細(xì)菌的耐藥性與控制策略講解課件

1、細(xì)菌細(xì)菌(xjn)(xjn)的耐藥性與控制策略的耐藥性與控制策略 細(xì)菌感染威脅著人類的生存。1928年Flemming發(fā)現(xiàn)了青霉素,1941用于臨床,細(xì)菌性疾病的治療從此進(jìn)入了抗生素時(shí)代?？股剡@一“神奇的藥物”曾使人類有效控制了許多可怕的細(xì)菌感染性疾病,發(fā)病率和死亡率明顯下降。然而進(jìn)入20世紀(jì)80年代,細(xì)菌感染并不因?yàn)榭咕幬锏膹V泛使用而減少,而是出現(xiàn)了更多的細(xì)菌感染;更令人擔(dān)憂的是,越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性,甚至多重耐藥性（multiple resistance),變得愈加難以對付,成為人類健康事業(yè)面臨的嚴(yán)重問題之一。甚至還有的菌株對藥物產(chǎn)生依賴性，既離開(l ki)該抗生素則不能生長。

2、第一頁，共三十五頁。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)菌細(xì)菌(xjn)(xjn)的耐藥性的耐藥性 耐藥性（drug resistance）是指細(xì)菌對藥物所具有的相對的抵抗力。耐藥性的程度依該藥對細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。 一細(xì)菌耐藥性的分類一細(xì)菌耐藥性的分類 從遺傳學(xué)的角度，細(xì)菌耐藥性可分為： (一一) 固有耐藥固有耐藥(intrinsic resistance): 相傳的天然耐藥性 （二）獲得性耐藥（二）獲得性耐藥(acquired resistance): 病原菌因各種不同原因?qū)咕幬锂a(chǎn)生了抵抗力(即由原來(yunli)敏感變?yōu)椴幻舾?,致使療效降低或治療失敗。多重耐藥性：(multidrug r

3、esistance,MDR) 是指細(xì)菌同時(shí)對多種作用機(jī)制不同(或結(jié)構(gòu)完全各異)的抗菌藥物具有耐性。 交叉耐藥性：(cross resistance) 是指細(xì)菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后,對其他作用機(jī)制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。第二頁，共三十五頁。二二 細(xì)菌耐藥性的控制細(xì)菌耐藥性的控制 1.基因突變導(dǎo)致的耐藥性 由抗生素敏感基因突變?yōu)槟退幮曰蛞詥我?dny)耐藥性為主。 2.R質(zhì)粒決定的耐藥性 特點(diǎn)：可從宿主菌檢出R質(zhì)粒；以多重耐藥性常見；因質(zhì)粒丟失成為敏感菌株第三頁，共三十五頁。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)菌細(xì)菌(xjn)(xjn)耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的過程也就是染色體或

4、質(zhì)粒上基因(jyn)表達(dá)的過程。 一鈍化酶的產(chǎn)生一鈍化酶的產(chǎn)生 耐藥菌通過合成某種鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。 （一）（一） -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （-lactamase)lactamase) 對青霉素和頭孢酶素類耐藥的菌株產(chǎn)生該酶。（二）氨基糖苷類鈍化酶二）氨基糖苷類鈍化酶（aminoglycoside modified enzymes)第四頁，共三十五頁。 對氨基糖苷類藥物(yow)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥機(jī)理是耐藥性菌株產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶，使該類抗生素，如氯霉素，卡那霉素等羥基磷酸化，而將抗菌藥物(yow)鈍化酶失活。 （三）（三） 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chlorampheni

