有機(jī)化學(xué)氨基的保護(hù)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1有機(jī)化學(xué)氨基的保護(hù)有機(jī)化學(xué)氨基的保護(hù)第1頁(yè)/共76頁(yè)第2頁(yè)/共76頁(yè)若需要保護(hù)：若需要保護(hù)： 1）選擇）選擇最容易最容易上和脫的保護(hù)基。上和脫的保護(hù)基。 2）用）用相同相同的保護(hù)基來(lái)保護(hù)的保護(hù)基來(lái)保護(hù)不同不同的官能團(tuán)的官能團(tuán) 3) 選擇性去除保護(hù)基時(shí)，要采用選擇性去除保護(hù)基時(shí)，要采用不同種類不同種類的保護(hù)基。的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是下是不穩(wěn)定不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保

2、護(hù)的還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成生成和和去除去除速率的速率的選擇選擇性性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來(lái)在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要再需要保護(hù)或使原來(lái)在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)前體官能團(tuán)（如硝基等）；（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)涉及的底物中的官能

3、團(tuán)。第3頁(yè)/共76頁(yè)第4頁(yè)/共76頁(yè)常見(jiàn)氨基保護(hù)基常見(jiàn)氨基保護(hù)基l烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 l酰基類?；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙?；⑷阴；?Tfa）鄰（對(duì)）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；趸交酋；?Ns)l烷基類烷基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧

4、基芐基二甲氧基芐基(DMB) 對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基(PMB) 、芐基芐基(Bn)第5頁(yè)/共76頁(yè)u用用Cbz-Cl與游離氨基在用與游離氨基在用NaOH 或或NaHCO3 控制的堿性條件下可以很容易同控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。芐氧羰基氨基化合物。u氨基酸酯同氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來(lái)碳酸氫鹽或三乙胺來(lái)中和反應(yīng)所產(chǎn)生的中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。u此外，此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來(lái)作為芐）等芐氧羰基活化酯也可用來(lái)作為芐

5、氧羰基的導(dǎo)入試劑，氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù)該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù);苯胺由于親核性不足，與該苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)試劑不反應(yīng)第6頁(yè)/共76頁(yè)芐氧羰基的引入示例芐氧羰基的引入示例第7頁(yè)/共76頁(yè)u催化氫解催化氫解u酸解裂解酸解裂解 (HBr, TMSI)uNa/NH3（液）還原（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡(jiǎn)潔的方法是實(shí)驗(yàn)室常用簡(jiǎn)潔的方法是催化氫解催化氫解(用用H2或其它供氫體或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即一般常溫常壓氫化即可可); 當(dāng)分子中存在對(duì)當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感催化氫解敏感(有芐醚有芐醚,氯溴碘等氯溴碘等)或或鈍化催化劑的基團(tuán)鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等硫醚等)

6、時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或或Na/NH3（液）還原（液）還原等等。 芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法芐氧羰基的脫去芐氧羰基的脫去第8頁(yè)/共76頁(yè)芐氧羰基用強(qiáng)酸或芐氧羰基用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí)酸脫除時(shí),會(huì)產(chǎn)生會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子芐基的碳正離子,若分子中有若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí)捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí),將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物。將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物。第9頁(yè)/共76頁(yè)芐氧羰基的脫去示例（一）芐氧羰基的脫去示例（一）第10頁(yè)/共76頁(yè)芐氧羰基的脫去示例（二）芐氧羰基的脫去示例（二）第11頁(yè)/共76頁(yè)第12頁(yè)/共76頁(yè)

7、叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（Boc）是多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，具有以下的優(yōu)點(diǎn)）是多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，具有以下的優(yōu)點(diǎn)：uBoc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)，但又具有一定的穩(wěn)定性定性; Boc-氨基酸能較長(zhǎng)期的保存而不分解氨基酸能較長(zhǎng)期的保存而不分解。u酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽(yáng)離子再分解為異丁烯，它一般酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽(yáng)離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來(lái)副反應(yīng)不會(huì)帶來(lái)副反應(yīng)。u對(duì)對(duì)堿水解堿水解、肼解肼解和和許多親核試劑許多親核試劑穩(wěn)定；穩(wěn)定；Boc對(duì)對(duì)催化氫解催化氫解穩(wěn)定，但比穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)對(duì)酸要敏感得多

