肌萎縮側(cè)索硬化癥

1、12345上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科陳生弟6l肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種進(jìn)展性神經(jīng)肌肉疾病l由于上、下運動神經(jīng)元變性導(dǎo)致球部、四肢、軀干、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮l動眼肌及括約肌不受累7發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4-6/10萬隱襲起病，進(jìn)展緩慢，致死性，呼吸衰竭死亡發(fā)病年齡平均55歲，發(fā)病起平均存活3.5年。5年后20%病人存活，10年后10%存活大多數(shù)散發(fā)(90-95%)，5-10%為家族性、常染色體顯性遺傳，20%基因位于21染色體長臂 8l目前普遍認(rèn)為 ALS、SMA、PLS和PBP是MND的不同亞型l有人認(rèn)為SMA和PBP從臨床表現(xiàn)及預(yù)后可以看成一個獨立疾病l其與A

2、LS電生理表現(xiàn)差異不大,難以區(qū)分，進(jìn)一步檢查SMA或PBP發(fā)現(xiàn)也存在上運動神經(jīng)元的損傷9l首發(fā)癥狀75%的病人在四肢l25%表現(xiàn)為球部癥狀l隨病程發(fā)展,幾乎所有四肢起病的患者都出現(xiàn)球部癥狀，無力進(jìn)一步加重，肌肉跳動會變得不明顯l相反地，以球部癥狀發(fā)病者最后也出現(xiàn)四肢癥狀10l最早一個肢體非對稱性無力，或構(gòu)音不清l大約35%的患者首先在上肢, 多從肩部無力開始, l有時在輕微的局部損傷后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端無力常較明顯,表現(xiàn)為持物無力l大約40%的患者從脊髓腰段開始,由于單側(cè)足下垂跛行或由于無力難以站立l肌肉跳動早于無力和肌萎縮數(shù)月之久11l10%的患者有遠(yuǎn)端肢體的感覺異常和麻木l50%患者有明顯疼痛癥狀l

3、無眼外肌受累的癥狀l膀胱,肛門及性功能晚期也完好l癡呆出現(xiàn)于5%病人,PET顯示額中區(qū)和前丘腦有明顯的損傷區(qū)12l上運動神經(jīng)元體征：無力、痙攣、腱反射亢進(jìn)、巴彬斯基征(50%出現(xiàn))l累及下運動神經(jīng)元則表現(xiàn)無力、肌萎縮和肌肉顫動l吞咽困難和構(gòu)音障礙可由上或下運動神經(jīng)元或兩者皆損害引起l情緒不穩(wěn)定由于假球累及上運動神經(jīng)元13l65%患者有明顯上、下運動神經(jīng)元體征l肌肉跳動可出現(xiàn)在無其它下運動神經(jīng)元體征時, 具特征性,大多在上肢l10%患者僅表現(xiàn)下運動神經(jīng)元體征,但晚期發(fā)展至上運動神經(jīng)元。l5%表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉萎縮l除非臨床上有合理的解釋如腕管綜合癥等,否則客觀感覺體征可排除ALS的診斷14l目前該

4、病無特異的化驗檢查l診斷根據(jù)臨床上特異性的陽性表現(xiàn)如上、下肢或舌的肌肉跳動,肌萎縮和肌無力及進(jìn)展性病程l盡管ALS鑒別診斷中需要考慮許多疾病,但在臨床上當(dāng)病人就診時即可根據(jù)癥狀和體征初步作出ALS診斷15l全血細(xì)胞計數(shù)，心電圖，胸相 ，血沉l血生化，肌酶譜，蛋白電泳l抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體，抗Hu抗體l白細(xì)胞成纖維氨基己糖苷脂酶A活性lHIV和HTLV-1檢測l血鉛和24小時尿鉛16l高齡患者早期診斷較困難，通過相關(guān)檢查逐一排除：l頸腰椎脊髓病l多發(fā)性硬化l多發(fā)性單神經(jīng)病l多灶性運動神經(jīng)病l包涵體肌炎等17lEMG和神經(jīng)傳導(dǎo)速度是診斷MMD的重要手段,可排除其他神經(jīng)肌肉疾病lEMG具有局灶性疾

5、病不能解釋的廣泛前角細(xì)胞損害l經(jīng)?？床坏嚼w顫電位,在進(jìn)展緩慢的患者尤其如此18l出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯應(yīng)高度懷疑MMN，但單靠傳導(dǎo)阻滯一項不能診斷MMN, 特別是僅出現(xiàn)于神經(jīng)壓迫的常見部位l單纖維肌電圖, 巨肌電圖和磁刺激神經(jīng)運動傳導(dǎo)是有用的技術(shù)。但這些技術(shù)并不是臨床診斷ALS所必須的19l擬診ALS必須做MRI, 排除局灶性損害致l根據(jù)癥狀和體征,做頭部,頸段,胸腰段l可排除常見疾病如脊椎性脊髓病或腫瘤,能顯示廣泛累及大腦皮層、內(nèi)囊、腦干及脊髓等處皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)損害lALS患者M(jìn)RI在前中央?yún)^(qū)雙側(cè)短T2和皮質(zhì)脊髓束長T220l在不典型病例進(jìn)行腦脊液分析, 多數(shù)病例臨床意義有待于進(jìn)一步探討l如：l腦脊液