5、col acetyl transerase) 由質(zhì)粒編碼的該酶使氯霉素乙?；セ钚?。 （四）（四） 甲基化酶甲基化酶 金黃色葡萄球菌攜帶的耐藥性質(zhì)粒編碼產(chǎn)生一種甲基化酶 ，可使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，而產(chǎn)生對紅霉素的耐藥性。第五頁，共三十五頁。 二二 藥物作用的靶部位發(fā)生改變藥物作用的靶部位發(fā)生改變 細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對抗生素的作用靶位 進(jìn)行化學(xué)修飾,或通過基因突變造成靶位變異(alterationoftargetsite),使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降,失去(shq)殺菌作,但細(xì)菌的生理功能正常。 （一）核糖體（一）核糖體 核糖體30S亞基S12蛋白發(fā)生構(gòu)象變

6、化,鏈霉素失去結(jié)合受體而不能發(fā)揮抑菌作用。肺炎鏈球菌能產(chǎn)生甲基化酶,使23SrRNA上的一個(gè)關(guān) 鍵性的腺瞟呤殘基甲基化,使大環(huán)內(nèi)醋類抗生 素與靶位即核糖體5OS亞基結(jié)合力下降而導(dǎo)致耐藥。第六頁，共三十五頁。 （二）青霉素結(jié)合蛋白（二）青霉素結(jié)合蛋白（PBP） -內(nèi)酰胺類抗生素與其作用靶位PBP結(jié)合后，可干擾肽聚糖的正常合成,導(dǎo)致細(xì)菌死亡(swng)。但是,某些革蘭陽性菌(如肺炎鏈球菌)和革蘭陰性菌(如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌)能改變其PBP的結(jié)構(gòu),使之與-內(nèi)酰胺類親和力降低而導(dǎo)致耐藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶,PBP發(fā)生改變在耐藥性形成上具有非常重要的作用。第七頁，共三十五頁。 （三）二氫葉

7、酸代謝酶（三）二氫葉酸代謝酶 甲氧芐啶(TMP)通過抑制二氫葉酸還原酶(Mr21000)而殺菌(sh jn),但耐藥菌能產(chǎn)生大量的功能相同的新蛋白(Mr21000)，不被TMP抑制。細(xì)菌改變二氫葉酸合成酶構(gòu)型,與磺膠藥的親和力下降100倍,敏感菌轉(zhuǎn)為耐藥菌。第八頁，共三十五頁。 三三 藥物積累不足藥物積累不足 (一一) 減少藥物吸收減少藥物吸收(reduced drug uptake) 由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變,阻止藥物吸收,使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮作用。例如,分枝桿菌的細(xì)胞壁存在異常緊密的結(jié)構(gòu),通透性極低;銅綠假單胞菌外膜上由孔蛋白構(gòu)成的蛋白通道較特殊(tsh),通透能力比

8、大腸埃希菌低100多倍,加之生物膜(biofilm)的形成而使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體,故結(jié)核分校桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯的天然耐藥性。第九頁，共三十五頁。 革蘭陰性菌具有選擇性低通透性的外膜屏障,微孔蛋白通道對一些抗菌藥物的進(jìn)人具有阻礙作用,故對許多抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性;而革蘭陽性菌無外膜屏障,對許多疏水性抗生素(如-內(nèi)酰胺類)更為敏感(mngn)。在接觸抗生素后,細(xì)菌可改變外膜蛋白的組成或減少其數(shù)量(如OmpF和OmpC的表達(dá)減少),降低外膜通透性,產(chǎn)生獲得性耐藥,如鼠傷寒沙門菌對多種抗生素耐藥,即為其缺乏蛋白通道。亞胺培南通過通道OprD2擴(kuò)散,銅綠假單胞菌因缺乏OPE-D2

9、而呈耐藥。第十頁，共三十五頁。 第十一頁，共三十五頁。 （二）增加藥物排出（二）增加藥物排出(enhanced drug effIux) 細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是,具有能量依賴性的主動(dòng)外排系統(tǒng),可將不同結(jié)構(gòu)(jigu)的抗生素(如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、內(nèi)酰胺類等)同時(shí)泵出體外,使菌體內(nèi)的抗生素濃度明顯降低,不足以殺死細(xì)菌。細(xì)菌還具有僅排出一種或一類抗菌藥物的“單”耐藥系統(tǒng),如最早發(fā)現(xiàn)的大腸埃希菌四環(huán)素主動(dòng)外排泵,能通過質(zhì)膜蛋白TetA利用跨膜氫離子梯度,即質(zhì)子驅(qū)動(dòng)力（proton motive force,PMF)作為能量,將累積到一定濃度的四環(huán)素泵出胞外,阻止它作用于靶位核糖