8、。當(dāng)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保保持不變，或用酸解脫去持不變，或用酸解脫去Boc而而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。第13頁(yè)/共76頁(yè)叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（Boc）的引入）的引入u游離氨基在用游離氨基在用NaOH 或或NaHCO3 控制的堿性條件下用控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水二氧六環(huán)和水的混合溶的混合溶劑中很容易與劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引入保護(hù)的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無(wú)干擾優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物

9、無(wú)干擾,并容易除去。并容易除去。u有時(shí)對(duì)一些有時(shí)對(duì)一些親核性較大親核性較大的胺，一般可在甲醇中和的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無(wú)酸酐直接反應(yīng)即可，無(wú)須其他的堿，其處理也方便。須其他的堿，其處理也方便。u對(duì)水較為敏感對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/THF or DMF 在在40-50下進(jìn)下進(jìn)行較好。行較好。第14頁(yè)/共76頁(yè)第15頁(yè)/共76頁(yè)uBoc比比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和異丁烯和CO2。在液相肽的合成中。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用的脫除一般可用TFA或或20-30%TFA（TFA:CH2Cl2 =

10、 1:10,v/v）。）。u由于由于TFA會(huì)帶來(lái)一些會(huì)帶來(lái)一些副反應(yīng)副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧二氧六環(huán)比較多見(jiàn)。六環(huán)比較多見(jiàn)。uHCl/EtOAc的組合使的組合使TBS和和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇可根據(jù)不同的酸性選擇性脫性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，或分子中有游離羧酸基，千萬(wàn)記住不能

11、用千萬(wàn)記住不能用HCl/MeOH,其可將其可將羧酸變?yōu)榧柞ヴ人嶙優(yōu)榧柞?。在。在Boc脫去過(guò)程中脫去過(guò)程中TBDPS和和TBS基相對(duì)是穩(wěn)定的（在基相對(duì)是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的10 TFA）第16頁(yè)/共76頁(yè)u在中性的無(wú)水條件下在中性的無(wú)水條件下Me3SiI在在CHCl3或或CH3CN中中除了能脫除除了能脫除Boc外，也能斷裂外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過(guò)控制條件可以得到一定的選擇性。通過(guò)控制條件可以得到一定的選擇性。uAcCl，甲醇體系，甲醇體系，通過(guò)這一體系產(chǎn)生無(wú)水通過(guò)這一體系產(chǎn)生無(wú)水HCl，用于一些怕水的官能團(tuán)。，用于一些怕水的官

12、能團(tuán)。銨銨鹽會(huì)沉淀下來(lái)，過(guò)濾即可。鹽會(huì)沉淀下來(lái)，過(guò)濾即可。u高溫脫除（高溫脫除（185）。）。u用高氯酸鎂或在在反應(yīng)體系中加入用高氯酸鎂或在在反應(yīng)體系中加入2 eq. TFA，可以斷裂一個(gè)，可以斷裂一個(gè)Boc，留下單取代留下單取代伯胺伯胺.uCAN,CH3CN，產(chǎn)率大于，產(chǎn)率大于90%。u中性條件中性條件TBSOTf/2.6-lutidine 的組合或的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對(duì)也可對(duì)Boc很好的脫除。很好的脫除。伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以可以選擇性的脫除仲胺上的選擇性的脫除仲胺上的Boc。第17頁(yè)/共76頁(yè)叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去

13、示例第18頁(yè)/共76頁(yè)叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例第19頁(yè)/共76頁(yè)第20頁(yè)/共76頁(yè)22uFmoc主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和和芐基芐基可可去保護(hù)。去保護(hù)。uFmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡(jiǎn)單的胺不通過(guò)水解來(lái)去保護(hù)較易由簡(jiǎn)單的胺不通過(guò)水解來(lái)去保護(hù)，被保，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。護(hù)的胺以游離堿釋出。u一般而言一般而言Fmoc對(duì)對(duì)氫化穩(wěn)定氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在在AcOH和和MeOH中脫去。中脫去。uFmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成保護(hù)基