6、蛋白高(0.75g/L)l出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶l白細(xì)胞數(shù)目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,單克隆丙球病21l應(yīng)該有:1.下運動神經(jīng)元征象(包括臨床正常而EMG有損害）2.上運動神經(jīng)元征象3.病程呈進(jìn)展性l應(yīng)該沒有：1. 感覺癥狀2. 括約肌功能障礙3. 視覺障礙4. 植物神經(jīng)功能障礙5. 巴金森氏病6. 阿茨海默病7. ALS樣綜合征22l支持ALS診斷 1.一個或多個區(qū)域的肌肉跳動2 肌電圖顯示廣泛神經(jīng)元性損害3.正常運動和感覺傳導(dǎo)速度(末端運動潛伏期可延長)4.無傳導(dǎo)阻滯23l鉛和重金屬中毒l長存活期l惡化和改善交替存在l口干,眼干及陰道干燥l皮膚紅斑(特別是超過肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)者)提示Lyme病l

7、煅練后明顯加重,休息后緩解l手套襪套樣感覺喪失l復(fù)視l甲狀腺增大l頸部活動受限(可能意味著骨質(zhì)增生)l瞼下垂(排除肌萎縮形式的重癥肌無力)l急劇的體重下降(提示惡液質(zhì)或繼發(fā)性甲旁亢)l近期發(fā)作的糖尿病，合并自身免疫性炎癥性周圍神經(jīng)病。 24l遺傳型ALS占5-10%。21號染色體長臂SOD基因突變lSMA中1/3常染色體顯性遺傳,尚有常染色體隱性及X性連鎖隱性遺傳l氨基己糖苷脂酶A缺陷使神經(jīng)元胞體內(nèi)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂引起上、下運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)l鉛中毒l甲亢，多數(shù)病例既使甲亢控制,ALS表現(xiàn)也會存在l甲旁亢繼發(fā)ALS易被忽視,病程早期,控制鈣代謝的水平,ALS 表現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)。l頸髓壓迫癥或脊髓空

8、洞癥等也可造成ALS樣表現(xiàn)。l單克隆丙球病合并ALS。25l1963年Rowland首先報道伴有淋巴瘤的MND綜合癥l1981年又報道SMA合并IgM單克隆丙球病,NCV減慢,腦脊液蛋白增高,有前根選擇性變性及前角細(xì)胞染色質(zhì)溶解即所謂神經(jīng)元神經(jīng)病l1988年Shy發(fā)現(xiàn)MND患者單克隆丙球病檢出率明顯高于對照組,CSF蛋白含量在某些單克隆丙球病患者增高l1990年Latov發(fā)現(xiàn)IgM單克隆丙球病合并MND，主要為抗GM1及GD1b神經(jīng)節(jié)苷脂l1990年Younger發(fā)現(xiàn)MND患者9.8%合并單克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并單克隆丙球病。26l1982年le

9、wis首先描述稱“多灶性脫髓鞘性神經(jīng)病伴有持續(xù)的傳導(dǎo)阻滯”lMMN是主要以運動障礙為突出癥狀的多發(fā)性單神經(jīng)病，可有感覺表現(xiàn)，肌無力不對稱，無上運動神經(jīng)元受累，電生理提示定位明確、持續(xù)、節(jié)段性運動傳導(dǎo)阻滯l進(jìn)展緩慢，常被誤診為僅有下運動神經(jīng)元受損體征的ALS。常有極高滴度的抗 GM1抗體lGBS, ALS也有高滴度抗GM1抗體,并非MMN特異lMMN治療包括環(huán)磷酰胺和人靜脈用丙種球蛋白27l散發(fā)型ALS從發(fā)病起平均存活時間為 3.5年l發(fā)病起50%病人平均存活時間為2.5年，5年生存率為28%l球部起病者存活期約2.2年，存活很少超過5年l進(jìn)行性SMA平均存活時間為10年l一般發(fā)病年齡越早，存活

