FDA警告信典型案例分析

1、FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析 目錄目錄 1. 1.什么是什么是FDAFDA警告信警告信 2. 2.引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷 3. 3.警告信案例分析警告信案例分析FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n什么是什么是FDAFDA警告信？警告信？n 警告信是警告信是FDAFDA針對企業(yè)嚴重違法行為的一個針對企業(yè)嚴重違法行為的一個事先通知，目的是給企業(yè)一個機會，在啟動事先通知，目的是給企業(yè)一個機會，在啟動強制措施前，企業(yè)自愿并立即采取相應(yīng)的改強制措施前，企業(yè)自愿并立即采取相應(yīng)的改進措施。進措施。n 企業(yè)的改進措施包括停止發(fā)貨、召回違規(guī)產(chǎn)企業(yè)的改進措施包括停止發(fā)貨、召

2、回違規(guī)產(chǎn)品、改進內(nèi)部程序與控制措施等。品、改進內(nèi)部程序與控制措施等。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n什么是什么是FDAFDA警告信？警告信？n 對企業(yè)違法行為進行警告不是法律賦予對企業(yè)違法行為進行警告不是法律賦予FDAFDA的責任。警告信是非正式的，只有告戒性質(zhì)。的責任。警告信是非正式的，只有告戒性質(zhì)。n 根據(jù)違法的實際情況，在發(fā)警告信之后或同根據(jù)違法的實際情況，在發(fā)警告信之后或同時，時，F(xiàn)DAFDA可能采取強制措施，包括召回、沒收、可能采取強制措施，包括召回、沒收、禁止使用、行政扣留、民事罰款、起訴等。禁止使用、行政扣留、民事罰款、起訴等。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例

3、分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 藥品被污物、微生物、毒性化學物質(zhì)、或一藥品被污物、微生物、毒性化學物質(zhì)、或一定數(shù)量的其他化學物質(zhì)污染，或因發(fā)現(xiàn)有明定數(shù)量的其他化學物質(zhì)污染，或因發(fā)現(xiàn)有明確污染途徑的潛在的污染（設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、確污染途徑的潛在的污染（設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）。生產(chǎn)系統(tǒng)）。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 沒有展示原料藥批次符合已建立的質(zhì)量標準，如沒有展示原料藥批次符合已建立的質(zhì)量標準，如USPUSP、 客戶標準，而標簽上曾聲明符合某標準。（質(zhì)量系統(tǒng)）客戶標準，而標簽上曾聲明符合某標準。（質(zhì)量系統(tǒng)）n 沒有履行

4、藥物申請中的承諾，包括沒有履行藥物申請中的承諾，包括DMFDMF文件。文件。DMFDMF文文件中所有要求的文件應(yīng)準確，并是現(xiàn)行的，如生產(chǎn)工件中所有要求的文件應(yīng)準確，并是現(xiàn)行的，如生產(chǎn)工藝過程、雜質(zhì)檔案，以及與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的其他標藝過程、雜質(zhì)檔案，以及與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的其他標準與程序。（質(zhì)量系統(tǒng)）準與程序。（質(zhì)量系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 售出的原料藥產(chǎn)品不符合已建立的質(zhì)量標準。售出的原料藥產(chǎn)品不符合已建立的質(zhì)量標準。（質(zhì)量系統(tǒng)）（質(zhì)量系統(tǒng)）n 故意混批以稀釋或掩蓋污物或其他有害的污故意混批以稀釋或掩蓋污物或其他有害的污染物，或

5、混批以掩飾一個關(guān)鍵的質(zhì)量缺陷，染物，或混批以掩飾一個關(guān)鍵的質(zhì)量缺陷，以便得到合格批次。（生產(chǎn)系統(tǒng)）以便得到合格批次。（生產(chǎn)系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 未能從化學、微生物方面證明用于原料藥最未能從化學、微生物方面證明用于原料藥最后工序的水和其他溶劑適用、而沒有對產(chǎn)品后工序的水和其他溶劑適用、而沒有對產(chǎn)品質(zhì)量有副面影響。（物料系統(tǒng)）質(zhì)量有副面影響。（物料系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 關(guān)鍵工藝步驟缺乏充分驗證，尤其是原料藥關(guān)鍵工藝步驟缺乏充分驗證，尤其是原料藥的最后分離與

