心力衰竭能量代謝治療ppt課件

1、0心力衰竭能量代謝治療哈醫(yī)大四院心臟中心李學(xué)奇心臟耗費(fèi)能量最多臟器之一p心臟每天向全身保送心臟每天向全身保送68噸血液噸血液p心臟搏動作工：心臟搏動作工：10萬次萬次/dp每搏輸出量：每搏輸出量：60-80mlp心臟全天耗費(fèi)約心臟全天耗費(fèi)約43kg ATPp線粒體占心肌細(xì)胞體積的線粒體占心肌細(xì)胞體積的30%p每秒耗費(fèi)每秒耗費(fèi)1mmol ATP0.507gp心臟能量貯藏：僅心臟能量貯藏：僅20mmol PiATP高能磷酸鍵高能磷酸鍵p90%的的Pi由磷酸肌酸由磷酸肌酸PCr提供提供p90%的的Pi來自心肌細(xì)胞線粒體來自心肌細(xì)胞線粒體心肌的心肌的ATP供應(yīng)供應(yīng)葡萄糖葡萄糖GluGlu游離脂肪酸游離

2、脂肪酸FFAFFA乳酸乳酸 lactate lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvatepyruvate酮體酮體 ketone ketone bodiesbodies正常時心肌供氧以有氧氧化為主正常時心肌供氧以有氧氧化為主心臟心臟供氧的調(diào)理供氧的調(diào)理 心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小 冠脈血流經(jīng)心臟后，冠脈血流經(jīng)心臟后， 65%70%的氧已被心肌攝取的氧已被心肌攝取 心肌供氧調(diào)理主要經(jīng)過冠脈血管舒張，添加冠脈血流心肌供氧調(diào)理主要經(jīng)過冠脈血管舒張，添加冠脈血流量量 心肌代謝產(chǎn)物：腺苷、心肌代謝產(chǎn)物：腺苷、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前、乳酸、緩激肽、前列腺

3、素列腺素E等等 非低氧的直接作用非低氧的直接作用 神經(jīng)和激素調(diào)理作用：短暫、弱神經(jīng)和激素調(diào)理作用：短暫、弱 慢性供血缺乏和心力衰竭時，由添加能量供應(yīng)改為添慢性供血缺乏和心力衰竭時，由添加能量供應(yīng)改為添加能量利用加能量利用心力衰竭時心肌缺血缺氧機(jī)制心力衰竭時心肌缺血缺氧機(jī)制 冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血缺乏冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血缺乏 心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散間隔增心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散間隔增大大 心肌細(xì)胞線粒體密度相對減少心肌細(xì)胞線粒體密度相對減少 室壁張力增大，心肌耗氧添加室壁張力增大，心肌耗氧添加 心肌微血管功能妨礙心肌微血管功能妨礙心肌缺血時能量代償機(jī)制心肌缺血時能量代

4、償機(jī)制Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2019Sauer 2019Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory

5、 effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All d

6、ata expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝能量代謝異常致收縮功能受損能量代謝異常致收縮功能受損Energy (ATP)Energy (ATP)Acetyl Acetyl Acetyl Acetyl coAcoAcoAcoAFatty acids Fatty acids Fatty acids Fatty acids AcylAcylAcylAcyl coAcoAcoAcoAFatty ac

7、id Fatty acid Fatty acid Fatty acid oxidationoxidationoxidationoxidationAnaerobicAnaerobicglycolysisglycolysisGlucoseGlucoseGlucoseGlucosePyruvatePyruvatePyruvatePyruvateCell acidosisCell acidosisCalcium overloadCalcium overload Increase need of ATP Increase need of ATP for homeostasis.for homeostas

8、is.Cell damageCell damageCell damageCell damageContractile dysfunctionContractile dysfunction改善心肌能量代謝的措施：改善心肌能量代謝的措施：減少氧氣供應(yīng)和氧氣耗費(fèi)之間的差距減少氧氣供應(yīng)和氧氣耗費(fèi)之間的差距添加氧氣供應(yīng)添加氧氣供應(yīng): :降低氧氣需求降低氧氣需求: :硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，ACEI/ARBACEI/ARB 脂肪分解抑制劑脂肪分解抑制劑 煙酸及其衍生物煙酸及其衍生物 胰島素胰島素 促進(jìn)葡萄糖利用及有氧代謝促進(jìn)葡萄糖