14、可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。 特點(diǎn)特點(diǎn): :第21頁(yè)/共76頁(yè)笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入第22頁(yè)/共76頁(yè)Fmoc同前面提到的同前面提到的Cbz和和Boc不同，它對(duì)不同，它對(duì)酸穩(wěn)定酸穩(wěn)定，較易通過(guò)簡(jiǎn)單的，較易通過(guò)簡(jiǎn)單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在在DMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，第23頁(yè)/共76頁(yè)uFmoc去保護(hù)：去保護(hù)：濃氨水濃氨水、二氧六環(huán)二氧六環(huán)/4M NaOH(30:9:1)以及用以及用哌啶哌啶、乙醇胺乙醇胺、環(huán)己胺環(huán)己

15、胺、嗎啡啉嗎啡啉、吡咯烷酮吡咯烷酮、DBU等胺類的等胺類的50%CH2Cl2的溶液脫去。的溶液脫去。u Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。在室溫的脫去效果也很好。u 叔胺（如三乙胺）叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。u常規(guī)合成液相反應(yīng)不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：對(duì)堿過(guò)于敏感；反應(yīng)的副產(chǎn)物。常規(guī)合成液相反應(yīng)不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：對(duì)堿過(guò)于敏感；反應(yīng)的副產(chǎn)物。第24頁(yè)/共76頁(yè)第25頁(yè)/共76頁(yè)第26頁(yè)/共76頁(yè)特點(diǎn)特點(diǎn): :同前面提到的同前面提到的Cbz、Boc和和Fmoc不同，它不同，它對(duì)酸、堿等都很

16、穩(wěn)定對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)定，在它，在它的存在下，的存在下，Cbz、Boc和和Fmoc等可選擇性去保護(hù)等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常，而它的脫去則通常在在Pd(0)的存在下進(jìn)行。的存在下進(jìn)行。Alloc-Cl在有機(jī)溶劑在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物保護(hù)的氨基衍生物。 烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 :第27頁(yè)/共76頁(yè)82%HOOONH2OAlloc-Claq. NaHCO3, THFOHOONHAllocOJ. Med. Chem., 2004, 47(26), 6455-645892%

17、NBocCONH2HNBoc1. HCl/EtOAc2. Alloc-Cl, Et3NNAllocCONH2HNAllocTetrahedron, 2000, 56(39), 7705第28頁(yè)/共76頁(yè)uAlloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如，如Pd(PPh3)4或或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。存在的條件去保護(hù)。u在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯去保護(hù)

18、，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。丙基碳酸酯同樣被斷裂。u當(dāng)加入當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時(shí)、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可將可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗猓D(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌?。另外，Alloc也可在也可在Pd(PPh3)4和和HCOOH/TEA或或AcOH/NMO催化脫去。催化脫去。 第29頁(yè)/共76頁(yè)第30頁(yè)/共76頁(yè)三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和和Alloc不同，它不同，它對(duì)酸對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)

19、定，在它的存在下，、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和和Alloc等可選擇性去保護(hù)，等可選擇性去保護(hù)，而它的而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如。如TBAF、TEAF和和HF等等。一般情況下，一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或或Teoc-OBt在在有機(jī)溶劑，堿有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護(hù)的氨基衍生物保護(hù)的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入第31頁(yè)/共76頁(yè)通過(guò)在THF中用用Teoc-Cl來(lái)來(lái)斷裂斷裂N-Bn（甲基乙基亦可）第32頁(yè)/共76頁(yè)