6、純化工藝，或有證據(jù)表明原料的最后分離與純化工藝，或有證據(jù)表明原料藥工藝過程控制不充分。工藝控制不充分表藥工藝過程控制不充分。工藝控制不充分表現(xiàn)在：重復出現(xiàn)失敗批，或出現(xiàn)最后收率大現(xiàn)在：重復出現(xiàn)失敗批，或出現(xiàn)最后收率大范圍的波動。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）范圍的波動。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 對原料藥工藝采用回顧性驗證的方式進行驗證，工對原料藥工藝采用回顧性驗證的方式進行驗證，工藝發(fā)生了重大變更，或沒有雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)，或由于工藝發(fā)生了重大變更，或沒有雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)，或由于工藝的變數(shù)，重復出現(xiàn)批失敗的情況。（質(zhì)量系統(tǒng)、生藝

7、的變數(shù)，重復出現(xiàn)批失敗的情況。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）產(chǎn)系統(tǒng)） n沒有對每個原料藥的工藝建立雜質(zhì)檔案。（試驗室系沒有對每個原料藥的工藝建立雜質(zhì)檔案。（試驗室系統(tǒng)）統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 沒有展示返工產(chǎn)品（沒有展示返工產(chǎn)品（Reprocessed productReprocessed product）符合所）符合所有已建立的標準、規(guī)程和產(chǎn)品特性。（質(zhì)量系統(tǒng)、試有已建立的標準、規(guī)程和產(chǎn)品特性。（質(zhì)量系統(tǒng)、試驗室）驗室）n 沒有檢測可能轉(zhuǎn)入產(chǎn)品中的生產(chǎn)過程中使用的溶劑沒有檢測可能轉(zhuǎn)入產(chǎn)品中的生產(chǎn)過程中使用的溶劑的殘留。溶劑殘留的測定方

8、法要求有一定的靈敏度。的殘留。溶劑殘留的測定方法要求有一定的靈敏度。（試驗室系統(tǒng)）（試驗室系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 沒有正式的工藝變更控制程序，以評估可能沒有正式的工藝變更控制程序，以評估可能影響產(chǎn)品質(zhì)量起始物料、設(shè)施、公用系統(tǒng)、影響產(chǎn)品質(zhì)量起始物料、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備、工藝過程和包裝材料的變更。（所有設(shè)備、工藝過程和包裝材料的變更。（所有系統(tǒng)）系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 沒有保存批記錄和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）沒有保存批記錄和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）n

9、制定原料藥的使用期限基于不完整的穩(wěn)定性研究結(jié)制定原料藥的使用期限基于不完整的穩(wěn)定性研究結(jié)果?；驔]有進行強化降解試驗，對可能在貯存期間升果?；驔]有進行強化降解試驗，對可能在貯存期間升高的降解產(chǎn)物進行分離、鑒別和安全性確認。（試驗高的降解產(chǎn)物進行分離、鑒別和安全性確認。（試驗室系統(tǒng)）室系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引發(fā)警告信的常見缺陷引發(fā)警告信的常見缺陷n 檢驗方法不完善，或沒有經(jīng)過驗證?；蚴褂脵z驗方法不完善，或沒有經(jīng)過驗證。或使用的對照品確認數(shù)據(jù)不充分、或?qū)φ掌窡o法追的對照品確認數(shù)據(jù)不充分、或?qū)φ掌窡o法追蹤。（試驗室系統(tǒng)）蹤。（試驗室系統(tǒng)）n 包裝與貼簽過程可能會導致標簽錯誤

10、的重大包裝與貼簽過程可能會導致標簽錯誤的重大風險。（包裝貼簽系統(tǒng)）風險。（包裝貼簽系統(tǒng)）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1 1工廠名稱工廠名稱Spolana a.s國別國別捷克檢查日期檢查日期2000.06.27-29483483答復日期答復日期2000.07.25警告信日期警告信日期2000.10.30檢查范圍檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：QC用于原料、成品和穩(wěn)定性試驗的分析儀器和設(shè)備沒有建立書面校驗規(guī)程。另外，委外校驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果也沒有QC/QA的檢查、審核和批準。 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查