10、時間越長l59歲以后女性常表現(xiàn)為球部ALS28l大概占所有病例的5%l10-16%ALS病人生存超過10年l為脊髓癥狀者存活期相對較長l大部分ALS的進(jìn)展是不可避免的，但難以預(yù)測速度29lEngelEngel，6969年年報一例發(fā)病2年半后恢復(fù)，肌力達(dá)正常85%lMulderMulder，7676年年報70年中2000例ALS患者中數(shù)例相繼自愈。一個49歲外科醫(yī)生發(fā)病6個月后改善，1年內(nèi)完全恢復(fù)lRowlandRowland，8080年年描述1例18歲男性，21個月時完全恢復(fù)lChadChad，8686年年報1例25歲男性，3年后完全恢復(fù)lTuckerTucker，9191年年報4例，發(fā)病51

11、2個月后，未做任何治療，完全恢復(fù)。無MMN和毒物接觸史。EMG示急性和慢性失神經(jīng)支配，運動和感覺傳導(dǎo)速度正常。腰穿的三個病人中,腦脊液蛋白均正常lEvansEvans，9090年年報伴腎癌和支氣管肺癌的ALS樣表現(xiàn)可恢復(fù)30l青年期起病,男性多見l在發(fā)病后34年停止發(fā)展l上肢遠(yuǎn)端手肌萎縮及無力,累及前臂尺側(cè),肱橈肌不受累,呈斜坡狀肌萎縮特征l病因為青年硬膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào),頭前屈時反復(fù)小的損傷引起31l肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側(cè)上肢遠(yuǎn)端EMGEMG異常，異常，伴健側(cè)上肢遠(yuǎn)端手肌伴健側(cè)上肢遠(yuǎn)端手肌EMGEMG異常，而患肢近端肌和雙下異常，而患

12、肢近端肌和雙下肢的肢的EMGEMG大多正常，這和大多正常，這和MNDMND表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源性損傷有區(qū)別性損傷有區(qū)別l肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點反映了脊髓節(jié)段受肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點反映了脊髓節(jié)段受損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支配的能力大配的能力大, ,這與這與MNDMND不同不同32l恰當(dāng)、及時和準(zhǔn)確的診斷l(xiāng)對自然病程，預(yù)后及理療和心理治療效果的充分理解l熟悉對癥治療、康復(fù)醫(yī)學(xué)及鎮(zhèn)靜治療l有意識積累ALS治療及病因研究的資料l積極嘗試新的治療33l一旦由癥狀體征作出初步診斷，經(jīng)肌電圖證實，由實驗室

13、檢查除外其它疾病后，應(yīng)及時而恰當(dāng)?shù)母嬷颊呒凹覍僬鎸嵉脑\斷和預(yù)后lALS不是常見病，患者和非?？漆t(yī)生對其所知甚少。應(yīng)明確向患者交代病情進(jìn)展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好34l和患者預(yù)約，每月隨診一次， 觀察病情變化，進(jìn)一步確定預(yù)后和分型l應(yīng)該鼓勵患者堅持進(jìn)行正常的生活。鼓勵患者進(jìn)行肢體功能訓(xùn)練l評估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-3635l大多患者有幻滅，絕望，憤怒，易激惹l后期不僅對配偶、朋友，而且對醫(yī)生也產(chǎn)生對立情緒l要及時使用抗抑郁藥及抗焦慮藥常用阿米替林25mg-150mg/每日選擇性五羥色胺再攝取抑制劑副

14、作用小，但價格貴l帕羅西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日36l臨終前絕大多數(shù)患者有構(gòu)音障礙。及早期由語言康復(fù)醫(yī)生指導(dǎo)非常重要l處理措施包括:l鼓勵患者減慢講話速度l局部使用冰塊或巴氯芬減輕舌肌痙攣l軟腭修復(fù)及抬高軟腭37l嚴(yán)重球部癥狀常流涎，不是智能受損的征象l正常人每天有2-3百毫升唾液產(chǎn)生并吞咽入胃l喪失自主吞咽功能后，頭部直立位時可流涎l處理措施：l包括頸部支持，頭位校正，口腔感染的治療l抗膽堿能制劑皮膚涂擦有效l阿托品或東莨菪堿l阿米替林可改善睡眠，心境和流涎38l50-70%ALS患者有咽下困難，可導(dǎo)致窒息、脫水體重下降、流涎和吸入性肺炎l應(yīng)鼓勵患者吃自己覺得輕松舒適的食品，避