10、體。第十二頁，共三十五頁。 據(jù)組成和外排機(jī)制,主動(dòng)外排系統(tǒng)可分為主要易化家族、腫瘤耐藥性調(diào)節(jié)分化家族、萄球菌多重耐藥家族和ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)器;按能量依賴形式,分為:具有2個(gè)跨膜單位和2個(gè)ATP結(jié)合單位,利用ATP-Na+-K+泵作動(dòng)力;單跨膜單位,利用質(zhì)子泵作動(dòng)力進(jìn)行反向轉(zhuǎn)運(yùn)。 主動(dòng)外排系統(tǒng)通常由外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、外膜通道蛋白和連接蛋白(或輔助蛋白)三部分成。例如,銅綠假單胞菌MexAB-OprWI外排系統(tǒng)包括:MexB:具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能,鑲嵌(xingqin)在細(xì)胞膜;OPrM:位于細(xì)胞外膜,具有孔蛋白的作用; MexA:為輔助蛋白,存在于外膜和膜之間,起連接MexB和OprM的作用。第十三頁，共

11、三十五頁。 內(nèi)酰胺類經(jīng)外膜孔蛋白進(jìn)入周漿間隙，結(jié)合細(xì)胞膜外側(cè)，被MexB捕獲，借助MexA輔助蛋白橋聯(lián)作用，經(jīng)OprM排出菌體。非內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)外膜孔蛋白進(jìn)入周漿間隙后，通過擴(kuò)散等過程穿過細(xì)胞膜進(jìn)入菌體，MexB可在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)捕獲這些抗生素,經(jīng)過MexA和OprM協(xié)同作用排到細(xì)胞外。 MexAB-OprM等主動(dòng)外排系統(tǒng)與外膜通透性降低的協(xié)同作用,使得銅綠假單胞菌對多種類型的抗菌藥物耐藥。 具有抗菌藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)的病原菌主要是:大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、流感(li n)桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結(jié)核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動(dòng)外排系統(tǒng),可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)

12、能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動(dòng)外排系統(tǒng),可能與其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。 第十四頁，共三十五頁。 四、四、 抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系 耐藥菌株出現(xiàn)和擴(kuò)散的因素繁多,但起關(guān)鍵作用的是:耐藥基因發(fā)生突變使耐藥譜增大;細(xì)菌間遺傳物質(zhì)交換,將耐藥基因轉(zhuǎn)移到新宿主;醫(yī)院及社區(qū)抗生素的廣泛應(yīng)用(yngyng),為耐藥菌產(chǎn)生和存在于體內(nèi),或更為廣泛地?cái)U(kuò)散,以及引起疾病提供了重要的選擇壓力(selective pressure)。前兩個(gè)為細(xì)菌本身生物特性因素,是耐藥性產(chǎn)生的客觀依據(jù),后一個(gè)是人為因素,是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動(dòng)力。此外,還與感染控制措施應(yīng)用(yngyn

13、g)不當(dāng),各種先進(jìn)的侵襲性診治手段廣泛應(yīng)用(yngyng),以及免疫忍容性宿主(immuno-comproised host)增多等因素有關(guān)。 第十五頁，共三十五頁。 （一）抗生素的誘導(dǎo)作用（一）抗生素的誘導(dǎo)作用 AmpC-內(nèi)酰胺酶基因表達(dá)的誘導(dǎo)AmpC-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的可誘導(dǎo)性。通常情況下,AmpC酶不表達(dá)或低水平表達(dá),但在-內(nèi)酰胺類抗生素存在時(shí),該酶產(chǎn)量顯著上升,如陰溝腸桿菌AmpC酶活性比誘導(dǎo)前提高100倍左右,甚至1000倍,達(dá)到完全去抑制型水平。通常在強(qiáng)誘導(dǎo)劑(特別是亞膠培南、頭孢西丁)誘導(dǎo)后,AmpC酶的活性可以滅活第一、二、三代頭孢菌素(tu bo jn s)和單環(huán)內(nèi)酰胺類。