20、三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過(guò)脫除主要通過(guò)TBAF(四丁基氟化胺四丁基氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺四乙基氟化胺)或或TMAF(四甲基氟化胺四甲基氟化胺)來(lái)脫除，在脫除過(guò)程中，來(lái)脫除，在脫除過(guò)程中，TBAF將產(chǎn)生將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高質(zhì)譜豐度高，此時(shí)可用此時(shí)可用TMAF或或TEAF來(lái)代替。來(lái)代替。也可以用三氟醋酸室溫下除去，但該條件下也可以用三氟醋酸室溫下除去，但該條件下Boc也會(huì)脫去。也會(huì)脫去。Boc基可在基可在Teoc基存在下用基存在下用TsOH脫去。脫去。 第33頁(yè)/共76頁(yè)甲（或

21、乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一般的酸、堿和氫解一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定等都很穩(wěn)定，在它的存在下，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。和芐基等可選擇性去保護(hù)。同同Cbz、Fmoc 和和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: :第3

22、4頁(yè)/共76頁(yè)第35頁(yè)/共76頁(yè)因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如保護(hù)，如HBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOH、6 N HCl 和和TMSI等。等。 第36頁(yè)/共76頁(yè)第37頁(yè)/共76頁(yè)特點(diǎn)特點(diǎn): :u同一般的?；被岜容^，同一般的?；被岜容^，Pht-氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)對(duì)堿不穩(wěn)定定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開(kāi)環(huán)生成鄰羧基苯甲?；?，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開(kāi)環(huán)生成鄰羧基苯甲酰基衍生物。衍生物。u當(dāng)選用當(dāng)選用Pht作氨

23、基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)護(hù)，而只能用，而只能用芐酯或叔丁酯芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來(lái)用皂化去酯的步驟。保護(hù)，以避免將來(lái)用皂化去酯的步驟。uPht對(duì)對(duì)催化氫解、催化氫解、HBr/HOAc處理以及處理以及Na/NH3（液）還原（液）還原（后處理的堿性（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。u其特性只用于其特性只用于伯胺伯胺保護(hù)。保護(hù)。第38頁(yè)/共76頁(yè)最先導(dǎo)入最先導(dǎo)入PhtPht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在14

24、5-150145-150進(jìn)行熔融反應(yīng)進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來(lái)又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來(lái)又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐二甲酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下反應(yīng)。而最溫和的方法（見(jiàn)下式）是下反應(yīng)。而最溫和的方法（見(jiàn)下式）是N-N-乙氧羰基鄰苯乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在二甲酰亞胺與氨基酸在NaNa2 2COCO3 3水溶液中于水溶液中于2525反應(yīng)反應(yīng)10-1510-15分鐘，就可以得到分鐘，就可以得到85-85-95%95%的的Pht-Pht-氨基衍生物，并且可氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺

25、。在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。第39頁(yè)/共76頁(yè)第40頁(yè)/共76頁(yè)鄰苯二甲?；拿撊ム彵蕉柞；拿撊Pht-氨基衍生物很容易用氨基衍生物很容易用肼處理脫去肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流。一般用水合肼的醇溶液回流2 小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 天都可完全脫去天都可完全脫去Pht保護(hù)基。保護(hù)基。在此條件下在此條件下Cbz、Boc、甲?；⒓柞；?、Trt、Tos等均可不受影響。等均可不受影響。u在肼效果差的情況下，用在肼效果差的情況下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和和AcOH在在80反應(yīng)反應(yīng)5-8小時(shí)是很有效的小時(shí)是很有效的(見(jiàn)下

26、式見(jiàn)下式)。u另外，濃另外，濃HCl回流也容易脫去回流也容易脫去Pht保護(hù)基。保護(hù)基。第41頁(yè)/共76頁(yè)第42頁(yè)/共76頁(yè)第43頁(yè)/共76頁(yè)45特點(diǎn)：特點(diǎn)：u對(duì)甲苯磺酰胺是對(duì)甲苯磺酰胺是最穩(wěn)定的最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一氨基保護(hù)基之一u對(duì)對(duì)堿性水解堿性水解和和催化還原催化還原穩(wěn)定。穩(wěn)定。u堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過(guò)堿性水解去保護(hù)，而后者通過(guò)堿性成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過(guò)堿性水解去保護(hù)，而后者通過(guò)堿性水解去保護(hù)是不可能的。水解去保護(hù)是不可能的。u同時(shí)同時(shí)