9、利用及有氧代謝 1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖 二氯乙酸二氯乙酸DCA 脂肪酸脂肪酸氧化抑制劑氧化抑制劑 曲美他嗪曲美他嗪 雷洛嗪雷洛嗪心肌能量代謝調(diào)理藥物心肌能量代謝調(diào)理藥物 肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶CPTCPT- -抑制抑制劑劑 L L肉毒堿肉毒堿 哌克西林哌克西林 乙莫克舍乙莫克舍 添加能量代謝底物添加能量代謝底物 磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉 糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的中間產(chǎn)物 糖代謝的重要催化劑糖代謝的重要催化劑 經(jīng)過酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細(xì)胞膜上的經(jīng)過酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細(xì)胞膜上的6-磷酸果糖激磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶酶和丙酮酸激酶 促進(jìn)糖酵解、糖利用促進(jìn)糖酵解、糖利用 促進(jìn)促進(jìn)ATP生

10、成生成 提高功能效率提高功能效率 進(jìn)入病損細(xì)胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進(jìn)進(jìn)入病損細(xì)胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進(jìn)入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時耗費(fèi)時耗費(fèi)ATP 減少心肌細(xì)胞的能源耗費(fèi)，有益于細(xì)胞在損傷形狀下減少心肌細(xì)胞的能源耗費(fèi)，有益于細(xì)胞在損傷形狀下的細(xì)胞能量代謝和葡萄糖的利用的細(xì)胞能量代謝和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖：藥理作用二磷酸果糖：藥理作用 抑制氧自在基及組織胺等有害物質(zhì)釋放抑制氧自在基及組織胺等有害物質(zhì)釋放 減輕自在基對組織的直接損害減輕自在基對組織的直接損害 添加紅細(xì)胞內(nèi)添加紅細(xì)胞內(nèi)2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量 提高紅

11、細(xì)胞攜氧才干，改善缺血缺氧時的微循環(huán)提高紅細(xì)胞攜氧才干，改善缺血缺氧時的微循環(huán) 有利于紅細(xì)胞向周圍組織釋放氧有利于紅細(xì)胞向周圍組織釋放氧 抗心律失常作用抗心律失常作用 使心肌細(xì)胞釋放使心肌細(xì)胞釋放ATP添加添加(ATP具有短暫而強(qiáng)力的迷走具有短暫而強(qiáng)力的迷走神經(jīng)興奮作用神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用上性心動過速作用 穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用 改善心肌代謝改善心肌代謝 加強(qiáng)心肌收縮，改善心功能加強(qiáng)心肌收縮，改善心功能 新型的新型的3-KAT(3-3-KAT(3-酮烷酰輔酶酮烷酰輔酶A A硫解酶硫解

12、酶) )抑制劑抑制劑 經(jīng)過抑制線粒體經(jīng)過抑制線粒體3-KAT,3-KAT,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生氧氧化，提高心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生 可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況 能添加心肌能量代謝，改善能添加心肌能量代謝，改善LVEFLVEF和和NYHANYHA功能分級功能分級 已被已被ESC/ACC/AHAESC/ACC/AHA指南收錄為指南引薦的第一個代謝藥物指南收錄為指南引薦的第一個代謝藥物部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促進(jìn)葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 添加心臟收縮功能減少缺血再灌注

13、時細(xì)胞內(nèi)離子改動減少酸中毒，減少鈣離子過載添加細(xì)胞膜磷脂的合成Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellier et al 1986Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 2019Michaelides et al 2019TRIMPOL,2

14、019TRIMPOL,2019胡大一等胡大一等 2000 2000Ciapponi et al 2019 Ciapponi et al 2019 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 2019 Belardinelli et al 2019 Vitale 2019朱文玲等2019Fragasso et al 2019PTCAPTCAKober et al 1993Kober et al 1993Birand et al 2019Birand et al 2019Steg et al 2019Steg et al 2019Polonski et al 2019Polonski et al

15、2019CABGCABGFebiani et al 1992Febiani et al 1992Vedrinne et al 2019Vedrinne et al 2019Tunerir et al 2019Tunerir et al 2019Iskesen et al 2019Iskesen et al 2019糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)2019Szwed et al (TRIMPOL I)2019Fragasso et al 2019Fragasso et al 2019Rosano et al 2019Rosano et al 2019Pa