14、位于細(xì)胞膜上的AmpG將正常代謝中細(xì)胞壁降解物（UDP-N-乙酸葡糖胺-N-乙酰胞壁酰三肽）從周漿間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi),胞內(nèi)AmpD能水解細(xì)胞壁降解物(包括UDP-N-乙酸葡糖胺-N-乙酰胞壁酰三肽， UDP-N -乙酰胞壁酰三肽）釋放糖和小膚(L-Ala -D -Glu-DAP),重新參與細(xì)胞壁合成的再循環(huán)。第十六頁，共三十五頁。 當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗生素不存在時(shí),AmpR為負(fù)調(diào)控因子(抑制子),主要與一個(gè)抑制性配體-細(xì)胞壁前體UDP-N-乙酰胞壁酰五肽結(jié)合,以失活狀態(tài)結(jié)合在ampR-ampC之間區(qū)域,使ampC基因的轉(zhuǎn)錄處于受抑制狀態(tài)。但當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗生素存在時(shí),細(xì)胞壁合成受阻,細(xì)胞壁降解產(chǎn)物UDP

15、-N-乙酰胞壁酰三肽水平升高,UDP-N-乙胞壁酰五肽水平降低,N-乙酰胞壁酰三肽與抑制性配體競爭AmpR上的結(jié)合位點(diǎn),從而解除抑制性配體的抑制作用。此時(shí),AmpR為正調(diào)控因子(激活子)。AmpR激活ampC基因的轉(zhuǎn)錄,過量表達(dá)AmpC酶。 AmpD維持UDP-N-乙酰胞壁酰五肽與UDP-N-乙酰胞壁酰三肽在數(shù)量上的平衡,控制著ampC轉(zhuǎn)錄信號的強(qiáng)弱。AmpD基因突變產(chǎn)生有功能缺陷的AmpD時(shí),AmpR即以激活子狀態(tài)發(fā)揮作用,引起(ynq)大量的-內(nèi)酰胺酶表達(dá),成為穩(wěn)定去抑制表型。在使用某些第三代頭孢菌素期間,可誘導(dǎo)選擇出穩(wěn)定的去抑制的突變株,使AmpC酶高水平表達(dá)。第十七頁，共三十五頁。 第

16、十八頁，共三十五頁。 二、抗生素的篩選作用二、抗生素的篩選作用 通過自發(fā)突變或“耐藥基因”轉(zhuǎn)移而成為耐藥性的菌株,具備了適應(yīng)外界環(huán)境改變的能力,但是,耐藥菌 株在菌群中僅占極少部分,并且需消耗能量保持耐藥基因或泵出抗菌藥物(yow),外膜通透性降低雖能阻止抗生素進(jìn)入,但亦影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,因此,在自然環(huán)境 下,耐藥菌難以與占有壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭,其生 長規(guī)模必然受到正常菌群的拮抗。然而,抗生素的廣泛應(yīng)用提供了對耐藥突變株的選擇環(huán)境. 研究發(fā)現(xiàn),許多很少服用抗生素的病人剛住院時(shí),其腸道及其他部位分離的菌株大部分是敏感菌株。當(dāng)給病人長期使用抗生素,尤其是廣譜抗生素時(shí),敏 感菌株將迅速被抑制或淘