27、Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶結(jié)晶。對(duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺酰基的引入對(duì)甲苯磺酰氯在對(duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物衍生物第44頁(yè)/共76頁(yè)Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和和HCl等）、皂化、催化氫解等多種等）、皂化、催化氫解等多種條件。常用萘鈉、條件。常用萘鈉、Na/NH3(液液)和和 Li/NH3(液液)處理脫去。處理脫去。HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH 也是比較好

28、的去保護(hù)方法。值得注意的是，也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液液)的操作比較麻煩，并且的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)HF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去Tos基?；?。 第45頁(yè)/共76頁(yè)第46頁(yè)/共76頁(yè)u鄰鄰(對(duì)對(duì))硝基甲苯磺酰基硝基甲苯磺?；?Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見(jiàn)，其主要優(yōu)點(diǎn)是作為氨基的保護(hù)基也很常見(jiàn)，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于易于引入，并且脫除條件溫和引入，并且脫除條件溫和。u2-或或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，25)，生成的磺酰胺，生

29、成的磺酰胺在在強(qiáng)酸（強(qiáng)酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或或強(qiáng)堿（強(qiáng)堿（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。 第47頁(yè)/共76頁(yè)uNs的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23）或（）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），進(jìn)而生成胺基化合物。），進(jìn)而生成胺基化合物。u第二種條件更利于操作，因?yàn)榈诙N條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物生成的副產(chǎn)物（O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。）在堿性條件下可以用水洗除去。 第48頁(yè)/共76頁(yè)三氟乙酰基（三氟乙?；═fa）

30、可用）可用三氟醋酐三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨氨基酸在接肽時(shí)基酸在接肽時(shí)易于消旋易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。簡(jiǎn)單酰胺對(duì)水解的穩(wěn)定性：苯酰胺簡(jiǎn)單酰胺對(duì)水解的穩(wěn)定性：苯酰胺 乙酰胺乙酰胺 甲酰胺甲酰胺鹵乙酰衍生物對(duì)水解穩(wěn)定性：乙酰基鹵乙酰衍生物對(duì)水解穩(wěn)定性：乙?；?氯乙?；纫阴；?二氯乙?；纫阴；?三氯乙?；纫阴；?三氟乙酰基三氟乙?；?9頁(yè)/共76頁(yè)一般而言，一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯

31、胺選擇性地保護(hù)伯胺。在。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔房蛇x擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，。而在仲胺存在下，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團(tuán)引入到伯胺。基團(tuán)引入到伯胺。第50頁(yè)/共76頁(yè)三氟乙酰胺也是三氟乙酰胺也是較易較易去保護(hù)地酰胺之一。去保護(hù)地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液基可以在水或乙醇水溶液中用中用0.1-0.2 N NaOH處理或者用處理或者用1 M 哌啶溶液處理很容易地脫去。在哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或或Na2CO3/M

32、eOH/H2O條件下，條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去可在甲基酯存在下于室溫去保 護(hù)保 護(hù) 。 也 可 在。 也 可 在 NH3/MeOH， HCl/M e OH或 通 過(guò) 相 轉(zhuǎn) 移 水 解或 通 過(guò) 相 轉(zhuǎn) 移 水 解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚或乙醚)脫去。脫去。第51頁(yè)/共76頁(yè)第52頁(yè)/共76頁(yè)第53頁(yè)/共76頁(yè)55三苯甲基（三苯甲基（Trt）是）是50年代開(kāi)始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，年代開(kāi)始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需氨基酸的酯

33、不能發(fā)生水解，需要要較強(qiáng)的去保護(hù)條件較強(qiáng)的去保護(hù)條件，-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。地方的酯可以選擇性的水解。第54頁(yè)/共76頁(yè) 因因Trt立體位阻很大立體位阻很大 ，一般，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用引入常用（吡咯、吡唑吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)和咪唑等可用類似反應(yīng)）：）：Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和和Trt-Cl/TMSCl/Et3N。第55頁(yè)/共76頁(yè)57uTrt容易

