīng)誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡的功能不全機(jī)體免疫反應(yīng)誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡的功能不全38第三節(jié) 生長因子與心血管病1. 原發(fā)性高血壓：原