17、汰,使得病人對醫(yī)院流行的耐藥菌株變得更加易感,耐藥性細(xì)菌乘機(jī)侵入并大量繁殖,成為新的優(yōu)勢菌,最終取代敏感菌株的地位。第十九頁，共三十五頁。 抗生素的篩選作用從總體上導(dǎo)致耐藥基因庫擴(kuò)充,病原菌獲得耐藥性機(jī)會(huì)增加,一些耐藥菌本身也可成為條件致病菌。例如,萬古霉素投入臨床使用30多年后,一直沒有出現(xiàn)明顯耐藥現(xiàn)象。隨著MRSA、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌和艱難梭菌感染暴發(fā)流行,萬古霉素用量急劇上升(shngshng),20世紀(jì)80年代出現(xiàn)VRE,并迅速波及全球,糞腸球 菌已成為萬古霉素耐藥性貯存宿主,進(jìn)而可能傳播到金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。又如,糞腸球菌對頭孢菌素呈現(xiàn)固有耐藥,頭孢廣泛應(yīng)用促進(jìn)糞腸

18、球菌大量繁殖,已成為醫(yī)院感染重要病原菌。第二十頁，共三十五頁。 （三）抗生素在臨床和臨床之外的應(yīng)用（三）抗生素在臨床和臨床之外的應(yīng)用 1 臨床方面的應(yīng)用 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、變遷與臨床上抗生素廣泛或過度應(yīng)用有絕對關(guān)系。醫(yī)院環(huán)境中抗生素選擇壓力的長期存在,一方面篩選出毒力弱,但對許多抗生素呈固有耐藥的條件致病菌;另一方面篩選出毒力強(qiáng),原來對抗生素敏感轉(zhuǎn)呈耐藥的致病菌。 醫(yī)院是抗生素使用集中的地方,院內(nèi)的細(xì)菌耐藥率明顯高于社區(qū),同一種細(xì)菌,院內(nèi)分離株耐藥性較強(qiáng)和較廣譜。對某一特定藥物耐藥率的波動(dòng)與醫(yī)院抗生素使用規(guī)定的變化有關(guān)。 在ICU耐藥菌檢出率遠(yuǎn)高于其他病房，一些原本(yunbn)無致病性的前幾

19、年未曾聽說的細(xì)菌，因抗生素的濫用出現(xiàn)多重耐藥性已成為住院病人致命的血源性感染重要病原菌。第二十一頁，共三十五頁。 那么,人類是如何(rh)陷入細(xì)菌耐藥性的困境呢?調(diào)查發(fā)現(xiàn),在絕大多數(shù)病歷,在病原菌及其藥敏結(jié)果出來前已開始憑經(jīng)驗(yàn)選擇用藥,待藥敏報(bào)告再作調(diào)整,而有的可能始終無藥敏結(jié)果,從某種意義上講,這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。一些醫(yī)生不顧抗菌藥物使用限制的有關(guān)規(guī)定,繼續(xù)開出過量或不適當(dāng)?shù)目咕幬?例如: (1)用于無細(xì)菌感染并發(fā)癥的病毒感染。全球抗生素處方中用于呼吸系統(tǒng)感染治療占3/4。實(shí)際上,90%以上的感冒和呼吸道感染是由各類病毒引起,使原本容易治愈的病癥變得難以治療。第二十二頁，共三十五

20、頁。 (2) 選用對病原菌無效或療效不強(qiáng)的藥物。病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用以往藥物,產(chǎn)生耐藥菌二重感染時(shí)未改用其他藥物。新型廣譜抗生素,或多種抗生素聯(lián)用。對高危重病患者,越來越依賴最新的更廣譜的抗菌藥物。 (3) 劑量不足或過大,過早停藥或感染已控制多日而不及時(shí)停藥,本無感染指征的預(yù)防性使用抗生素,術(shù)前應(yīng)用過早,術(shù)后停藥過晚。 在美國超過1/2的住院病人和1/3門診病人屬于不該使用抗生素或使用不當(dāng)。在很多發(fā)展中國家,無指征濫用現(xiàn)象嚴(yán)重(ynzhng)。我國抗生素的合理使用只占40%。第二十三頁，共三十五頁。 2 在獸醫(yī)與畜牧業(yè)方面的應(yīng)用 耐藥菌株產(chǎn)生和擴(kuò)散速度不僅僅是臨床上廣泛使用抗菌藥物的結(jié)果,