15、免刺激性食物造成的咳嗽和憋氣l藥物幫助解決吞咽困難:l巴氯芬減輕痙攣,有時劑量可達(dá)80至90毫克l抗膽堿能制劑通常無效并可增加流涎l必要時鼻飼，避免經(jīng)口嗆咳引起的上呼吸道感染39l45-64%患者因肌肉痙攣、關(guān)節(jié)僵硬、便秘腹強(qiáng)直及皮膚壓迫出現(xiàn)疼痛l處理措施:l首先擺正姿勢使患者處于放松的體位l藥物 l苯二氮zhuo(卓)類l肌松劑（巴氯芬，鹽酸乙哌立松）l非激素類抗炎藥l阿片制劑(病情晚期)40l原因：由于會陰肌肉無力不恰當(dāng)?shù)娘嬍巢磺‘?dāng)使用抗膽堿能制劑和阿片制劑l處理措施：增加食物內(nèi)纖維含量增加水分?jǐn)z入通便藥物41l絕大多數(shù)ALS患者死于呼吸衰竭l通常合并不同程度的吸入性肺炎l最后階段為減輕患

16、者痛苦可使用嗎啡類制劑42l早期ALS治療試驗不隨機(jī)、未設(shè)對照,結(jié)果不可靠l未設(shè)對照的不成功試驗包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它螯合劑，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒劑及胍乙啶，超活體染料臺盼紅，一葉秋堿，經(jīng)修飾的神經(jīng)毒(銀環(huán)蛇毒)l小規(guī)模及無對照試驗如轉(zhuǎn)移因子，干擾素，卵磷脂，睪酮，納洛酮，血漿置換，牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂等l促甲狀腺釋放激素曾一度引起廣泛關(guān)注，但安慰劑對照試驗很快就證明它是無效的l其它治療：二十八烷醇，黑色素細(xì)胞刺激素，ACTH4-1043近年來幾大學(xué)說在散發(fā)性ALS發(fā)病機(jī)理中占主流，針對病因的治療圍繞這些學(xué)說：l自身免疫學(xué)說l興奮氨基酸毒性學(xué)說l自由基學(xué)

17、說l線粒體代謝44l基于在家族性ALS患者中分離出編碼Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。l部分學(xué)者正在積極進(jìn)行散發(fā)性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究45l大劑量維生素大劑量維生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一片。但目前未獲得明顯延緩ALS病程的證據(jù)l乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是一種自由基清除劑，細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧離子系統(tǒng)谷胱甘酞的直接和間接的前體。治療一年后脊髓首發(fā)癥狀者死亡率下降 26%l肌酸肌酸 46l認(rèn)為ALS患者高親和谷氨酸轉(zhuǎn)運障礙，并具有疾病、部位和化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性l由于轉(zhuǎn)運障礙導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸

18、清除不能，使毒性增高，造成細(xì)胞損害47l谷氨酸抑制劑力如太力如太可阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞，通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能l力如太力如太可封閉電壓依賴性鈉通道及和第二信使相關(guān)的鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶 l力如太力如太是第一個成功延長ALS患者生命的抗興奮毒性藥物，也是目前唯一通過美國FDA認(rèn)定確實對ALS有效的藥物48la-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸鹽(AMPA)-受體抑制劑在美國兩大醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與安慰劑無差別l其它谷氨酸抑制劑右甲嗎喃、拉莫三嗪、Gabapentin及MK-801已做過試驗治療，療效不佳49l不典型ALS和多系統(tǒng)變性病例存在部分谷氨酸

19、脫氫酶缺陷l支鏈氨基酸可以激活谷氨酸脫氫酶，可以調(diào)節(jié)谷氨酸代謝及谷氨酸鹽傳遞,對維持肌力及行走能力有顯著效果 50l目前將ALS做為自身免疫性疾病治療的嘗試受到挫折,并不等于可以否定免疫學(xué)異常在ALS發(fā)病機(jī)制中的重要作用l對有效的免疫抑制療法的治療試驗有必要繼續(xù)進(jìn)行，臍帶血治療51l散發(fā)ALS自身免疫證據(jù)逐年增多，但免疫抑制劑治療及全身淋巴結(jié)照射效果不肯定l靜脈大劑量環(huán)磷酰胺治療不改變ALS的病程，意味著在阻止ALS進(jìn)展中抑制T細(xì)胞非依賴性B細(xì)胞反應(yīng)并無益處l病理性抗體在軸突和神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi)，可起動疾病的免疫反應(yīng)，但繼發(fā)性損害和攻擊的抗體無關(guān)。只有在ALS早期治療可能有效52lPestronk研究認(rèn)為和ALS表現(xiàn)相似的下運動神經(jīng)元病引起的無力如伴有部分傳導(dǎo)阻滯、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高則對環(huán)磷酰胺有效lMitsumoto強(qiáng)調(diào)如果有上運動神經(jīng)元癥狀，既使抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高也不應(yīng)給予免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺lHaverkamp認(rèn)為TLI可選擇性增加B細(xì)胞的同時也使CD8細(xì)胞毒性/抑制性細(xì)胞增加,所以實際上會加速ALS的病程53l神經(jīng)營養(yǎng)因子治療是不考慮病因及發(fā)病機(jī)制的保護(hù)性治療，其作用