34、用酸脫去，如用容易用酸脫去，如用HOAc或或50%（或（或75%）HOAc的水溶液在的水溶液在30或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)N-Boc和和O-But可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和和TFA都能很方便的脫去都能很方便的脫去Trt。uTrt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-Bn和和N-Cbz要慢得多。根要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見(jiàn)下被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見(jiàn)下式）式）uTrt對(duì)對(duì)酸的敏感程度還隨所用的

35、酸的不同而異酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如，例如Trt對(duì)醋酸比較敏對(duì)醋酸比較敏感，在感，在80%的醋酸中，的醋酸中，Trt的脫除速度大約比的脫除速度大約比Boc快快21,000倍，因而可以倍，因而可以在在Boc存在下選擇性地脫去存在下選擇性地脫去Trt,如用如用0.1M HBr/HOAc為試劑，為試劑，Trt脫去速脫去速度反而慢于度反而慢于Boc。第56頁(yè)/共76頁(yè)第57頁(yè)/共76頁(yè)第58頁(yè)/共76頁(yè)2,4-二甲氧基芐基（二甲氧基芐基（DMB）是）是較穩(wěn)定較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一的氨基保護(hù)基之一, 對(duì)對(duì)催化氫解較催化氫解較Cbz、PMB和和Bn穩(wěn)定穩(wěn)定，故用，故用H2/8%Pd-C/E

36、tOH處理，則可除去處理，則可除去Bn，而保留，而保留N-DMB。同樣，用。同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可處理，則可保留保留N-DMB, 而而除去除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，但DMB和和PMB容易脫除。容易脫除。在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，2,4-二甲氧基芐胺常被用為氨的二甲氧基芐胺常被用為氨的等價(jià)物等價(jià)物加以使用。加以使用。2,4-二甲氧基芐基的引入二甲氧基芐基的引入2,4-二甲氧基芐基（二甲氧基芐基（DMB）一般由）一般由ArCHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3還原胺還原胺化類引入?；蚧?/p>

37、引入。或2,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。第59頁(yè)/共76頁(yè)DMB容易用酸脫去，如用容易用酸脫去，如用TFA, TosOH或或HCl的有機(jī)溶液在的有機(jī)溶液在0或室溫即可或室溫即可順利除去。采用順利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2時(shí)時(shí),N-Fmoc可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去也能很方便的脫去DMB，而，而叔丁酯和叔丁酯和N-Boc可以不受影響?？梢圆皇苡绊?。 第60頁(yè)/共76頁(yè)對(duì)甲氧基芐基（對(duì)甲氧基芐基（PMB）是也）是也最穩(wěn)定最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一。它對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是的氨基保護(hù)基之一。它對(duì)大

38、多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用存在下，可用CAN或或DDQ氧化選擇脫氧化選擇脫P(yáng)MB；同樣，在；同樣，在Boc和和叔丁酯存在下，可用叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫氧化選擇脫P(yáng)MB；也可用；也可用H2/Pd(OH)2去掉去掉Bn，而，而保留保留PMB。PMB一般采用一般采用MeOC6H4CH2Br或或MeOC6H4CH2Cl和堿（和堿（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和和DBU等）在有機(jī)溶劑等）在有機(jī)溶劑(如如DMF、二氯甲烷和乙腈等、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來(lái)引入，或中反應(yīng)來(lái)引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3還原胺化等。還原胺化等。第61頁(yè)/共76頁(yè)第62頁(yè)/共76頁(yè)對(duì)甲氧基芐基（對(duì)甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CAN、 DDQ或或SmI2氧化去保護(hù)和在氧化去保護(hù)和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。第63頁(yè)/共76頁(yè)芐基（芐基（Bn）是也）是也最穩(wěn)定最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同的氨基保護(hù)基之一，同PMB一樣，對(duì)大多數(shù)一樣，對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比P