21、還與獸醫(yī)學(xué)、畜牧業(yè)、農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖濫用抗生素有密切關(guān)系。例如,美國生產(chǎn)的40%以上抗生素用于畜牧業(yè),其中80%混入飼料作為生長促進(jìn)劑(growth promoter),因?yàn)檫M(jìn)食含亞治療劑量抗生素飼料的動(dòng)物能增重4%5%。畜牧業(yè)長期大量非治療性應(yīng)用抗生素必然導(dǎo)致耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn),主要是動(dòng)物源性病原菌,如引起腹瀉的沙門菌和空腸彎曲菌,以及人畜共患的病原菌,如大腸埃希直接與感染動(dòng)物(或動(dòng)物糞便)接觸,動(dòng)物體內(nèi)耐藥菌進(jìn)入人體消化道,然后將耐藥基因(jyn)轉(zhuǎn)移到人體致病菌中,導(dǎo)致耐藥基因(jyn)擴(kuò)散,抗生素耐藥性細(xì)菌庫不斷增大。第二十四頁，共三十五頁。 (四四) 耐藥菌的擴(kuò)散耐藥菌的擴(kuò)散 雖然抗菌藥

22、物的濫用是耐藥性產(chǎn)生的重要因素，但感染控制基本技術(shù)應(yīng)用不當(dāng)是造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)散的主要原因。調(diào)查發(fā)現(xiàn),醫(yī)護(hù)人員的手是耐藥菌的主要傳播途徑。人人傳播的危險(xiǎn)性最大。患者呼吸道和消化道正常(敏感)菌群能迅速被醫(yī)院流行的耐藥菌株所取代(qdi),通常數(shù)天之內(nèi),每毫升呼吸道分泌物或每毫克糞便中耐藥菌的數(shù)量達(dá)到數(shù)萬億個(gè)。如操作不嚴(yán)格,機(jī)械通氣或患者大小便失禁將大大增加醫(yī)務(wù)人員手污染的可能性。第二十五頁，共三十五頁。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌細(xì)菌(xjn)(xjn)耐藥性的控制策略耐藥性的控制策略 如果說抗菌藥物的出現(xiàn)是人類第一次征服病菌,細(xì)菌耐藥性則是對人類智慧的又一次嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。 一、加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)控一、加

23、強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)控 這是了解細(xì)菌耐藥性趨勢、正確制定治療指南和恰當(dāng)評定措施(cush)有效性的關(guān)鍵因素。加強(qiáng)國際間交流與合作,構(gòu)建細(xì)菌耐藥性全球監(jiān)測網(wǎng)絡(luò),協(xié)調(diào)現(xiàn)有的耐藥性監(jiān)控網(wǎng)點(diǎn),大力培訓(xùn)監(jiān)測人員,以保證結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化、有效性、可靠性,為耐藥細(xì)菌流行的監(jiān)控提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù),共同制定對策,遏制耐藥菌的發(fā)生和擴(kuò)散第二十六頁，共三十五頁。 二、減少抗菌藥物應(yīng)用選擇壓力二、減少抗菌藥物應(yīng)用選擇壓力 通過減少抗生素應(yīng)用選擇壓力,讓那些產(chǎn)生耐藥突變的微生物群體失去與野生型敏感菌的競爭優(yōu)勢而逐漸減少或消失,從而逆轉(zhuǎn)耐藥性,阻止耐藥性的發(fā)生與蔓延。近年來,通過限制某些抗生素的應(yīng)用或改變其應(yīng)用種類,有計(jì)劃地定期或劃