11、發(fā)現(xiàn)：- 分析儀器設(shè)備沒有根據(jù)一個規(guī)程定期校驗；-許多儀器沒有校驗標簽；-校驗記錄不完整，沒有原始數(shù)據(jù)、色譜圖、光譜圖和計算過程。-校驗記錄沒有經(jīng)過審核與批準。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-2000.07.25 答復8月30日前建立儀器校驗通用規(guī)程，10月31日前建立各儀器校驗規(guī)程與標準。這些程序?qū)⒁?guī)定校驗頻率，校驗項目，校驗范圍，記錄、報告、數(shù)據(jù)保存的與QA/QC審核的程序等。-FDA要求提供這些書面程序，以便審核。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：某一雜質(zhì)內(nèi)

12、部工作標準品沒有對照USP對照品正確地標定。 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：標定時使用的儀器沒有根據(jù)其使用目的校驗。 缺陷分析：缺陷分析：-答復時承諾在2000年12月31日前對儀器校驗后，重新對工作標準品標定。-FDA認為，該工廠年末前仍會用未標定的工作標準品檢驗。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2 2工廠名稱工廠名稱西安一工廠國別國別中國檢查日期檢查日期2009.07.27-30483483答復日期答復日期2009.09.02警告信日期警告信日期2010.01.28檢查范圍檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷1 1 缺陷描述

13、：缺陷描述：質(zhì)量部門不能保證對物料正確檢驗，并報告檢驗結(jié)果。 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：用一批原料Y584-090301的紅外光譜代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始記錄，以支持放行。 缺陷分析：缺陷分析：答復不充分，僅粗略地對記錄進行了復核，沒有綜合性調(diào)查。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：質(zhì)量部門不能對紅外光譜替代使用進行有效控制。 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量部門不能履行自己的職責，保證原料藥按GMP要求控制，以滿足事先確定的質(zhì)量標準要求。 缺陷分析：缺陷分析：答復中提到撤換相應(yīng)檢驗人員和部門經(jīng)理，沒有一

14、個全面的計劃，確保檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：紅外光譜的原始數(shù)據(jù)可以改動。 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：沒能充分控制日常檢驗中原始數(shù)據(jù)的任意改動。 缺陷分析：缺陷分析：答復中僅提到購進并安裝新的計算機服務(wù)器貯存與打印原始數(shù)據(jù)，但沒有提供工廠如何保證數(shù)據(jù)的可靠性。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3 3工廠名稱工廠名稱桂林一藥廠國別國別中國檢查日期檢查日期2006.03.13-16483483答復日期答復日期2006.04.24警告信日期警告信日期2006.07.23檢查范圍檢查范圍獸用和人用原料藥（

15、API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：不能確保GMP有關(guān)的記錄真實準確，這些記錄包括但不限于批生產(chǎn)記錄、過程控制記錄和確認報告。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：左旋咪唑批記錄和確認報告中的數(shù)據(jù)不可靠。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-答復中提到修訂批生產(chǎn)記錄管理程序、原始數(shù)據(jù)管理程序，解聘責任人員，重新對員工GMP培訓。-FDA認為答復中沒有提及確認報告真實性如何保證。培訓只有2006年4月1日的開

16、始時間，沒有提到什么時間完成。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4 4工廠名稱工廠名稱沈陽一藥廠國別國別中國檢查日期檢查日期2007.08.27-30483483答復日期答復日期2007.10.01警告信日期警告信日期2007.10.31檢查范圍檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備沒有得以維護，以避免原料藥受到污染。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：設(shè)備口上方的天花板損壞，且沒有清潔；設(shè)備口附近的窗戶敞開；油漆小滴流