16、dial et al 2019Padial et al 2019老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2019 Rosano et al 2019 Kolbel et al (TIGER) 2019Kolbel et al (TIGER) 2019Vitale et al 2019Vitale et al 2019缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2019 Di Napoli et al 2019 El-Kady et al 2019El-Kady et al 2019雷諾嗪：抗心絞痛研討雷諾嗪：抗心絞痛研討 ERICA StudyRanolazine exten

17、ded-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic Angina*60% stenosis, prev

18、ious MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2019;48:566-75.雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2019;48:566-75.Ra

19、nolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Long-term Follow-upLong-term Follow-up(Median 348 Days)(Median 348 Days)N = 6560Morrow DA et al. JAMA 2019; 297: 1775-83雷諾嗪：雷諾嗪： 改善改善UA/NSTEMIUA/NSTEMI患者預(yù)后的研討患者預(yù)后的研討Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2019 May 21. Epub ahead of print雷諾嗪：抗房顫作用與胺碘酮聯(lián)用，添加房顫轉(zhuǎn)復(fù)勝利率與胺碘酮聯(lián)用，

20、添加房顫轉(zhuǎn)復(fù)勝利率 L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細(xì)胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線粒體，促進(jìn)心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復(fù)正常。 心肌代謝療法底物的調(diào)理促進(jìn)脂肪酸氧化： L-卡尼丁肉毒堿缺乏肉毒堿缺乏 脂肪酸脂肪酸-氧化妨礙氧化妨礙 游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生妨礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the mean

21、s of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.Broderick 2019有氧氧化缺血再灌注左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時添加葡萄左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時添加葡萄糖氧化的作用糖氧化的作用Lupa

22、schuk 1994灌注物質(zhì)灌注物質(zhì)糖酵解糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicat

23、ed in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼?。焊纳菩?/p>

24、肌缺血時糖代謝左卡尼汀：改善心肌缺血時糖代謝 糖 脂肪 蛋白質(zhì) 某些氨基酸FDP、曲美他嗪 經(jīng)過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生ATP供能30分鐘后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr經(jīng)過進(jìn)入細(xì)胞釋放高能磷酸鍵合成ATP直接供能即刻起效，不須氧CPK左卡尼汀與左卡尼汀與PCr的差別：的差別：CO2+H2O+ATP三羧酸循環(huán)氧化磷酸化曲美他嗪曲美他嗪PCrPCr可穿透細(xì)胞膜，進(jìn)展無氧供能可穿透細(xì)胞膜，進(jìn)展無氧供能 PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 PCr12000卡/mol ATP7300卡/mol ADP3800 卡/mol PCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源貯藏 在心

25、肌細(xì)胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的耗費(fèi)來維持 留意肌缺血時，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先耗費(fèi)PCr來維持ATP濃度u 在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿越；u 在細(xì)胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；u 在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；u 在肌原纖維為肌動蛋白肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有維護(hù)纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：維持細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽程度磷酸肌酸：維持細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽程度促進(jìn)腺苷酸合成促進(jìn)腺苷酸合成在在ADPADP0.2mM0.2mM存在時存在時PCrPCr添加添加PRPPPRPP合成酶活性合成酶活性10mM10mM的的PCrPCr可抑制可抑制5- 5- 核苷酸酶活性依賴

26、于核苷酸酶活性依賴于PHPH 抑制腺苷酸分解抑制腺苷酸分解 磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反響。在這一反響中,PCr表現(xiàn)得象有陽性和陰性雙重極性的兩性離子, 分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。 磷酸肌酸鈉分子經(jīng)過電荷反響粘附于膜磷脂 減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細(xì)胞膜 穩(wěn)定了膜電位，減少了細(xì)胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生磷脂酶 溶血磷脂 PCr經(jīng)過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵解，可以減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完好性-心肌缺血缺氧Ca2+積存 無氧酵解供能 氧供應(yīng)缺乏 H+添加膜磷脂酶-+膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解經(jīng)過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細(xì)胞膜，減少過氧化損害。經(jīng)過抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自在基生成。 磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，間接生成可以，間接生成ATPATP供能效力供能效力1200012000卡卡/ /摩爾摩爾38003800卡卡/ /摩爾摩爾起效時間