24、區(qū)停用某種抗生素,或循環(huán)使用抗生素,對恢復(fù)細(xì)菌對抗生素的敏感性和遏制細(xì)菌耐藥性已顯出良好的前景(qinjng)。芬蘭,1990年從咽部和膿汁中分離的紅霉素耐藥A族鏈球菌為13.2%,1993年上升為19%。隨著紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的用量減少,到1998年該菌紅霉素耐藥檢出率下降了50%。 第二十七頁，共三十五頁。 三、快速準(zhǔn)確檢測耐藥性三、快速準(zhǔn)確檢測耐藥性 在處理細(xì)菌(xjn)感染時(shí),速度極為重要。在病原菌及其藥敏鑒定結(jié)果出來之前(通常為48h),病人已經(jīng)開始接受經(jīng)驗(yàn)性治療,抗菌藥物的選擇是基于感染的臨床特征。當(dāng) 疑為嚴(yán)重感染或醫(yī)院感染時(shí),常采用廣譜抗生素治療,尤其是對ICU住院病人

25、或急診室病人使用更為頻繁,這就難免不出現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象。因此,快速檢測病原菌及其耐藥性,將會(huì)大大減少誤用的抗生素處方率,幫助醫(yī)生選用針對性更強(qiáng)的抗生素,縮短療程,減輕細(xì)菌(xjn)耐藥性產(chǎn)生和擴(kuò)散的選擇壓力,延緩耐藥菌株的出現(xiàn)。第二十八頁，共三十五頁。 四四 合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物 耐藥菌株非正常增加，往往伴隨抗菌藥物非正常使用由于人類開發(fā)新抗生素的速度落后于細(xì)菌耐藥性的發(fā)展速度,因而細(xì)菌耐藥性不可能根除,只能對抗或延緩耐藥性的發(fā)生,為此,應(yīng)有組織、有計(jì)劃、有目的合理控制使用抗菌藥物,以延長抗菌藥物使用壽命。然而,這一最重要的防治措施尚未受到應(yīng)有的重視。合理用藥包括以下幾個(gè)方面: 嚴(yán)

26、格掌握抗菌藥物應(yīng)用的適應(yīng)證嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用的適應(yīng)證 正確選擇抗菌藥物和配伍正確選擇抗菌藥物和配伍 聯(lián)合用藥可降低耐藥性突變頻率,從不同環(huán)節(jié)控制產(chǎn)生耐藥性 正確掌握劑量、療程正確掌握劑量、療程(liochng)和給藥方法和給藥方法第二十九頁，共三十五頁。 五、嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度(zhd) 加強(qiáng)醫(yī)院感染控制措施,預(yù)防耐藥菌的交叉感染和暴發(fā)流行。醫(yī)務(wù)人員檢查病人時(shí)必須正確及時(shí)洗手,對與病人接觸較多的醫(yī)、護(hù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況。 需要隔離保護(hù)的易感人群包括:有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,如骨髓移植、糖尿病等;曾接受多種抗生素治療;ICU、腫瘤科和外科長期住院;接受侵襲性診治;與VISA、VRE和MRSA患

27、者接觸者。 應(yīng)大力改善社區(qū)衛(wèi)生條件,通過減少細(xì)菌感染來阻止耐藥性從動(dòng)物傳播到人類。第三十頁，共三十五頁。第三十一頁，共三十五頁。 六、尋找新型抗菌藥物和新的抗感染方法 一種新的抗生素從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用,通常需要67年。因此,尚難預(yù)料人類發(fā)明新的抗生素的速度能否跟上細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度。 （一）改良現(xiàn)有抗生素保留其原有細(xì)菌靶位的作用,但避免現(xiàn)有耐藥機(jī)制?？煽紤]開發(fā)具有(jyu)對酶的失活作用穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,如碳青霉烯類(亞胺培南)、青霉烯類(呋羅培南）等,亦可篩選-內(nèi)酰胺酶的抑制劑,如克拉維酸、舒巴坦等,與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用,如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦,可阻止對酶不太穩(wěn)定的抗生素被降解。