17、入設(shè)備口；設(shè)備上有油漆剝落碎片；加料管道中有一棕色殘渣。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-答復中提到2006年5月后沒有生產(chǎn)，但管道中殘留的棕色雜質(zhì)有可能與工藝過程有關(guān)。如是這樣，這些雜質(zhì)很可能是產(chǎn)品生產(chǎn)時長時間累積起來的。-從現(xiàn)場看，產(chǎn)品會受到潛在的污染。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：質(zhì)量管理部門沒有全面監(jiān)控和評估生產(chǎn)與試驗室有關(guān)的控制。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷2 2 檢查發(fā)現(xiàn)與分析：檢查發(fā)現(xiàn)與分析：本次483發(fā)現(xiàn)的

18、問題，在2003年檢查后于10月7日出具的483中的缺陷重復發(fā)生，包括穩(wěn)定性樣品沒有定期檢驗等。上次檢查后的承諾沒有履行。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5 5工廠名稱工廠名稱Tomita Pharmaceutical Co., Ltd國別國別日本檢查日期檢查日期2007.07.31-08.02483483答復日期答復日期-警告信日期警告信日期2008.01.14檢查范圍檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：沒有對OOS結(jié)果進行調(diào)查，以確定需要采取的糾正與預防措施。 FDA警告信典型案例分析

19、警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：檢查過程中最少發(fā)現(xiàn)7起OOS結(jié)果，該結(jié)果沒有展開試驗室以外的調(diào)查，以確認事件的起因。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 案例分析：案例分析：任何OOS結(jié)果都應(yīng)該根據(jù)規(guī)定的程序進行調(diào)查，并記錄。調(diào)查程序應(yīng)包括數(shù)據(jù)分析、調(diào)查范圍的評估、問題原因、糾正與預防措施及結(jié)論。 OOS調(diào)查應(yīng)聯(lián)系到與失敗或偏差有關(guān)的其他批批次。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6 6工廠名稱工廠名稱Pierre Fabre Medicament Production國別國別法國檢查日期檢查日期

20、2009.09.01-09.08483483答復日期答復日期2009.09.29警告信日期警告信日期2010.03.26檢查范圍檢查范圍制劑FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6/6/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：沒有全面深入調(diào)查無法解釋的偏差和失敗批次。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6/6/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)與缺陷分析：檢查發(fā)現(xiàn)與缺陷分析：一注射劑產(chǎn)品驗證批生產(chǎn)收率超出正?？刂品秶?，工廠調(diào)查后認為是由于燈檢時發(fā)現(xiàn)單位體積中微粒含量較高引起。 FDA認為問題的根源沒有找到，檢查中發(fā)現(xiàn)后續(xù)的二個驗證批次收率也出現(xiàn)了超標。微粒對產(chǎn)品質(zhì)量的影響也沒

21、有全面地評估。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7 7工廠名稱工廠名稱Eli Lilly & Company國別國別美國檢查日期檢查日期2009.07.08-31483483答復日期答復日期2009.08.21警告信日期警告信日期2010.02.05檢查范圍檢查范圍原料藥FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7/7/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：工廠沒有對關(guān)鍵偏差或不符合質(zhì)量標準的失敗批進行充分調(diào)查。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7/7/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：偏差調(diào)查后對36個批次產(chǎn)品進行了處置，處置依據(jù)是沒有

22、驗證的檢驗方法的檢驗結(jié)果。 缺陷分析：缺陷分析：36個批次中24批根據(jù)調(diào)查結(jié)果得以放行，但沒有評估為什么這些批次符合其適用目的。FDA要求提供測定方法與其原理，對制劑產(chǎn)品的影響和產(chǎn)品安全性有關(guān)信息等。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例8 8工廠名稱工廠名稱Taro Pharmaceuticals U.S.A.,Inc.國別國別美國，工廠在加拿大檢查日期檢查日期2008.07.28-31483483答復日期答復日期2008.09.26警告信日期警告信日期2009.02.05檢查范圍檢查范圍制劑FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例8/8/缺陷缺陷1 1 檢查發(fā)現(xiàn)：檢查發(fā)現(xiàn)：有5個失敗批次的倍他米松戊酸酯沒有調(diào)查出根源，這些批次在穩(wěn)定性試驗時出現(xiàn)某雜質(zhì)和總雜不合格，批間有大的波動。 缺陷